Потенциальное значение бактериоцинов при этиологическом лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

®

ребенка

На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician

k vJ

УДК 616.2-022.7-053.2-085:615.33

DOI: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116187

Абатуров А.Е.1, Крючко Т.А.2

1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина

Потенциальное значение бактериоцинов при этиологическом лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта

For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(7):812-819. doi: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116187

Резюме. Бактериоцины представляют собой рибосомно синтезированные и обладающие широким антимикробным спектром действия гидрофобные антимикробные пептиды, основным источником которых являются грамположительные бактерии. Бактериоцины различных классов, оказывая действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, используют разные молекулярные механизмы, функционирование которых приводит к нарушению целостности клеточной стенки или ингибированию синтеза нуклеиновых кислот и протеинов таргетных бактерий. В настоящее время описано более 100 лантибиотических пептидов, многие из которых используют для разработки будущих лекарственных средств. Несколько лантибиотиков в настоящее время проходят клинические и доклинические испытания, в том числе биоинженерные лантибиотики, которые могут сыграть ключевую роль в преодолении антибиотикорезистентности бактериальных патогенов.

Ключевые слова: инфекционные заболевания респираторного тракта; дети; бактериоцины

Введение

Для лечения инфекций, вызванных патогенными бактериями, предлагается использовать бактериоцины, которые представляют собой рибосомно синтезированные гидрофобные антимикробные пептиды или белки, обладающие широким антимикробным спектром действия. Основным источником бактериоцинов, используемых в биотехнологических процессах, являются грамположительные бактерии [20].

Общая характеристика бактериоцинов

Бактериоцины проявляют выраженную активность против патогенных микробов, включая ме-тициллинрезистентные бактерии Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA) и ванкомицинрезистентные энтерококки (vancomycin-resistant enterococci — VRE) [8]. Бак-

териоцины в зависимости от молекулярной архитектуры делятся на четыре основных класса. Класс I представляют малые линейные термостабильные пептиды (< 5 кДа), которые содержат модифицированные аминокислотные остатки, так называемые лантибиотики; класс II — малые термостабильные пептиды (< 10 кДа), которые не содержат модифицированные аминокислотные остатки; класс III — термолабильные антимикробные протеины (> 25 кДа) и класс IV — малые термостабильные циклические пептиды (< 8 кДа) [3, 5] (табл. 1).

В настоящее время также используется классификация бактериоцинов, в основе которой лежит особенность консенсусной последовательности (табл. 2).

Спектр действия бактериоцинов

Бактериоцины различных классов, оказывая действие на грамположительные и грамотрицатель-ные бактерии, используют разные молекулярные

© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017

© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua

For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua

Таблица 1. Классификация бактериоцинов [3, 5, 7, 14]

Класс

Субкласс

Бактериоцин

Продуцент

Применение

3

Термостабильные пептиды

Класс I (лан-тибиотики)

^ (линейные пептиды)

Вариацин (Variacin)

Бутиривибриоцин OR79A (Butyrivibriocin OR79A)

Галлидермин (Gallidermin)

Гиицин 3682 (Hyicin 3682)

Лактицин (Lacticin 481)

Лактоцин S (Lactocin S)

Мутацин 1140 (Mutacin 1140)

Низин (Nisin)

Нукацин 3299 (Nukacin 3299)

Pep5

Micrococcus varians MCV8

Butyrivibrio fibriosolvens

Staphylococcus gallinarium Tu 3928

Staphylococcus hyicus

Lactococcus lactis CNRZ 481

Lactobacillus sakei L45

Streptococcus mutans

Lactococcus lactis

Staphylococcus simulans

Staphylococcus epidermis 5

Контроль фитопа-тогенов

Профилактика кариеса

Биозащита продовольствия и предотвращение мастита у крупного рогатого скота

Предотвращение стрептококкового мастита у крупного рогатого скота

1

2

4

5

Продолжение табл. 1

3

4

5

Плантарицин C (Plantaricin C)

Lactobacillus plantarum LL441

Саливарицин А (Salivaricin A)

Streptococcus salivarius 20P3

Саливарицин В (Salivaricin В)

Streptococcus salivarius К12

Стрептин (Streptin)

Streptococcus pyogenes BL-T, M25

Стрептококцин A-FF22 (Streptococcin A-FF22)

Streptococcus pyogenes FF22

Субланцин 168 (Sublancin 168)

Bacillus subtilis 168

Субтилин (Subtilin)

Bacillus subtilis ATCC6633

Циннамицин (Cinnamycin)

Streptomyces cinnamoneus

Ципемицин (Cypemycin)

H3C-N

Streptomyces OH-4156

1

2

Продолжение табл. 1

3

4

5

Эпидермин (Epidermin)

Staphylococcus epidermis Tu 3298

Эпиланцин (Epilancin K7)

Staphylococcus epidermis K7

Эпицидин (Epicidin 280)

Staphylococcus

epidermis

BN280

Эрицин А (Ericin А)

Bacillus subtilis A1/3

Эрицин S (Ericin S)

Bacillus subtilis A1/3

Ib (глобулярные пептиды)

Акта гардин (Actagardin)

Actinoplanes linguriae ATCC 31048

Анковенин (Ancovenin)

Streptomyces spр. A647P-2

Дурамицин (Duramycin)

Streptoverticilli-um hachijoense DSM 40114

Мерсацидин (Mersacidin)

Bacillus spp.

Предотвращение MRSA

1

2

Продолжение табл. 1

2

3

5

Ic (двухком-

понентные

пептиды)

Лактицин 3147 (Lacticin 3147)

Lactococcus lactis

Предотвращение мастита у крупного рогатого скота

Id (пептиды с редуцированной антимикробной активностью)

Класс II

IIa (педио-

цинподобные

пептиды)

Педиоцин PA-1 (Pediocin PA-1)

Pediococcus acidilactici

Контроль фитопа-тогенов

Лейкоцин А (Leucocin A)

Leuconostoc gelidum

IIb (двухком-

понентные

пептиды)

IIc

IId (лидерный пептид)

Ауреоцин A53 (Aureocin A53)

Staphylococcus aureus

Предотвращение мастита у крупного рогатого скота

IIe (протеины, образованные при специфической деградации крупных белков)

IIf (более двух компонентов)

Термолабильные пептиды

Класс III

I IIa (бактериолизины)

Лизостафин (Lysostaphin)

S.simulans subsp.

staphylolyticus

Профилактика и борьба с инфекциями людей и животных, вызванными Staphylococcus aureus

IIIb (нелизирую-щие протеины)

1

4

Окончание табл. 1

1 2 3 4 5

Термостабильные циклические пептиды

Класс IV Энтероцин (Enterocin AS-48) Enterococcus faecalis Биозащита продовольствия

Таблица 2. Классификация бактериоцинов в зависимости от консенсусной последовательности [2]

Класс Консенсусная последовательность Бактериоцины

Класс I GX3TX3EC Актагардин, бактериоцин J46, вариацин, лактицин 481, мер-сацидин, молозицин 3147, мутацин 2, мутацин H29B, нука-цин ISK-1, плантарицин Wa, руминококцин А, стрептококцин AFF22, стрептококцин AM49

Класс 1а GXXCTLXXEC Актагардин, лактицин 3147 A1, мерсацидин, плантарицин Wa

Класс 1Ь GVX2TXSH/YECX2NS/TW/FQ/AF/HV/LA/ FTCC Бактериоцин J46, лактицин 481, мутацин 2, мутацин H29B, нукацин ISK-1, руминококцин A, стрептококцин AM49, стрептококцин AFF22

Класс 2 CX2SCSXGPXTX2CDGNTK Анковенин, дурамицин С, циннамицин

Класс 3 KYYGNGVXCXKX2CXVD/NWX2A Баварицин MN, бактериоцин 31, дивергицин М35, дивер-цин V41, карнобактериоцин BM1, кривацин A, лактококцин MMFII, писцикоцин V1b, сакацин A, энтероцин A, энтероцин P, энтероцин SEK4

Класс 3а YGNGVYCNX2KCWVX8I Баварицин MN, бактериоцин 31, дивергицин М35, дивер-цин V41, карнобактерицин ВМ1, кривацин А, лактокоцин MMFII, писцикоцин V1b, сакацин А, энтероцин SEK4, энтероцин А, энтероцин Р

Класс 3Ь KYYGNGVXCXKX2CXVXW Баварицин А, карнобактерицин В2, коагулин, лейкоцин А, лейкоцин В-Та11а, лейкоцин С, листериоцин 743А, мезенте-рицин Y105, мундтицин КС, мундтицин, педиоцин РА1, писцикоцин 126, писцикоцин V1a, плантарицин С19, пребактерио-цин 423, сакацин Р, энтероцин CR35

Класс 4 SX3CTPGC Галлидермин, мутацин 1140, мутацин B-Ny 266, низин A, низин Z, стрептин, субтилин, эпидермин

Класс 4а SXSLCTPGCXTGALX2CX3TXTCXI Низин A, низин Z, субтилин

Класс 4Ь SX3CTPGCAXTGSFNSYCC Галлидермин, мутацин 1140, мутацин B-Ny 266, стрептин, эпидермин

Класс 5 KATRX2TVSCK Pep 5, эпицидин 280

Класс 6 SX3CPTTKC/X3C Лактицин 3147 A2, плантарицин Wp, цитолизин

Класс 7 VX2CAS Ацидоцин J 1132Р, платарицин 1,25р

Класс 8 GX3/GGLX2IPXGPLXWXAGXAXV Карнобактериоцин А, энтероцин В

Класс 9 CGPACX3GAHYXPIXWX2VTAATGGFGKIRK Гассерицин T, лактицин F, плантарицин Sa

Класс 10 GXWGX6GGAAXGGX2GY Ацидоцин LF 221B, лактицин F LafX, лактобин A

Класс 11 GX2GX2QX3 DFX2GX3GI Дивергицин 750, лактоцин 705

Класс 12 WX9GX3G Лактококцин Gp, субланцин 168, PlnJ

Таблица 3. Эффективные in vivo бактериоцины при респираторных инфекциях

Бактериоцин Таргетные бактерии Потенциальное применение Автор

Дурамицин Лечение муковисцидоза [10]

Мерсацидин MRSA, VRE Лечение ринита, вызванного MRSA [13]

Микробиспорицин MRSA, VISA, VRE Лечение стафилококковой, в том числе MRSA, инфекции [11]

Мутацин 1140 Грамположительные бактерии Лечение стафилококковой, в том числе MRSA, инфекции [15]

Низин Грамположительные бактерии Лечение стафилококковой, в том числе MRSA, инфекции [19]

Планоспорицин MRSA, VRE, стрептококки Лечение стафилококковой, в том числе MRSA, инфекции [11]

Саливарицин B S.pyogenes и S.sobrinus Лечение стрептококкового фарингита [21]

механизмы, функционирование которых приводит к нарушению целостности клеточной стенки или ингибированию синтеза нуклеиновых кислот и протеинов таргетных бактерий [18]. Установлено, что бактериоцины обладают некоторой специфичностью антибактериального действия. Так, низин, продуцируемый Lactococcus lactis subsp., и педио-цин, продуцируемый Pediococcus, проявляют выраженную активность против грамотрицательных бактерий [4, 12]. Бактериоцины различных видов Bacillus spp. ингибируют рост грамположительных бактерий [1].

Возможности применения бактериоцинов при инфекционных заболеваниях респираторного тракта

В настоящее время продемонстрирована эффективность применения бактериоцинов при инфекциях респираторного тракта, вызванных Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida [2]. Планоспорицин Planomonospora spр. DSM14920 проявляет активность против Staphylococcus aureus (МПК = 4 мкг/мл), Streptococcus pneumoniae (МПК = 0,25 мкг/мл) и Streptococcus pyogenes (МПК = 0,5 мкг/мл) [6]. Бак-териоцины могут подавлять рост антибиотикоре-зистентных бактериальных штаммов. Clare Piper и соавт. [17] показали, что лактицин 3147 и низин А оказывают бактерицидное действие против MRSA и VRE. Согласно полученным экспериментальным данным, M. De Kwaadsteniet и соавт. [9] считают, что низин F может быть применен при лечении острых инфекций респираторного тракта, вызванных бактериями Staphylococcus aureus.

Бактериоцины, эффективность которых продемонстрирована in vivo, представлены в табл. 3.

Выводы

Бактериоцины обладают многочисленными свойствами, необходимыми для лечения инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к нескольким антибактериальным препаратам, в связи с чем возможность их использования в качестве альтернати-

вы традиционной антибиотикотерапии обсуждается в течение нескольких последних лет. В настоящее время описано более 100 лантибиотических пептидов, многие из которых используют для разработки будущих лекарственных средств. Несколько ланти-биотиков в настоящее время проходят клинические и доклинические испытания. Эксперты считают, что биоинженерные лантибиотики могут способствовать преодолению антибиотикорезистентности бактериальных патогенов [11, 16, 18].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Abriouel H, Franz, CM, Ben Omar N, Galvez A. Diversity and applications of Bacillus bacteriocins. FEMS Microbiol Rev. 2011 Jan;35(1):201-32. doi: 10.1111/j.1574-6976.2010.00244.x.

2. Ahmad V, Khan MS, Jamal QM, Alzohairy MA, Al Karaawi MA, Siddiqui MU. Antimicrobial potential of bacteriocins: in therapy, agriculture and food preservation. Int J Antimicrob Agents. 2017 Jan;49(1):1-11. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.08.016.

3. Castiglione F, Cavaletti L, Losi D, et al. A novel lantibiotic acting on bacterial cell wall synthesis produced by the uncommon actino-mycete Planomonospora sp. Biochemistry. 2007May 22;46(20):5884-95. doi: 10.1021/bi700131x.

4. Chatterjee C, Paul M, Xie L, van der Donk WA. Biosynthesis and mode of action of lantibiotics. Chem Rev. 2005 Feb;105(2):633-84. doi: 10.1021/cr030105v.

5. Cotter PD, Ross RP, Hill C. Bacteriocins - a viable alternative to antibiotics? Nat Rev Microbiol. 2013 Feb;11(2):95-105. doi: 10.1038/nrmicro2937.

6. De Kwaadsteniet M, Doeschate KT, Dicks LM. Nisin Fin the treatment of respiratory tract infections caused by Staphylococcus au-reus. LettApplMicrobiol. 2009Jan;48(1):65-70. doi: 10.1111/j.1472-765X.2008.02488.X.

7. Donaldson SH, Galietta L. New pulmonary therapies directed at targets other than CFTR. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jun; 3(6): a009787. doi: 10.1101/cshperspect.a009787.

8. Field D, Cotter PD, Hill C, Ross RP. Bioengineering Lantibiotics for Therapeutic Success. Front Microbiol. 2015; 6: 1363. doi: 10.3389/fmicb.2015.01363.

9. Khosa S, Lagedroste M, Smits SH. Protein Defense Systems against the Lantibiotic Nisin: Function of the Immunity Protein NisI and the Resistance Protein NSR. Front Microbiol. 2016Apr 12;7:504. doi: 10.3389/fmicb.2016.00504.

10. Kruszewska D, Sahl HG, Bierbaum G, Pag U, Hynes SO, Ljungh A. Mersacidin eradicates methicillin-resistant Staphylococcus

aureus (MRSA) in a mouse rhinitis model. J Antimicrob Chemother. 2004 Sep;54(3):648-53. doi: 10.1093/jac/dkh387.

11. Lohans CT, Vederas JC. Development of Class Ila Bacterio-cins as Therapeutic Agents. Int J Microbiol. 2012;2012:386410. doi: 10.1155/2012/386410.

12. Ongey EL, Yassi H, Pflugmacher S, Neubauer P. Pharmacological and pharmacokinetic properties of lanthipeptides undergoing clinical studies. Biotechnol Lett. 2017 Apr;39(4):473-482. doi: 10.1007/s10529-016-2279-9.

13. Ongey EL, Neubauer P. Lanthipeptides: chemical synthesis versus in vivo biosynthesis as tools for pharmaceutical production. Mi-crob Cell Fact. 2016 Jun 7;15:97. doi: 10.1186/s12934-016-0502-y.

14. Piper C, Draper LA, Cotter PD, Ross RP, Hill C. A comparison of the activities of lacticin 3147 and nisin against drug-resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus species. J Antimicrob Chemother. 2009 Sep;64(3):546-51. doi: 10.1093/jac/dkp221.

15. Rios AC, Moutinho CG, Pinto FC, et al. Alternatives to overcoming bacterial resistances: State-of-the-art. Microbiol Res. 2016 0ct;191:51-80. doi: 10.1016/j.micres.2016.04.008.

16. Shin JM, Gwak JW, Kamarajan P, Fenno JC, Rickard AH, Kapila YL. Biomedical applications of nisin. J Appl Microbiol. 2016 Jun;120(6):1449-65. doi: 10.1111/jam.13033.

17. Singh S, ho Lee M, Park I, Shin Y, Lee YS. Antimicrobial seafood packaging: a review. J Food Sci Technol. 2016 Jun; 53(6): 2505-2518. doi: 10.1007/s13197-016-2216-x.

18. Tagg JR. Prevention of streptococcal pharyngitis by anti-Streptococcus pyogenes bacteriocin-like inhibitory substances (BLIS) produced by Streptococcus salivarius. Indian J Med Res. 2004 May;119 Suppl:13-6. PMID: 15232154.

Получено 17.10.2017 ■

Абатуров О.е.1, Крючко Т.О.2

1ДЗ «Днпропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. AHinpo, Украна 2ВДНЗУ«Укранська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава, Украна

Потенщйне значення бактерюциыв при етюлопчному лкуваны шфекщйних захворювань рестраторного тракту

Резюме. Бактерюцини являють собою рибосомно син-тезоваш гщрофобш антимшробш пептиди, що мають широкий антимшробний спектр ди, основним джере-лом яких е грампозитивш бактери. Бактерюцини рiзних клашв, дшчи на грампозитивш i грамнегативш бактери, використовують рiзнi молекулярш мехашзми, функ-цюнування яких призводить до порушення цшсносл клiтинноï стшки або пригшчення синтезу нуклешових кислот чи протешв таргетних бактерш. На сьогодш

описано понад 100 лантибютичних пептвддв, багато з яких використовують для розробки майбутшх лшар-ських засобiв. Юлька лантибютишв в даний час прохо-дять клшчш та доклшчш випробування, у тому чи^ бюшженерш лантибютики, яш можуть зкрати ключову роль в подоланш антибютикорезистентносп до бактерь альних патогешв.

Ключовi слова: iнфекцiйнi захворювання рестраторного тракту; дiти; бактерiоцини

A.E. Abaturov1, T.A. Kryuchko2

1SI "Dnipropetrovsk Medical academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine

2HSEIU "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava, Ukraine

Potential value of bacteriocins in the etiological treatment of infectious diseases of the respiratory tract

Abstract. Bacteriocins are ribosomal-synthesized hydrophobic antimicrobial peptides with a broad antimicrobial spectrum of action. Gram-positive bacteria are the main source of bacteriocins. Bacteriocins of different classes acting on Grampositive and Gram-negative bacteria use different molecular mechanisms, the functioning of which leads to disruption of the integrity of the cell wall or inhibition of the synthesis of nucleic acids and proteins of targeted bacteria. Currently, more

than 100 lantibiotic peptides are described in the literature. Many of them are used to develop future medicines. Several lantibiotics are currently undergoing clinical and preclinical trials, including bioengineering lantibiotics, which can play a key role in overcoming the antibiotic resistance of bacterial pathogens.

Keywords: infectious diseases of the respiratory tract; children; bacteriocins