CC BY
51
УДК 544.18
В.Н. Коротенко, А. Н. Егорова*, В.Г. Цирельсон
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Москва, Миусская пл., д. 9 * e-mail: anegor@muctr.ru
ПОВЕРХНОСТЬ ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ЭНЕРГИИ И ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ НЕКОВАЛЕНТНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В МОЛЕКУЛЕ СЕРИНА
Проведен полный конформационный анализ неионизированной молекулы серина. Построена ППЭ и установлено существование 52 конформеров, определена их относительная устойчивость. Квантово -топологический анализ и модель приведенного градиента электронной плотности позволили установить природу и характеристики нековалентных взаимодействий, стабилизирующих конформеры серина.
Ключевые слова: конформационный анализ; электронная плотность; внутримолекулярные взаимодействия; серин.
Интерес к выяснению структуры неионизированных аминокислот, а именно в такой форме они и находятся в изолированном состоянии, определяется тем, что они являются элементами пептидных групп. Экспериментальное изучение строения таких аминокислот чрезвычайно затруднено вследствие их низкой термической стабильности; в полной мере оно осуществлено только для простейших алифатических аминокислот. Недостаток структурной информации призваны восполнить теоретические исследования.
Цель данной работы - изучение поверхности потенциальной энергии (ППЭ) неионизированной молекулы серина NH2-CHCH20H-C00H в зависимости от конформационного состояния основной цепи, определяемой торсионными углами | и | (Рис. 1), выявление основных конформеров, отличающихся строением и ориентацией боковых цепей, и установление их относительной устойчивости, а также
количественная характеризация нековалентных внутримолекулярных взаимодействий,
стабилизирующих эти структуры.
Н4
Н7
Z2
сз -Ь
/bai
Н2
к
N1 4 С1
02
Ф
Ф
нз
со
01
HI
Рис.1. Нумерация атомов и торсионные углы молекулы 1ЧН2-СНСН20Н-СООН
Вычисления проводили по программе Gamess (версия PC/2003US). Использовался метод Кона-Шэма с обменно-корреляционным функционалом B3LYP. Это приближение теории функционала плотности дает достаточно точное описание геометрии и относительных энергий молекулярных систем этого типа [1].
Потенциальная энергия как функция двугранных углов определялась на уровне Б3ЬУР/6-3Ш** их сканированием от 0о до +180о и от 0о до -180о через 15о. Структура молекулы оптимизировалась на каждом шаге. Конформационное состояние основной цепи определяли, проводя вращение последовательно вокруг связей N1^2 и С1-С2 (сканирование по углам ф и у) и вокруг связи С1-01 (сканирование по углу ш). Последовательное вращение вокруг связей С2-С3 и С3-О2 (сканирование по углам %1, %2) позволило выявить конформеры, отличающиеся строением и ориентацией боковых цепей. Так как связанные атомы С2 и С3 находятся в состоянии 8р3-гибридизации, то значения торсионного угла %1 задавали близкими к -60, 60 и 180°. Затем геометрия молекулы в каждой точке полученных минимумов полностью оптимизировалась методом Б3ЬУР/6-311++0**. Это позволяет [2] получить для соединений с элементами с X < 10 геометрические параметры структур и частоты колебаний, сравнимые с определяемыми методом МР2 при меньших вычислительных ресурсах. Расчет показал отсутствие мнимых частот колебаний ядер, что свидетельствует о достижении минимума энергии найденных конформеров в свободном состоянии.
Полученные многоэлектронные волновые функции использовали для расчета распределения электронной плотности (ЭП или р(г)). Поиск, классификацию и количественное описание нековалентных взаимодействий в наиболее устойчивых конформерах, проводили двумя методами: 1) квантово-топологическим анализом
ЭП Бейдера [3] и 2) анализом приведенного градиента ЭП RDG = Const |Vp|/p4/3 [4]. В рамках последнего анализировалась также функции sign^^p, где sign(ta) есть знак второго собственного значения матрицы Гессе ЭП Х2. Совокупность дескрипторов RDG и sign(X2)-p служит индикатором нековалентных
взаимодействий когда р мало: водородной связи (^2<0), связи Ван-дер-Ваальса (^2~0) и стерического взаимодействия ( Х2>0). Расчеты характеристик проводили при помощи программ AIMPAC [5] и Multiwfn [6].
Анализ ППЭ неионизированной молекулы серина, рассчитанной в зависимости от конформационного состояния основной цепи (Рис.2), выявил наличие шести локальных минимумов. Эти конформации имеют значения углов ф и у, позволяющие соотнести их с конформациями основной цепи большинства пептидных остатков. Расположим их в порядке понижения устойчивости, используя принятые для пептидных остатков обозначения: ed, YD(C7 ax), Рь(Сб), el, Yl (C7eq), Sd (а'). Влияние ориентации гидроксильной группы основной цепи на эти конформации не отразилось на их относительной устойчивости: £d, a,L (а^авая), yd (C7 ax), Pl(Cs), £l, Yl (C7eq), однако, привело к формированию
УСТОЙЧИВОЙ конформации OIL («правая).
Рис. 2. Поверхность потенциальной энергии молекулы
1ЧН2-СНСН20Н-СООН (метод B3LYP/6-31G**)
Рис. 3. Внутримолекулярные нековалентные взаимодействия в молекуле NH2-CHCH20H-C00H (точки) по результатам топологического анализа ЭП
Для каждого из полученных конформационных состояний основной цепи выявлены основные конформеры, отличающиеся конформационным состоянием и ориентацией боковых цепей и установлена их относительная устойчивость (Табл. 1).
Установлено, что глобальный минимум среди изученных нами структур отвечает 5ь(§+,§+) конформации. В этом случае конформер основной цепи является петлей типа 5ь, а конформация боковой цепи отвечает ротамеру (§+,§+).Разность энергий (ДЕ) между глобальным минимумом и следующим наиболее высоким минимумом, отвечающим конформеру £б(§-,Е+), мала, и равна всего 0,14 кДж/моль (Табл.1). Следующими по устойчивости являются конформеры 5ь(а,§-) и еь(Е+,Е-): ДЕ = 1,61 и 3,66
кДж/моль, соответственно. Наиболее устойчивые конформеры (при ДЕ<10 кДж/моль) располагаются в порядке понижения устойчивости следующим образом 5ь(§+,§+) >£б(§-,е+) > 5ь(а,§-) > £ь(ё+,ё-) > аь(Б-,а) > ав(Б+, Б+) > аь^-^-) > Уб(§-£+) > аБ (а,§-) (Табл.1).
Сравнение строения наиболее устойчивых конформаций молекулы серина и его диамидной формы НС0-КЫ-СНСН20Н-С0КЫ2 с более длинной основной цепью и устойчивыми конформерами аь^-^-), аь(Б-,а) и аь(Б-,а) аь(а,а) [8], показало, что конформационные свойства молекулы аминокислоты хорошо соответствуют их структурной организации в качестве остатков в пептидах. При этом детали конформационной стабильности в каждой системе определяются, конечно, типами взаимодействий, которые отличаются в пептидах и в кислоте.
Квантово-топологические характеристики ЭП в критических точках нековалентных
взаимодействий в найденных конформерах имеют низкие значения рь, положительные значения У2рь и кь и значения |уь|/§ь ~ 0,9-1,1. Это позволяет отнести их к взаимодействиям по типу замкнутых оболочек (Табл.2). При этом 0,0160<рь<0,0358 а.е. (что характерно для слабых и средних водородных связей) и 0,0568 <У2рь < 0,1052 а.е.
Наиболее устойчивые конформации стабилизируются тремя видами взаимодействий: 01-Нь..К1, 0з-Н4_К1 и 0з-Н4_02. Образование первых двух связей приводит к замыканию пяти- и последней - шестичленных псевдоциклов (Рис.3). Наиболее сильными являются связи 01-Нь..^, энергии которых оцененные из соотношения Евзаим. = У Уь [9], лежат в интервале 37 - 39 кДж/моль. Энергии связей 0з-Н4.. .N1 и Оз-Н4...О2 составляют 15 - 22 кДж/моль. Топологический анализ ЭП наиболее устойчивой конформации молекулы серина 5ь(§+,§+)
Таблица 1.
Торсионные углы (град.) и относительные энергии (АЕ) конформеров NH2-CHCH20H-C00H по результатам полной оптимизации геометрии (Б3ЬУР/6-311++С**)
Конформерс) Фб) уб) ш б) X 1б) X 2б) АЕ, кДж/моль
5b(g+, g+) а) -147,57 18,46 -5,20 56,51 82,11 0,00
ев^ g+) 35,77 167,30 177,57 -54,52 44,62 0,14
5l( a g-) -146,96 17,69 -4,10 -171,50 -54,90 1,61
еь^ g-) -19,58 -174,33 179,83 54,34 -46,47 3,66
aL(g^ а) -93,08 -12,53 1,71 -58,85 178,69 6,34
ав^ g+) 70,73 70,48 -176,54 59,78 68,19 6,47
aL(g- g-) -92,52 -14,28 2,88 -57,75 -77,82 6,59
YD(g-, g+) 43,24 -26,83 -177,12 -55,39 43,84 6,72
aD( a, g-) 57,78 59,38 -179,02 -176,65 -70,01 9,27
а) - электронная энергия глобального минимума, отвечающего конформации Sb(g+,g+) равна -399,0979437 а.е.;
б) - торсионные углы 9=(H2-Ni-C2-Ci); у=( N1-C2-C1-O1); ю=( C2-C1-O1-H1); х 1 =(Ni-C2-C3-O3); X 2=( C2-C3-O3-H4);
с) - обозначения в круглых скобках указывают знак торсионных углов X1 и X2, символ «а» указывает на то, что угол примерно равен 180 градусам.
Таблица 2.
Геометрические параметры фрагментов X-H... Y, где X = O и N; Y = O и N, относительные энергии (АЕ) и топологические характеристики критических точек внутримолекулярных взаимодействий, вычисленных для
конформеров молекулы NH2-CHCH2OH-COOH (B3LYP/6-311++G**)
Конформер АЕ, кДж/ моль Фрагмент R(H.Y), A Топологические характеристики ЭП Евзаим кДж/ моль
рь, а.е. V2pb, а.е. hb, а.е. Ы/gb
Sb(g+, g+) 0,00 O1-H1.N1 1,916 0,0358 0,1052 0,0016 1,0564 38,73
N1-H2...O3 a) 2,487
eD(g- g+) 0,14 O3-H4.N1 2,245 0,0193 0,0716 -0,0020 0,8720 18,25
N1-H2.O2 a) 2,467
5ь(А g-) 1,61 O1-H1.N1 1,936 0,0344 0,1036 0,0010 1,0369 36,63
O3-H4.O2 2,049 0,0223 0,0772 -0,0014 0,9234 21,66
еL(g+, g-) 3,66 O3-H4.N1 2,278 0,0184 0,0708 -0,0021 0,8673 17,72
N1-H2.O2 a) 2,233
a) 6,34 O1-H1.N1 1,913 0,0359 0,1052 0,0016 1,0546 38,73
N1-H2.O3 a) 2,322
g+) 6,47 O3-H4.O2 2,194 0,0169 0,0592 -0,0013 0,9053 16,02
N1-H2.O3 a) 2,502
aL(g- g-) 6,59 O1-H1.N1 1,929 0,0348 0,1036 0,0012 1,0431 37,15
N1-H2.O3 a) 2,391
YD(g-, g+) 6,72 O3-H4.N1 2,252 0,019 0,0712 -0,0020 0,8746 18,12
N1-H2.O1 a) 2,410
aD(a, g-) 9,27 O3-H4.O2 2,220 0,016 0,0568 -0,0013 0,8990 15,23
а) - взаимодействия, полученные из геометрических параметров, при условии, что ЩН... У) меньше суммы Ван-дер-ваальсовых радиусов (для атомов Н... О (1,20+1,40=2,60)), но не обнаруженные с использованием топологической теории Бейдера.
показал наличие КТ связи только между атомами N1 и Н и кольцевой КТ, свидетельствующей о формировании пятичленного псевдоцикла (Рис.4). Значение рь = 0,0358 а.е. характерно для средних по силе водородных связей (У2рь=0.1052).
Анализ КО О показывает, что для области формирования нековалентных взаимодействий характерна низкая ЭП и малая величина КОО. Анализ распределения знака Х2 позволяет установить особенности формирования
псевдоцикла за счет нековалентных взаимодействий.
В конформере 5ь(§+,§+) как водородная распознается только связь O1-H1.N1. Во фрагментах ^-Ш.Оз и О3-Н4...О2 реализуются ван-дер-ваальсовы взаимодействия (Рис.4). Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ и Российского Фонда Фундаментальных исследований (грант 13-03-00767).
Рис. 4. Визуализация нековалентных взаимодействий в конформере SL g+): а) -топологический анализ; • - КТ связи (3, -1), ▲ - кольцевая КТ (3, +1); б) - анализ приведенного градиента ЭП (изоповерхности RDG = 0,66 ат. ед.); черный цвет - водородная связь, серый - ван-дер-ваальсово взаимодействие, светло-серый -
стерический эффект.
Коротенко Василий Николаевич студент 2 курса факультета естественных наук РХТУ им. Д. И.
Менделеева, Россия, Москва
Егорова Анна Николаевна к.х.н., доцент кафедры квантовой химии РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия,
Москва
Цирельсон Владимир Григорьевич д.ф-м.н., зав. кафедрой квантовой химии РХТУ им. Д. И.
Менделеева, Россия, Москва
Литература
16. Improta R., Barone V., Kudin K. N., et. al. The conformational behavior of polyglycine as predicted by a density functional model with periodic boundary conditions //J. Chem. Phys. 2001.Vol. 114. № 6. P. 2541-2549.
17. Curtiss L.A., Raghavachari K., Redferm P.C., et. al. Assessment of Gaussian-2 and density functional theories for the computation of enthalpies of formation //J. Chem. Phys. 1997. Vol. 106. № 3. 10631079.
18. Бейдер Р. Атомы в молекулах. Квантовая теория. — М.: Мир, 2001.
19. Zupan A., Burke K., Emzerhof M., et. al. Distributions and averages of electron density parameters: Explaining the effects of gradient corrections_//J. Chem. Phys. 1997. Vol. 106. № 24. P. 10184-10193.
20. www.chemistry.mcmaster.ca/aimpac/imagemap/imagemap.htm (дата обращения: 10.04.2014)
21. http://multiwfn.codeplex.com (дата обращения: 10.04.2014)
22. Gronert S., O'Hair R.A.J. Ab Initio Studies of Amino Acid Conformations. 1. The Conformers of Alanine, Serine, and Cysteine //J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117, № 7. P.2071-2081.
23. Perczel A., Csizmadia I.G. Searching for the simplest structural units to describe the three-dimensional structure of proteins //Int. Rev. Phys. Chem. 1995. Vol. 14. № 1. P. 127-168.
24. Espinosa E., Molins E., Lecomte C. Hydrogen bond strengths revealed by topological analyses of experimentally observed electron densities //Chem. Phys. Lett. 1998. Vol. 285. P. 170-173.
Vasily Nikolaevich Korotenko, Anna Nikolaevna Egorova* and Vladimir Grigorievich Tsirelson
D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: anegor@muctr.ru
POTENTIAL ENERGY SURFACE AND INTRAMOLECULAR NON-COVALENT INTERACTIONS IN SERINE MOLECULE
Abstract
The confomational analysis of neutral serine molecule is performed. The PES is calculated, 52 conformers are found and their relative stability is determined. Quantum topological analysis and reduced electron density gradient allowed us to establish the nature and characteristics of non-covalent ineractions stabilazing the serine conformers.
Keywords: confomational analysis; electron density; intramolecular interactions; serine.
