CC BY
45DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.78-82
Потенциал диагностических и терапевтических возможностей при задержке пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме у мальчиков
И.Л.Никитина^, Ю.Н.Юхлина, Е.Ю.Васильева, И.И.Нагорная
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А.Алмазова» Минздрава России. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2 иткШпа0901 @дтаП.сот
Актуальность. Половое развитие человека является сложным многоэтапным процессом, имеющим иерархические механизмы регуляции. Кисс-пептин, лиганд G-протеинового рецептора KISS1R, кодируемый геном KISS-1, в настоящее время рассматривается как ключевой регулятор гипо-таламо-гипофизарно-гонадной оси. Установлено, что система KISS-1/KISS1R играет важную роль в нейроэндокринном контроле секреции гона-дотропинов, сексуальной дифференцировке мозга, старте пубертата и фертильности.
цель. Изучение динамики содержания кисспептина в крови мальчиков в зависимости от стадии пубертата при физиологическом его развитии, а также при патологической задержке старта пубертата.
Материалы и методы. В исследование были включены 43 мальчика, проживающие в Северо-Западном регионе Российской Федерации. Все дети были разделены на 3 группы. Основная группа (группа 1) - 12 соматически здоровых мальчиков с задержкой старта пубертата, у которых в возрасте старше 14 лет отсутствовали вторичные половые признаки. Возраст в группе - 14-17 лет. Контроль представлен двумя группами практически здоровых мальчиков с физиологическим течением полового развития: группа 2 - 16 мальчиков в возрасте 14-18 лет с физиологическим течением пубертата в стадии Таннер IV-V; группа 3 - 15 препубертатных мальчиков в возрасте 6-10 лет в стадии Таннер I. В группе 1 медиана тестостерона составила 0,09 нмоль/л, медиана лютеинизирующего гормона (ЛГ) - 0,3 МЕ/л, 50% мальчиков имели пик ЛГ в стимуляционном тесте с трипторелином ниже 5 МЕ/л. Определение уровня кисспептина в крови проводилось с помощью набора для определения KISS-1 методом имму-ноферментного анализа в крови человека (Cloud-Clone Corp., USA). Статистический анализ проводился пакетом программ Microsoft Excel 2010 для Windows. Для сравнения количественных показателей использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Различия считали значимыми при вероятности ошибки менее 5% (р<0,05).
результаты. Получены данные о значительно более высоком уровне кисспептина крови в группе задержки полового развития как по сравнению с юношами сопоставимого возраста с нормальными параметрами пубертата (группа 2), так и с мальчиками более младшего возраста, физиологически еще не вступившим в пубертат (группа 3), медианы кисспептина - 34,8 пг/мл (14,6-120), 13,8 пг/мл (13,8-16,9) и 13,8 пг/мл (13,2-21,6) соответственно. Статистически значимые различия установлены между группами 1 и 2 и группами 1 и 3 (р<0,01), при этом различий между группами контроля 2 и 3, несмотря на тот факт, что их составляли мальчики в допубертате и на продвинутых стадиях пубертата, выявлено не было (р>0,05). Таким образом, содержание кисспептина в крови было невысоким по уровню и сопоставимым в группах контроля, характеризовавшихся физиологическим для возраста половым развитием.
выводы. Уровень кисспептина в крови, сопоставимо низкий при физиологическом для возраста, независимо от стадии, половом развитии, может быть рассмотрен в качестве диагностического маркера патологии - задержки старта пубертата у мальчиков в возрасте старше 14 лет. Полученные результаты позволяют предположить снижение биологического действия кисспептина при задержке полового развития вследствие снижения его биологической активности либо снижения чувствительности к нему кисспептиновых рецепторов KISS1R у лиц с задержкой пубертата и гипогонадизмом. Данные заключения не только расширяют понимание возможных периферических механизмов наименее изученного в этом отношении мужского гипогонадизма, но и дают возможность предположить эффективность терапии данной патологии экзогенными препаратами кисспептина.
ключевые слова: кисспептины, задержка пубертата, гипогонадизм, мальчики.
для цитирования: Никитина И.Л., Юхлина Ю.Н., Васильева Е.Ю., Нагорная И.И. Потенциал диагностических и терапевтических возможностей при задержке пубертата и гипогонадотропном гипогонадизме у мальчиков. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 2: 78-82. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.78-82
The diagnostic and therapeutic opportunities for medical care to boys with delay of puberty and hypogonadotropic hypogonadism
I.L.Nikitina^, Yu.N.Yuhlina, E.Yu.Vasileva, I.I.Nagornaya
V.A.Almazov Federal Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2 enikitina0901 @gmail.com
Actuality. Kisspeptins, ligands of G protein-coupled receptor 54 (KISS1R) encoded by the KISS-1 gene, have recently emerged as key players of the gonadotropic axis. It was found that KISS-1/KISS1R system plays an important role in the neuroendocrine control of gonadotropin secretion, brain sex differentiation, puberty onset and fertility. It is important to know if the kisspeptin serum level could be used as a diagnostic criterionto the stage of pubertyor impairment of it in boys. objective. To investigate the possiblerelation between the serum level of kisspeptin and different stages of puberty in healthy boys and boys with delay of puberty onsetand hypogonadotropic hypogonadism.
Materials and methods. 43 boys in total were examined. They were divided into three groups. They were divided intothree groups. Group 1: boys aged 14-17 years with delay of puberty and hypogonadotropic hypogonadism (n=12). Group 2 (control): boys aged 14-18 years with normal puberty, Tanner stages IV-V (n=16). Group 3 (control): prepubertal boys aged 6-10 years, Tanner stage I. Hypogonadotropic hypogonadism in boys was confirmed by the median (Me) of basal level of testosterone (T) 0.09 nmol/l, Me LH 0.3mU/l, a Gn-RH-stimulated LH value less than 5 IU/l. In all the groups the serum level of kisspeptin was examined by immunoassay (Cloud-Clone Corp., USA). The data was expressed as mean values (M±m).
Results. The level of kisspeptin in blood in group 2 and 3 did not have any differences (14.12±1.5 pg/ml and 16.27±1.44 pg/ml respectively, p>0.05). Unlike the above, the level of kisspeptin in group 1 was significantly higher than in both groups 2 and 3 (43.65±9.8 pg/mlas opposed to 16.27±1.44 pg/ml, p<0.01; 43.65±9.8 pg/mlas opposed to 14.12+1.5 pg/ml, p<0.01 respectively).
Conclusions. The serum level of kisspeptins was found to be equal in boys, sexually developed regardless of their age and stage of puberty. In contrast, the level of kisspeptins was significantly higher in boys affected with gonadotropic hypogonadism. It can be caused by KISS1R insensitivity or loss of biological activity of kisspeptin. The latter condition can be corrected by novel therapeutic technologies such as treatment with exogenous kisspeptin. Key words: kisspeptin, delay of puberty, hypogonadism, boys.
For citation: Nikitina I.L.,Yuhlina Yu.N., Vasileva E.Yu., Nagornaya I.I. The diagnostic and therapeutic opportunities for medical care to boys with delay of puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 2: 78-82. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.2.78-82
Половое развитие человека является сложным многоэтапным процессом, начинающимся задолго до рождения и завершающимся полной анатомической и функциональной зрелостью репродуктивной системы, способной к воспроизводству и поддержанию вида. Механизмы, лежащие в основе корректной дифференцировки пола и регуляции достижения половой зрелости, продолжают оставаться предметом активного исследовательского интереса. Хорошо известно, что периоды активации/реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, клинически реализующиеся последовательной сменой стадий полового развития (анатомическая дифференци-ровка в соответствии с мужским полом пренатально, период минипубертата, сменяющийся «ювенальной паузой», или периодом нейтрального детства, период пубертата, завершающийся формированием половой зрелости и фертильности), определяются повышением пульсаторной секреции гонадотропин-рили-зинг-гормона (ГнРГ) нейросекреторными ядрами пре-оптической области гипоталамуса [1, 2]. Однако регуляция собственно секреции ГнРГ, определение факторов, запускающих или тормозящих его секрецию, частоту и силу пульсаторных выбросов, имеющих значительные индивидуальные колебания, клинически выражающиеся особенностями старта и продолжительности пубертата: большой (4,4-5 лет) диапазон возраста физиологического старта пубертата; значительный разброс его продолжительности с вариантами позднего старта и быстрого завершения; раннего, пограничного с преждевременным, старта и медленного продвижения; тренды «омоложения» возраста старта менархе, телархе и др., продолжают оставаться не вполне ясными. Есть сведения о том, что ГнРГ может секретироваться задолго до старта пубертата, что делает его не абсолютно ответственным за процессы инициации полового развития [3]. В последние годы была сформулирована новая концепция старта пубертата, в основу которой легли результаты большого числа исследований в области молекулярно-генетиче-ской, эпигенетической и нейроэндокринной регуляции ГнРГ-секретирующей функции гипоталамуса [1, 2, 4, 5]. Согласно современным представлениям, наиболее важная роль в регуляции старта пубертата состоит в эпигенетическом контроле групп генов, обеспечивающих супрессию/активацию транссинаптического межнейронального сигналинга в пределах кисспепти-новых нейронов, синхронизированных с нейронами системы KNDy (кисспептин, нейрокинин В, динор-фин), информация с которых поступает в ГнРГ-секре-тирующие нейроны гипоталамуса. В настоящее время идентифицированы 2 группы генов - Polycomb group (PcG), транскрипционные ингибиторы, и Trithorax group (TrxG), транскрипционные активаторы, которые подвергаются эпигенетическому контролю (гиперметилирование ДНК, деацетилирование гистонов, неко-дируемые микроРНК и др.). В зависимости от характера эпигенетической информации преобладает действие супрессорной или активаторной группы генов на секреторные нейроны, продуцирующие кисспеп-тин, который, в свою очередь, включается в межнейро-нальный сигналинг в синхронизации с продуктами системы KNDy, приводя в конечном итоге к активации либо супрессии секреции ГнРГ ядрами преоптической зоны гипоталамуса [4, 5].
Установление в 2003 г. роли лиганд-рецепторной системы кисспептина KISS/KISS1R, вначале рассмат-
риваемого в качестве супрессора опухолевого роста, в транссинаптическом сигналинге, направленном на регуляцию ГнРГ-секретирующих нейронов, имело поистине революционное значение в расширении понимания физиологии и патологии регуляторных механизмов полового развития и репродукции. Система включает ген кисспептина, локализующийся на длинном плече хромосомы 1 (^32); продуктом его транскрипционной активности является гидрофобный белок, состоящий из 145 аминокислот, который в процессе протеолитического распада может быть расщеплен до белков с все более низкой молекулярной массой - кисспептины 54, 14, 13, 10, не теряющие при этом биологической активности. Кисспептин является лигандом G-протеинового рецептора 54 (GPR54), в настоящее время чаще обозначаемого К^Ш. Локализация К^Ш установлена в различных отделах головного мозга с наиболее высокой представленностью в аркуатных и перивентрикуляр-ных ядрах гипоталамуса. В настоящее время кисспеп-тины рассматриваются как ключевые регуляторы секреции ГнРГ, однако осуществление эффективных межнейрональных и глиа-нейрональных взаимодействий возможно лишь в ко-экспрессии генов системы KNDy [2, 4, 6].
Следует подчеркнуть, что, несмотря на значительный прогресс в понимании инициации и прогрессии пубертата как процесса, регулируемого эпигенетическими и нейротрансмиттерными механизмами, остается достаточно большой спектр проблем, требующих продолжения исследовательского поиска. Так, представляет интерес возможность использования кисс-пептина в качестве диагностического маркера патологии; в последние годы опубликованы первые исследования в отношении терапевтического применения кисспептина для лечения патологии, связанной с нарушением секреции ГнРГ и гонадотропинов. Проводятся исследования, направленные на поиск наиболее оптимальных доз, схем и способов введения кисспептина для стимуляции и поддержания близкой к физиологической секреции гонадотропинов [7-10].
В клинической практике детского эндокринолога значимое место занимает патология, связанная с задержкой старта пубертата и гипогонадотропным гипо-гонадизмом у мальчиков пубертатного возраста. При этом, если гипогонадотропный гипогонадизм чаще всего связан с объяснимыми причинами, нуждается в назначении заместительной гормональной терапии, то при синдроме позднего пубертата, клинически диагностируемом в случае отсутствия вторичных половых признаков у мальчиков в возрасте старше 14 лет, имеет место задержка реактивации гипоталамо-гипофи-зарно-гонадной оси, имеющая обратимый функциональный характер и, по сути, не требующая терапии половыми стероидами. Однако часто подростки, отстающие в темпах роста и полового развития от большинства сверстников, испытывают эмоциональный и психологический дискомфорт, достигающий иногда уровня хронического стресса и являющийся основанием для назначения коротких курсов лечения гонадо-тропинами или эфирами тестостерона. Основываясь на современных сведениях о функциональной роли кисспептина в регуляции ГнРГ-секретирующих нейронов, представляет исследовательский интерес изучение активности системы К^/К^Ш при данной патологии у подростков мужского пола, включая исследование диагностической значимости определения плаз-
менного уровня кисспептина при разных стадиях полового развития, возможного обоснования новых терапевтических возможностей при данной патологии.
Цель исследования - изучение динамики содержания кисспептина в крови мальчиков в зависимости от стадии пубертата при физиологическом его развитии, а также при патологической задержке старта пубертата.
пациенты и методы исследования
В исследование были включены 43 мальчика, проживающих в Северо-Западном регионе Российской Федерации. Все дети были разделены на 3 группы. Основная группа (группа 1) - 12 соматически здоровых мальчиков с задержкой старта пубертата, у которых в возрасте старше 14 лет отсутствовали вторичные половые признаки. Возраст в группе: 14-17 лет. Критерием исключения явилось наличие гипергонадотропного гипого-надизма. Контроль представлен двумя группами практически здоровых мальчиков с физиологическим течением полового развития: группа 2 - 16 мальчиков в возрасте 14-18 лет с физиологическим течением пубертата в стадии Таннер IV-V; группа 3 - 15 препубер-татных мальчиков в возрасте 6-10 лет в стадии Тан-нер I. Критерием исключения в группах контроля явилось наличие хронических соматических заболеваний и прием в течение последних 6 мес до исследования препаратов, влияющих на стероидогенез.
Всем мальчикам проводилось антропометрическое обследование с оценкой физического развития, индекса массы тела в соответствии с референсными таблицами Всемирной организации здравоохранения «WHO Reference-2007»; отклонения более 1 SD (standart deviation) от медианы (Ме) оценивались как патологические («выше среднего», «ниже среднего» и др.). Оценка полового развития проводилась при клиническом осмотре по общепринятой методике по шкале Таннер (I-V стадии); объем тестикул оценивали с использованием орхидометра, пубертатным считали увеличение объема яичек более 4 мл.
Лабораторные исследования включали определение лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, тестостерона в плазме крови хемилю-минисцентным методом на анализаторе Cobas E 411 ^оЛе, Швейцария).
Стимуляционный тест проводили с использованием аналога ГнРГ трипторелина 0,1. Тест оценивали как отрицательный при пике стимулированного ЛГ ниже 5 МЕ/л [11].
Определение уровня кисспептина в крови проводилось с помощью набора для определения KISS-1 методом иммуноферментного анализа в крови человека набором реагентов Cloud-Clone Corp Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Kit For Kisspeptin-1 (KISS-1), США. Чувствительность набора - 13,1 пг/мл, диапазон определения - 31,2-2000 пг/мл. Статистический анализ
проводился пакетом программ Microsoft Excel 2010 для Windows. Выборки были проверены по гипотезам о нормальном распределении с использованием показателей асимметрии и эксцесса. Для сравнения количественных показателей использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ проведен с применением критерия корреляции Пирсона. Различия считали значимыми при вероятности ошибки менее 5% (p<0,05).
результаты
По результатам клинического обследования мальчиков группы 1 было установлено следующее. Клинически все дети не имели вторичных половых признаков, при этом объем гонад у них был менее 3 мл. Треть (33%) обследованных имели задержку роста с отставанием более чем на 2 SD. Избыток массы тела установлен у 25% обследованных. Средний уровень тестостерона крови составил 0,31±0,12 нмоль/л (Ме 0,09 нмоль/л). Средний уровень ЛГ крови -0,65±0,3 МЕ/л, Ме ЛГ - 0,3 МЕ/л; ФСГ крови -1,9±0,39 МЕ/л, Ме ФСГ - 1,5 МЕ/л (табл. 1).
Таким образом, лабораторно был подтвержден факт задержки полового развития, так как уровни гонадо-тропинов и половых стероидов не соответствовали должным для возраста мальчиков (более 14 лет). В ходе пробы с трипторелином отрицательный тест (стимулированный пик ЛГ менее 5 МЕ/л) был установлен у 50% мальчиков, что свидетельствовало о вероятно гипофизарном уровне патологии у половины обследованных пациентов. Таким образом, характеризуя группу в целом, следует подчеркнуть, что все подростки имели задержку старта пубертата, причиной которой явилось отсутствие своевременной пубертатной реактивации центрального звена гонадной оси, клинически реализовавшееся у части синдромом позднего пубертата, у других - гипогонадотропным гипогонадизмом.
В соответствии с поставленной целью в ходе исследования последовательно решались следующие задачи. Первая задача состояла в проверке гипотезы о возможности использования уровня кисспептина крови как диагностического маркера. С этой целью был проведен сравнительный анализ уровней кисспептина крови в группах. Данные представлены в табл. 2.
Получены данные о значительно более высоком уровне кисспептина крови в группе задержки полового развития как по сравнению с юношами сопоставимого возраста с нормальными параметрами пубертата (группа 2), так и с мальчиками более младшего возраста, физиологически еще не вступившими в пубертат (группа 3) - Ме кисспептина, соответственно, 34,8, 13,8 и 13,8 пг/мл. Статистически значимые различия установлены между группами 1 и 2 и группами 1 и 3 (p<0,01), при этом различий между группами контроля 2 и 3, несмотря на тот факт, что их составляли мальчики в допубертате и на продвинутых стадиях пубертата, выявлено не было (p>0,05).
Таким образом, содержание кисспептина в крови было невысоким по уровню и сопоставимым в группах контроля, характеризовавшихся физиологическим для возраста половым развитием. Следовательно, сделано заключение, что использовать его в качестве диагностического маркера стадии пубертата не представляется возможным. Однако в случае патологического сценария полового развития, а именно за-
таблица 1. уровни гонадотропинов, тестостерона и кисспептина в крови мальчиков с задержкой полового развития (п=12)
показатель М±m Ме
ЛГ, МЕ/л 0,65±0,3 0,3
ФСГ, МЕ/л 1,9±0,39 1,5
Тестостерон, нмоль/л 0,31 ±0,12 0,09
Кисспептин, пг/мл 43,65±9,8 34,8
таблица 2. сравнительный анализ кисспептина крови в группах мальчиков с задержкой полового развития и контроля
группа кисспептин крови критерий вилкоксона (W) достоверность различий
M±m Ме, пг/мл
Группа 1 (п=12) 43,65±9,8 34,8 W (1-2)=7,0 p<0,01
Группа 2 (п=16) 14,12±1,5 13,8 W (1-3)=6,3 p<0,01
Группа 3 (п=15) 16,27±1,44 13,8 W (2-3)=1,55 p>0,05
держки пубертатной реактивации гонадной оси, уровень кисспептина кратно повышался. Гипотетически причиной данного феномена может быть функциональная несостоятельность кисспептиновой системы как вследствие биологической неактивности эндогенного кисспептина, так и в связи с периферической (рецепторной) нечувствительностью. В то же время содержание кисспептина крови можно рассматривать как диагностический маркер патологического варианта полового развития - задержки старта пубертата центрального генеза.
На следующем этапе был проведен корреляционный анализ в группе мальчиков с задержкой полового развития (табл. 3). Не установлено корреляций между кисспептином крови и гонадотропинами (ЛГ и ФСГ), р>0,05, при этом выявлена средней силы негативная корреляция между плазменными уровнями тестостерона и кисспептина (г=-0,46, р<0,05). Ранее подобные результаты были получены нами в экспериментальном исследовании: анализ изменений тестостерона и кисс-пептина в крови половозрелых интактных крыс и крыс с индуцированным гипогонадотропным гипого-надизмом показал сильную негативную корреляцию [12]. Полученные нами результаты свидетельствуют о роли кисспептина в периферическом сигна-линге, направленном на обеспечение принципа регуляции отделов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси по принципу «обратной связи».
обсуждение результатов
Анализ научных публикаций последних лет свидетельствует об актуальности изучения не только фундаментальных механизмов участия системы кисспеп-тина в регуляции функциональной активности репродуктивной системы, но и практических возможностей использования этой группы сигнальных пептидов в диагностике и терапии патологии полового развития. Современный этап исследований в данной области характеризуется тенденцией к увеличению, наряду с экспериментальными, клинических трайлов, где объектом изучения становятся здоровые добровольцы либо пациенты с нарушениями полового развития.
Представляют интерес исследования влияния различных доз, способов введения (болюсы либо постоянная инфузия), молекулярной массы кисспептинов (кисспептин 54, 10) на изменения секреции ГнРГ, го-надотропинов и половых стероидов у здоровых взрослых лиц молодого возраста. Так, в исследовании J.Georgeet и соавт. (2011 г.) были установлены дозоза-висимые эффекты кисспептина-10 на стимуляцию ГнРГ при болюсном введении молодым мужчинам, при этом выявлена пороговая для увеличения ГнРГ доза (1 мкг/кг), превышение которой до 3 мкг/кг сопровождалось обратным эффектом - снижением ГнРГ, что предостерегает от использования высоких доз этого пептида [7]. Введение кисспептина методом непрерывной инфузии показало разноречивые результаты. Так, ряд авторов предположили десенситиза-цию рецепторов на фоне непрерывной инфузии кисс-пептина [8, 13, 14]. В то время как другими исследователями были получены данные о нарастании частоты и величины пульсов секреции ГнРГ при подобном способе введения кисспептина [7]. В целом, несмотря на противоречивость отдельных результатов, большинство исследований привели к заключению, что кисспептин показал свое значение в качестве потенциального секретагога в отношении репродуктивной оси человека, способного стимулировать гонадот-рофы более физиологично по сравнению с существующими в настоящее время лекарственными препаратами [7, 9, 10].
В проведенном нами исследовании были получены данные о значительном повышении уровня кисспеп-тина в крови мальчиков-подростков, имевших задержку старта полового развития, в то время как при
таблица 3. корреляционный анализ гонадотропинов, тестостерона и кисспептина в крови мальчиков с задержкой полового развития (п=12)
показатель r Р
ЛГ и кисспептин -0,25 >0,05
ФСГ и кисспептин -0,09 >0,05
Тестостерон и кисспептин -0,46 <0,05
физиологических для возраста вариантах полового развития уровни кисспептинов были существенно ниже и не имели различий при разных стадиях пубертата (Таннер I - Таннер IV—V).
Полученные результаты позволяют рассматривать уровень кисспептина в крови в качестве диагностического маркера не стадии пубертата, как предполагалось нами ранее, а патологии (задержки) пубертатной реактивации гонадной оси. Возможно, гиперкисспеп-тинемия при задержке полового развития связана с биологической неактивностью этого сигнального пептида либо с генетически детерминированной к нему резистентностью. Учитывая вышеизложенные сведения о позитивном регулирующем влиянии экзогенного кисспептина на активацию гонадной оси, полученные нами данные позволяют обоснованно предполагать высокий потенциал заместительной терапии кисспептином при синдроме позднего пубертата и ги-погонадотропном гипогонадизме.
выводы
Уровень кисспептина в крови, сопоставимо низкий при физиологическом для возраста (независимо от стадии) половом развитии, значительно возрастает при задержке старта пубертата у мальчиков в возрасте старше 14 лет, поэтому может быть рассмотрен в качестве диагностического маркера данной патологии.
Полученные результаты позволили предположить снижение биологического действия кисспептина при задержке полового развития вследствие снижения его биологической активности либо снижения чувствительности к нему кисспептиновых рецепторов KISS1R у лиц с задержкой пубертата и гипогонадизмом. Данные заключения позволяют не только расширить понимание возможных периферических механизмов наименее изученного в этом отношении мужского ги-погонадизма, но и предположить эффективность терапии данной патологии экзогенными препаратами кисспептина.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация о вкладе каждого автора
ИЛ.Никитина - концепция и дизайн исследования, анализ материала и написание текста. Ю.Н.Юхлина -сбор и обработка материала. И.И.Нагорная - сбор и обработка материала. Е.Ю.Васильева - обеспечение лабораторного этапа исследования.
Литература/References
1. Abreu AP, Kaiser UB. Pubertal development and regulation. Lancet Diabet Endoc 2016; 4 (3): 254-64. DOI: 10.1016/S2213-8587(15)00418-0
2. Ojeda SR, Lomniczi A, Sandau U, Matagne V. New concepts on the control of the onset of puberty. Pediatric Neuroendocrinology 2010; 17: 44-51.
3. Ojeda SR, Terasawa E. Neuroendocrine regulation of puberty. Horm Brain Behav
2002; 4: 589-659.
4. Lomniczi A, Ojeda SR. The emerging role of epigenetics in the regulation of female puberty. Endocr Dev 2016; 29: 1-16.
5. Willemsen RH, Dunger DB. Normal variations in pubertal timing: genetic determinants in relation to growth and adiposity. Endocr Dev 2016; 29: 17-35.
6. Ярмолинская М.И., Ганбарли Н.Ф., Айламазян Э.К. Значение кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы. Журн. акушерства и женских болезней. 2016; LXV (6): 4-18. DOI: 10.17816/J0WD6564-18 / Yarmolinskaya M.I., Ganbarli N.F., Ailamazyan E.K. Znachenie kisspeptina v regulyacii funkcii reproduk-
tivnoi sistemy. Zhurn. akusherstva i zhenskih boleznei. 2016; LXV (6): 4-18. DOI: 10.17816/JOWD6564-18 [in Russian]
7. George JT, Veldhuis JD, Roseweir AK et al. Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (8): E1228-36. DOI: 10.1210/jc.2011 -0089
8. Chan Y-M, Butler JP, Pinnell NE et al. Kisspeptin resets the hypothalamic GnRH clock in men. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (6): E908-E915. DOI: 10.1210/jc.2010-3046
9. Jayasena CN, Abbara A, Narayanaswamy S et al. Direct comparison of the effects of intravenous kisspeptin-10, kisspeptin-54 and GnRH on gonadotrophin secretion in healthy men. Hum Reprod 2015; 30 (8): 1934-41. DOI: 10.1093/hum-rep/dev143
10. Narayanaswamy S, Jayasena CN, Ratnasabapathy R et al. Subcutaneous infusion of kisspeptin-54 stimulates gonadotrophin release in women and the response correlates with basal oestradiol levels. Clin Endocrinol 2016; 84 (6): 939-45. DOI: 10.1111 /cen.12977
11. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Ed. MB Ranke, P-E Mullis. 4th , rev and extendeded. Basel, Karger, 2011.
12. Никитина И.Л., Ходулева Ю.Н., Масель А.С. и др. Система KISS/KISS1R: Периферический сигналинг в андрогензависимых тканях в модели мужского гипого-надизма. Патол. физиология и эксперим. терапия. 2016; 60 (4): 24-33. / Nikitina I.L., Hoduleva Yu.N., Masel A.S. i dr. Sistema KISS/KISS1R: Perifericheskii signaling v androgenzavisimykh tkanyakh v modeli muzhskogo gipogonadizma. Patol. fiziologiya i ehksperim. terapiya. 2016; 60 (4): 24-33. [in Russian]
13. Seminara SB, Dipietro MJ, Ramaswamy S et al. Continuous human metastin 45-54 infusion desensitizes G protein-coupled receptor 54-induced gonadotropin-relea-sing hormone release monitored indirectly in the juvenile male rhesus monkey (Macaca mulatta): a finding with therapeutic implications. Endocrinology 2006; 147 (5): 2122-6. DOI: 10.1210/en.2005-1550
14. Ramaswamy S, Seminara SB, Pohl CR et al. Effect of continuous intravenous administration of human metastin 45-54 on the neuroendocrine activity of the hypot-halamic-pituitary-testicular axis in the adult male rhesus monkey (Macaca mulatta). Endocrinology 2007; 148 (7): 3364-70.
сведения об авторах
никитина ирина Яеоровна - д-р. мед. наук, зав. каф. детских болезней, зав. НИЛ детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: nikitina0901@gmail.com
Юхлина Юлия николаевна - ассистент каф. детских болезней ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: dom-j@mail.ru
васильева Елена Юрьевна - зав. центральной клин. лаб. ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: elena-almazlab@yandex.ru
нагорная ирена игоревна - ст. науч. сотр. НИЛ детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: irena_nagornaya@mail.ru
