CC BY
27
В помощь практическому врачу
В помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
УДК 616.127-005.4-08:616.132.2-089.819.5]-06
Комарова И.С., Желнов В.В., Андреева Н.В., Дворецкий Л.И.
ПОСТРЕПЕРФУЗИОННЫЙ СИНДРОМ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), 119991, Москва
Постреперфузионный клинический синдром является хроническим многофакторным синдромом, возникающим в результате восстановления коронарного кровотока de novo у пациентов после коронарного стентирования. Патофизиологические процессы, происходящие в стентированном сегменте (неполная эндотелизация сосуда, гиперрегенерация неоинтимы, образование неоатеросклероза), риск частичного или полного тромбоза стента из-за низкого уровня комплаенса пациента, а также локальное изменение кровотока миокарда и модификация гемодинамики в стенти-рованной артерии оказывают существенное влияние на клиническое течение и прогноз заболевания. В отличие от синдрома реперфузии, возникающего после восстановления кровотока в инфаркт-зависимой коронарной артерии и постишемического синдрома реперфузии у больных с острым инфарктом миокарда после спонтанного или медикаментозного тромболизиса, постреперфузионный клинический синдром характеризуется длительным течением (месяцы и годы). Клинические проявления зависят от локализации патологического процесса (в стентированной артерии или в других, нестентированных артериях сердца), а также от наличия коморбидности и факторов риска ишемической болезни сердца.
Ключевые слова: коронарное стентирование; неоатеросклероз; тромбоз стента; постреперфузионный тндром.
Для цитирования: Комарова И.С., Желнов В.В., Андреева Н.В., Дворецкий Л.И. Постреперфузионный синдром у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования. Клин. мед. 2018; 96(1): 73-77. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-73-77
Для корреспонденции: Комарова Ирина Севастьяновна — канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии № 2; e-mail: plaksuchka@rambler.ru
Komarova I.S., Zhelnov V.V., Andreeva N.V., Dvoretskiy L.I.
POST-REPERFUSION SYNDROME IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE AFTER CORONARY STENTING
I.M. Sechenov First Moscow state medical University (Sechenov University), 119991, Moscow, Russia
Post-reperfusion syndrome is a chronic multi-factorial syndrome, caused by restoration of coronary blood flow of de novo in patients after coronary stenting. Pathophysiological processes occurring in stenting segment (incomplete endothelization of vessel, excessive regeneration of neointima, formation of neoatherosclerosis) the risk of partial or total stent thrombosis due to the low level of compliance of the patient, as well as local changes in blood flow to the myocardium and modification of hemodynamics in stented arteries have a significant impact on the clinical course and prognosis of the disease. In contrast to the syndrome of reperfusion occurring after restoration of blood flow in the infarct-dependent coronary artery syndrome and postischemic reperfusion syndrome in patients with acute myocardial infarction after spontaneous or therapeutic thrombolysis, post-reperfusion syndrome is characterized by prolonged course (months and years). Clinical symptoms depend of the localization of pathological process (in stented arteries or in other non-stented arteries of the heart), as well as the presence of comorbidity and the factors of risk of the coronary heart disease.
K e y w o r d s: coronary stenting; neoatherosclerosis; stent thrombosis; postreperfusion syndrome.
For citation: Komarova I.S., Zhelnov V.V., Andreeva N.V., Dvoretskiy L.I. Post-reperfusion syndrome in patients with ischemic heart
disease after coronary stenting . Klin. med. 2018; 96(1): 73-77. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-73-77
For correspondence: Irina S. Komarova - MD, PhD, assistant of the ^air of internal medicine No 2; e-mail: plaksuchka@rambler.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Information about authors:
Komarova I.S., http://orcid.org/0000-0001-6425-0621 Zhelnov V.V., http://orcid.org/0000-0002-4638-4666 Andreeva N.V., http://orcid.org/0000-0002-1785-7276 Dvoretski L.I., http://orcid.org/0000-0003-3186-0102
Received 20.02.17 Accepted 21.02.17
В настоящее время ишемическая болезнь сердца следние несколько десятилетий достигнуты значитель-(ИБС) является основной причиной заболеваемости и ные успехи в диагностике и лечении ИБС в результате смертности в экономически развитых странах. В по- использования коронароангиографии (золотой стан-
дарт) и применения чре^ожной транслюминальной ангиопластики и стентирования коронарных артерий сердца.
Эндоваскулярные лечебные мероприятия направлены на улучшение качества жизни пациентов, уменьшение частоты и силы ангинозных приступов, повышение физической активности, профилактику инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и снижение показателя сердечно-сосудистой смерти. Необходимо помнить, что вмешательства такого типа не устраняют саму причину заболевания, т. е. не воздействуют непосредственно на атеросклероз. Они только нивелируют патофизиологическое влияние гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек. При этом сам патологический процесс может прогрессировать далее, причём не только в других сегментах коронарного русла, но и в стентированном и баллонированном участках коронарной артерии. В последние годы отмечается существенный рост частоты эндоваскулярных вмешательств у пациентов с ИБС во всём мире и количество процедур уже превышает 2 млн в год [1].
Быстрое увеличение количества пациентов с ИБС с эндоваскулярной реваскуляризацией миокарда является несомненным достижением медицинской науки, но одновременно с успехом возникает ряд проблем, которые могут быть обозначены как «постреперфузионный синдром», имеющий свои причины, патофизиологические механизмы развития, клинические проявления и требующий специфических подходов к лечению. Проведённые клинико-экспериментальные исследования показали, что в результате травматизации коронарной артерии сердца в процессе стентирования возникает каскад сложных структурно-функциональных процессов в стентированном сегменте сосуда. Под действием механических сил при стентировании повреждается эндотелий и внутренний слой сосуда с образованием тромбогенной поверхности и высвобождением тканевого фактора, что приводит к адгезии тромбоцитов и активации плазменного компонента гемостаза с образованием тромба в стентированном сегменте сосуда [2].
Согласно предложенной классификации Academic Research Consortium [3], в различные сроки после чре-скожного коронарного вмешательства (ЧКВ) могут развиваться тромбозы стента (табл. 1).
Таблица 1
Классификация тромбозов стента в зависимости от времени после проведённого ЧКВ
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-73-77
Guidelines for practitioners
Развитие тромбоза и время его возникновения зависят от многих причин. Важными причинами развития ранних осложнений в постреперфузионном периоде ЧКВ являются степень повреждения стенки сосуда, не -полное и несимметричное расправление стента [4].
На развитие подострых и поздних тромбозов стента, по мнению большинства исследователей, влияет много факторов. Важную роль в тромбообразовании и клиническом течении постреперфузионного периода ИБС играют структурно-функциональные изменения в стентированном сегменте коронарной артерии сердца. Проведённые экспериментальные исследования стентированной коронарной артерии с использованием компьютерной микротомографии для оценки трёхмерной структуры сосуда продемонстрировали процессы, происходящие в сосуде после стентирования [5].
Установлено, что в ячейки между балками стента пролабирует ткань коронарной артерии сердца. Исследования радиального градиента скорости и касательного напряжения на внутренней стенке артерии в стен-тированном сегменте показали, что в этом сегменте сосуда снижается скорость кровотока и уменьшается касательное напряжение на стенке сосуда (рис. 1 на 3-й странице обложки). Пролапс тканей в области стента и нарушения гемодинамики сопряжены, по мнению исследователей, с повышением риска острого и подостро-го тромбоза коронарной артерии.
В стентированном сегменте коронарной артерии увеличивается диаметр просвета сосуда по отношению к нестентированому сегменту артерии (рис. 2 на 3-й странице обложки). Это является причиной развития радиальной деформации стентированного сосуда. В постстентированном сегменте артерии скорость кровотока повышается из-за различия диаметров стенти-рованного и постстентированного сегмента артерии. Известно, что при перемещении крови из расширенного сегмента сосуда в более узкий сегмент повышается скорость кровотока. А так как активация плазменного звена системы свёртывания крови может происходить как при снижении скорости кровотока, так и при её повышении, показано усиление тромбообразования в участках стентированной артерии [6].
В стентированном сегменте коронарной артерии сердца после установки стента развивается ещё и аксиальная деформация сосуда, характеризующаяся выпрямлением артерии и изменением гемодинамики и давления на стенку сосуда. Стент меняет кривизну артерии и в этом сегменте снижается касательное напряжение на внутренней стенке артерии [5].
Восстановление эффективного кровотока в коронарной артерии сердца зависит от оптимального расправления и позиционирования стента. Диспозиция стента приводит к изменению гемодинамики внутри стента и предположительно является главным фактором тромбоза стента. Между балками стента и эндотелием сосуда вследствие диспозиции стента и туннелирования по-
Время после ЧКВ Характеристика тромбоза
До 24 ч после имплантации Острый тромбоз стента
стента
От 24 ч до 30 дней после Подострый тромбоз стента
имплантации стента
От 30 дней до 1 года после Поздний тромбоз стента
имплантации стента
От 1 года после Очень поздний тромбоз
имплантации стента стента
В помощь практическому врачу
Стентированная артерия
Образование неоинтимы и тромбоз
Интактная артерия
Атеросклеро-тическое поражение
Балонная дилатация
Эластическая отдача
Ремодели-рование
Образование неоинтимы и тромбоз
Рис. 4. Схема рестеноза при ангиопластике и при имплантации стента [7].
тока крови возникают разноскоростные турбулентные потоки (рис. 3 на 3-й странице обложки).
Проведённые исследования показали, что в месте установки стента в коронарную артерию сердца развиваются сложные патофизиологические процессы, оказывающие существенное влияние на гемодинамику в стентированном сосуде и, возможно, в других (нестен-тированных) артериях, что отражается на клиническом течении постреперфузонной ИБС.
Клинико-экспериментальные исследования показали, что в успешно дилатированном сегменте коронарной артерии сердца может развиваться повторное сужение сосуда, вызванное рестенотическим процессом (Restenose или In-Stent Restenose). Патологический процесс, ведущий к рестенозу, является следствием механического повреждения сосуда баллоном или стентом. Вследствие травматизации сосуда развиваются сложный непрерывный каскад воспалительных, тромботических процессов, гиперплазия интимы и изменение диаметра сосуда. При баллонной ангиопластике процесс стенозирования (Restenose) несколько отличается от стеноза (In-Stent Restenose) при стентировании (рис. 4).
После ангиопластики происходит сжатие сосуда (эластическая отдача — Recoil) вследствие эластических свойств артерии. При этом процесс рестенози-рования и ремоделирования протекает быстрее, чем в стентированном сегменте артерии. При стентирова-нии коронарной артерии сжатия не происходит из-за конструктивной жёсткости стента. Частота развития рестеноза составляет 25—40%, и развитие рестеноза происходит в течение 6 мес после стентирования, а пик рестенозов приходится на первые 3 мес [7, 8]. Рестеноз рассматривается как гиперреактивный многофакторный процесс заживления раны коронарной артерии, сопровождающийся изменением фенотипа миоцитов. В сосуде происходит уменьшение количества миоци-тов с контрактильным фенотипом и увеличение количества миоцитов секреторного фенотипа, появляются аномальные клетки меньшего размера и увеличивается количество деградированного коллагена. Существенную роль в формировании рестеноза играет также вос-палительно-пролиферативный ответ на травму сосуда.
В стенку сосуда проникают моноциты и Т-лимфоциты, под действием активированных лейкоцитов высвобождаются цитокины и фактор роста. Эти процессы способствуют миграции и пролиферации гладкомы-шечных клеток и миофибробластов в интиму артерии. В результате этих процессов происходит утолщение интимы и уменьшение просвета стентированного сегмента артерии с формированием стеноза (In-Stent Restenose) .
Применение стентов с элюирующим лекарственным покрытием — (drug-eluting stent — DES) позволило снизить частоту рестенозов с 36,9 до 6,2% для стентов с сирулимусом и с 16,7 до 8,7% для стентов с паклитакселом по сравнению с непокрытыми металлическими стентами (bare metal stent — BMS) [9, 10].
Учитывая необходимость длительной дезагрега-ционной терапии при использовании покрытых стен-тов (DES) и, соответственно, риск кровотечений, в последние годы для профилактики развития неоинтимы используют баллоны с лекарственным покрытием (drug-eluting balloon —DEB или drug-coated balloon — DCB) [11].
Проведённые исследования выявили потенциальные преимущества баллонов с лекарственным покрытием (DEB) по сравнению со стентами с лекарственным покрытием (DES) [12]. При использовании баллонов (DEB) уменьшается длительность применения антиа-грегантов [13]. Комбинированная антитромбоцитарная терапия проводилась в течение 1 мес с последующим лечением только аспирином. Инфляция баллона в течение 30 с обеспечивает эффективную и равномерную доставку паклитаксела в стенку сосуда. При этом достигается устойчивое антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосуда.
Для устранения гиперплазии интимы и, следовательно, предотвращения уменьшения просвета стенти-рованной артерии используется также интраваскуляр-ная брахиотерапия — вид радиотерапии, при которой источник излучения вводится внутрь поражённого органа. Внутрисосудистая брахиотерапия является эффективным методом лечения рестеноза коронарных артерий сердца [14]. Для достижения указанной цели применяется источник ß- или у-излучения, который временно интегрируется в просвет сосуда. В результате использования этого метода лечения отмечено значительное уменьшение неоинтимы (рис. 5).
В последние годы появились данные, указывающие на развитие атеросклероза (neoatherosclerosis) в стенти-рованном сегменте коронарной артерии. Вновь образованные атеросклеротические поражения, развивающиеся в стентированных сосудах, рассматриваются как дополнительная причина поздних тромбозов. По данным G. Nakazawa и соавт. [15], атеросклероз быстрее и чаще начинает прогрессивно развиваться в неоинтиме
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-73-77
Guidelines for practitioners
• #
:.H ¿J
M
П
H
о
лл
о
а
б
п
Рис 5. Поперечный разрез коронарного сосуда
а — пролиферация интимы после имплантации стента; б — практически полное исчезновение пролиферации после брахиотерапии. Н — неоинтима; М—медиа; С — стент; П — просвет сосуда [14].
у пациентов, у которых были имплантированы стенты с лекарственным покрытием (DES), чем у пациентов с металлическими стентами без покрытия (BMS).
Исследование гемодинамической функции коронарного русла после ангиопластики и стентирования приобретает особую актуальность в оценке прогноза заболевания и оптимизации лекарственного, а также возможного перспективного эндоваскулярного лечения. Определение фракционного резерва кровотока (fractional flow reserve — FFR) позволяет не только оценить функциональную значимость стеноза, эффективность коронарного стентирования, но и прогнозировать течение постреперфузионной ИБС.
FFR — это отношение среднего давления крови (Pd ) в дистальном от стеноза сегменте коронарной артерии к среднему аортальному давлению при максимальной лекарственной гиперемии (Pa) и вычисляется соответственно по формуле FFR = Pd/Pa (рис. 6).
В интактной коронарной артерии нет перепада давления как в покое, так и при максимальной гиперемии и поэтому отношение Pd/Pa равно 1, т. е. нормальная величина FFR у здорового человека составляет 1,0. У пациентов с FFR 0,75 и меньше имеется клинически значимый стеноз коронарной артерии сердца, вызывающий ишемию миокарда. При величине FFR 0,8 и более у пациентов практически отсутствуют признаки недостаточности коронарного кровообращения как в покое, так и при физической нагрузке. FFR в интервале 0,76—0,79 является величиной, при которой решение о
показании к стентированию основывается на клиническом течении ИБС с учётом факторов риска. Частота встречаемости этих величин FFR не превышает 6—7%.
В настоящее время в большинстве клиник России используется визуальный метод анализа ангиограмм для оценки тяжести стенозирования коронарных артерий сердца у пациентов с ИБС. В последние годы показано, что этот метод не позволяет оценить функциональную гемодинамическую значимость стеноза. Так, по данным P. Tonino и соавт. [17], в группе пациентов с ангиографическим стенозом 50—70% при определении FFR у 35% пациентов выявлен гемодинамически значимый стеноз (FFR < 0,8), а у 65% пациентов стеноз не был значимым (FFR > 0,8). При ангиографическом стенозе 71—90 % у 80% пациентов отмечен гемодинамически значимый стеноз, у 20% — незначительный стеноз, не оказывающий существенного влияния на внутрисосудистую гемодинамику, а в группе пациентов со стенозом 91—99% гемодинамически значимый стеноз отмечен у 96% пациентов.
По данным многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (FAME), при определении показаний к стентированию коронарной артерии сердца у пациентов с многососудистым поражением предпочтительнее использовать FFR, чем визуальную оценку коронарных ангиограмм. В этом исследовании отмечается, что при использовании FFR достоверно уменьшается количество неблагоприятных кардиаль-ных событий в стентированных артериях и снижаются
В помощь практическому врачу
FFR :
А
Р.
Нормальная величина FFR = 1
Незначимый стеноз
Гемодинамически значимый стеноз
1,0 0,80 ТО,75
Рис. 6. Схема расчёта и оценки гемодинамической значимости FFR [16].
финансовые затраты. По мнению авторов указанного исследования, определение FFR должно быть стандартом при определении тактики лечения у большинства пациентов [18].
Таким образом, эндоваскулярные методы диагностики и лечения пациентов с ИБС внесли существенный вклад в решение проблемы стенозирующего коронарного атеросклероза. Наряду с достижениями возникли новые, не менее сложные проблемы, которые правомочно условно обозначать как постреперфузи-онную болезнь. Травма коронарной артерии во время стентирования вызывает каскад патофизиологических изменений в стентированном сегменте сосуда, существенно отличающихся от атеросклеротических изменений, развивающихся у пациентов с ИБС. В стенти-рованном сегменте сосуда повышается концентрация факторов риска тромбоза, развивается локальная дила-тация сосуда, циркулярная и продольная деформация его, происходят изменение скорости кровотока (снижение в дилатированом сегменте и повышение в пост-стентированном), гиперплазия интимы и относительно быстрое формирование атеросклеротических бляшек. В последние годы большой интерес исследователей привлекают биорезорбируемые стенты, применение которых, как считают исследователи, возможно, устранит побочные эффекты применяемых сегодня стентов, но проблема коронарного атеросклероза, в том числе и стентированного сегмента артерии, остаётся современной, актуальной и не решённой до настоящего времени.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 6. Рухленко А.С., Дудченко О.А., Злобина К.Е., Гурия Г.Т. Пороговая активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие повышения пристеночного касательного напряжения. Труды Московского физико-технического института. 2012; 4(2): 192-201.
REFERENCES
1. Meier B. Evolution und Zukunftsperspektiven der perkutanen Koro-narintervention (PCI) . J. Kardiologie. 2010; 17(7-8): 273-8.
2. Simunovic I. Inzidenz undPrädiktoren der Stentthrombo.se in Bare-Metal-Stents und Drug-Eluting-Stents. Diss. 2014. Available at: https://mediatum.ub.tum.de/doc/1167100/1167100.pdf
3. Cutlip D.E., Windecker S., Mehran R., Boam A., Cohen D.J., van Es G . A . et al . Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007; 115(17): 2344-51.
4. Reimer C. Experimentelle Untersuchungen am porzinen «over-sized coronary stent»: Modell zur In-Stent-Restenoserate nach Implantation von unbeschichteten und mit Iridiumoxid beschichteten Stents ausNiobzirkonium. Diss. München; 2003. Available at: https://edoc. ub.uni-muenchen.de/1348/1/Reimer_Cornelia.pdf
5. Rikhtegar F.N. Hemodynamics and mass transfer in stented coronary arteries. Diss. Zurich; 2013. Available at: http://e-collection.library. ethz.ch/eserv/eth:8452/eth-8452-02.pdf
6. Rukhlenko A.S., Dudchenko O.A., Zlobina K.E., Guriya G.T. Threshold activation of intravascular coagulation due to the increase of the wall shear stress . Trudy Moskovskogo fiziko-tekhnicheskogo instituta. 2012; 4(2): 192-201. (in Russian)
7. Stein A. Langzeituntersuchung zur In-Stent Restenose eines neuen biodegradierbaren, wirkstoffbeladenen, intravaskulären Polylaktid-stents nach Implantation in porcine Koronararterien. Diss. 2006. Available at: https://www. deutsche-digitale-bibliothek. de/binary/ DYJ6JC6GARFCSTLGP6FZGGU6ZYIYZOPI/full/1.pdf
8. Rassaf T., Steiner S., Kelm M. Patienten nach koronarer Stentim-plantation. Nachsorge und Verlaufsbeobachtung. Dtsch. Ärztebl. 2014; 111(1): 1-12.
9. Wenaweser P. Welcher Patient braucht keinen Drug-eluting Stent? J. Kardiologie. 2009; 16 (1-2): 20-5.
10. Homberg M. Restenoseraten intrakoronarer Stents im klinischen Alltag. Klinische und materialtechnische Prädiktoren - Daten des Schwedischen Koronarangiografieund Angioplastie- Registers (SCAAR). Diss. Gießen; 2015. Available at: http://geb.uni-giessen. de/geb/volltexte/2015/11310/pdf/HombergMaria_2014_10_28.pdf
11. Invatec launches coronary drug-eluting balloon platform IN.PACT falcon at EuroPCR. 2009. Available at: http://www.dicardiology. com/node/27549/videos
12. Scheller В., Clever Y.P., Kelsch B., Hehrlein C., Bocksch W., Rutsch W. et al. Long-term follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. JACC Cardiovasc. Interv. 2012; 5(3): 323-30.
13. Bonaventura K., Sonntag S., Kleber F.X. Antiplatelet therapy in the era of percutaneous coronary intervention with drug-eluting balloons . Eurointervention. 2011; 7(Suppl. K): K106-11.
14. Weber A.K. Die Rolle des IVUS in der interventionellen Therapieentscheidung am Beispiel der IVBT. Diss. Berlin; 2011. Available at: http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/ FUDISS_derivate_000000009116/110220_Dissertation_Anne-Ka-trin_Weber_v048-elektronisch.pdf
15. Nakazawa G., Otsuka F., Nakano M., Vorpahl M., Yazdani S.K., Ladich E. et al. The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants. Bare-metal and drug-eluting stents. J. Am. Coll. Car-diol. 2011; 57(11): 1314-22.
16. Volker K. Chancen und Grenzen des Verfahrens. Perspektiven der Kardiologie. Dtsch. Ärztebl. 2016; 1: 30-2.
17. Tonino P.A., Fearon W.F., De Bruyne B., Oldroyd K.G., Leesar M.A., Ver Lee P.N. et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation . J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55(25): 2816-21. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20579537
18. van Nunen L.X., Zimmermann F.M., Tonino P.A., Barbato E., Baumbach A., Engstram T. et al. Fractional flow reserve versus angiogra-phy for guidance of PCI in patients with multivessel coronary artery disease (FAME): 5-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet. 2015; 386(10006): 1853-60. Available at: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/26333474
Поступила 20.02.17 Принята в печать 21.02.17
