CC BY
23
УДК 616-005.6:614.2-053.7(577.1)
ПОСТОЯННЫЕ И ВРЕМЕННЫЕ ФАКТОРЫ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА У ПОДРОСТКОВ Г. БАРНАУЛА
Л. А. Строзенко, Ю. Ф. Лобанов, Е. В. Скударнов, Н. А. Дорохов, М. А. Колесникова, О. А. Снигирь
ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия Ключевые слова: тромбозы, тромбогенный риск, подростки
PERMANENT AND TEMPORARY FACTORS THROMBOGENIC RISK IN BARNAUL TEENAGERS
L. A. Strozenko, Yu. F. Lobanov, E. V. Skudarnov, N. A. Dorokhov, M. A. Kolesnikova, O. A. Snigir
ASMU, Barnaul, Russia
Keywords: thrombosis, thrombogenic risk, adolescents
Актуальность. По данным Всемирной организации здравоохранения, тромбозы различной локализации, лежащие в основе сердечно-сосудистых заболеваний, являются основной причиной гибели человека [1]. Тромбоз представляет собой важную клиническую проблему и в педиатрической практике. Тромбозы относятся к муль-тифакторным заболеваниям, в основе которых лежит взаимодействие как внешних, так и внутренних, генетически детерминированных факторов риска [2].
Особый интерес представляют полиморфные варианты генов, кодирующих белки, принимающие участие в процессах тромбообразования. Носительство постоянных (врожденных) или сопровождающих человека пожизненно факторов тромбогенного риска, обусловливающее склонность к возникновению артериальных и венозных тромбозов, — чрезвычайно важная, но мало изученная в педиатрии проблема. Развитие у ребенка (а в последующем у взрослого человека) тромбозов любой локализации способно приводить к тяжелым последствиям, инвалидизации и даже к летальному исходу, что диктует необходимость своевременной диагностики данного состояния и поиска мер первичной тромбопро-филактики [3]. Наблюдение таких детей соответствующими специалистами, своевременная модификация этих факторов риска и коррекция состояния тромботической готовности способ-
ны снизить вероятность развития и тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний и в более старшем возрасте [4, 5, 6].
Цель исследования. Изучить встречаемость постоянных и временных факторов тромбоген-ного риска у подростков г. Барнаула.
Материалы и методы. В качестве материала для проведения молекулярно-генетического исследования на носительство полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма использованы образцы ДНК 1306 подростков (580 мальчиков и 726 девочек) в возрасте 15-16 лет, отобранных методом случайной выборки.
Определение аллельных вариантов генов осуществлялось в группе фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск). В основе анализа лежал метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TagMan зондов. Проведено генетическое исследование семи протромботических полиморфных маркеров генов-кандидатов: фактора II протромбина (G20210A); фактора V Лейден (Arg506Gln); фактора VII свертывания крови (Arg353Gln); фактора XIII свертывания крови (Val134Leu); фибриногена G(-455)A; тромбо-цитарного рецептора фибриногена — ITGB3-b интегрин (Т1565С) GPIIIa; ингибитора актива-
тора плазминогена PAI-1 4G(-675)5G и четырех полиморфных вариантов генов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла: метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR Ala223Val, С677Т, rs1801133 и MTHFR Е429А, А1298С, rs1801131), В12-зависимой метионин-синтазы (MTR Asp919Gly, A2756G, rs1805087) и метионин-синтазы редуктазы (MTRR Ile22Met, A66G, rs1801394).
Помимо генетического обследования, были выполнены клинический осмотр и анкетирование подростков (по установленной в проекте регистра форме), выборка из амбулаторной карты (форма № 112), консультация узких специалистов — педиатра, хирурга, оториноларинголога, гинеколога, кардиолога, окулиста, невролога, эндокринолога, нефролога.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.0 (StatSoft). Для проверки гипотезы о нормальном распределении использовали критерий Шапиро — Уилка. Попарное сравнение частот аллелей и генотипи-ческих групп в разных популяциях проводили с помощью двустороннего точного критерия Фишера (ТКФ) и критерия Пирсона.
Таблица 1. Распределение частот генотипов фолатного метаболизма у подростков г. Варна;
Соответствие распределения аллелей и гено-типических частот равновесию Харди — Вайн-берга проверяли посредством критерия %2, используя при этом онлайн калькулятор (http:// www.oege.org/software/hardy-weiberg.shtml). Различия сравниваемых величин считали статистически значимыми при p < 0,05.
Данный научно-исследовательский проект был утвержден 29.10.2010 (протокол № 12) и соответствовал этическим стандартам локального биоэтического комитета при Алтайском государственном медицинском университете, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 № 266. Все лица, участвующие в исследовании, подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты и обсуждение. Исследование показало, что протромботические полиморфные варианты генов в свободной выборке у подростков 15-16 лет, проживающих в Алтайском крае, распределились следующим образом (табл. 1).
генов факторов свертывания крови и генов ла Алтайского края (n = 1306)
Ген Генотип Мальчики, абс. ч. (%) Девочки, абс. ч. (%) Абс. кол-во (%) P
FII 20210 GG 20210 GA 20210 AA 571 (98,4) 9(1,6) 0 n = 580 700 (96,4) 26 (3,6) 0 n = 726 1271 (97,3) 35 (2,7) 0 n = 1306 0,025 0,025
FV 1691 GG 1691 GA 1691 AA 561 (96,7) 19 (3,3) 0 n = 580 703 (96,8) 23 (3,2) 0 n = 726 1264 (96,8) 42 (3,2) 0 n = 1306 1,00 1,00
FVII 10976 GG 10976 GA 10976 AA 78 (75,7) 22 (21,4) 3 (2,9) n = 103 151 (85,3) 21 (11,4) 5 (2,8) n = 177 229 (81,8) 43 (15,3) 8 (2,9) n = 280 0,037 0,036 1,00
FXIII 226 GG 226 GA 226 AA 90 (60,4) 49 (32,9) 10 (6,7) n = 149 164 (58,4) 99 (35,2) 18 (6,4) n = 281 254 (59,1) 148 (34,4) 28 (6,5) n = 430 0,681 0,597 1,00
FGB (-455) GG (-455) GA (-455) AA 55 (61,8) 30 (37,7) 4 (4,5) n = 89 94 (62,7) 45 (30,0) 11 (7,3) n = 150 149 (62,3) 75 (31,4) 15 (6,3) n = 239 1,00 0,567 0,422
PAI-1 (-675) 5G5G (-675) 4G5G (-675) 4G4G 115 (19,8) 259 (44,7) 206 (35,5) n = 580 154 (21,2) 343 (47,3) 229 (31,5) n = 726 269 (20,6) 602 (46,1) 435 (33,3) n = 1306 0,582 0,372 0,140
Окончание таблицы 1
Ген Генотип Мальчики, абс. ч. (%) Девочки, абс. ч. (%) Абс. кол-во (%) р
GPIIIA 1565 TT 1565 TC 1565 CC 104 (86,0) 17 (14,0) 0 n = 121 248 (76,1) 73 (22,4) 5 (1,5) n = 326 352 (78,7) 90 (20,2) 5 (1,1) n = 447 0,027 0,063 0,330
MTHFR 677 СС 677 СТ 677 TT 295 (50,9) 230 (39,6) 55 (9,5) n = 580 364 (50,1) 299 (41,2) 63 (8,7) n = 726 659 (50,5) 529 (40,5) 118 (9,0) n = 1306 0,469 0,363 0,845
MTHFR 1298 AA 1298 AC 1298 CC 84 (49,7) 63 (37,3) 22 (13,0) n = 169 140 (51,5) 111 (40,8) 21 (7,7) n = 272 224 (50,8) 174 (39,5) 43 (9,7) n = 491 0,769 0,484 0,072
MTR 2756 AA 2756 AG 2756 GG 100 (68,5) 35 (24,0) 11 (7,5) n = 146 74 (67,2) 57 (22,0) 28 (10,8) n = 159 274 (67,7) 92 (22,7) 39 (9,6) n = 405 0,825 0,711 0,300
MTRR 66 AA 66 AG 66 GG 51 (33,1) 37 (24,0) 66 (42,9) n = 154 70 (25,1) 94 (33,7) 115 (41,2) n = 279 121 (27,9) 131 (30,3) 181 (41,8) n = 433 0,093 0,038 0,761
Примечания: р — точный критерий Фишера (ТКФ); в скоб
При анализе частоты встречаемости мутаций и полиморфных вариантов с учетом половых различий определено, что мутация генотипа 20210 GG гена FII с большей частотой определялась у мальчиков-подростков (р = 0,025), гетерозиготная форма этого полиморфизма имела место преимущественно у девочек (р = 0,025). Полиморфизм G1691A гена FV Leiden, мутация G(-455)A гена FGB, полиморфизм 4G(-675)5G гена PAI-1 выявлялись с одинаковой частотой у мальчиков и девочек подросткового возраста (р > 0,05). Генотип 10976 GG фактора VII чаще встречался у девочек (р = 0,037), а у мальчиков отмечена большая частота гетерозиготного генотипа 10976 GA гена фактора VII (р = 0,036).
В результате исследования генов фолатного метаболизма выявлено, что 40,5 % подростков г. Барнаула Алтайского края являются гетеро-
Таблица 2. Наличие и количество протромбоген выборке у подростков
гх — %.
зиготными носителями полиморфизма С677Т гена MTHFR. Частоты генотипов фолатного цикла в популяции подростков г. Барнаула отличаются от европейских. Наблюдается высокий процент гомозиготного генотипа 66GG гена МТИЯ (41,8 %) и частоты минорного аллеля 66G гена МТИЯ (56,9 %), что позволяет предположить адаптивное преимущество полиморфного варианта А66G в процессе эволюции или возможный «эффект основателя».
В ходе исследования установлено, что общая частота встречаемости генетических находок, имеющих отношение к повышению риска тромбоза, составила 94,3 %. Интересно, что один генетический полиморфизм статистически значимо чаще встречался у мальчиков (р = 0,002); напротив, четыре (р = 0,005) и шесть (р = 0,006) полиморфных вариантов генов с большей частотой определялись у девочек (табл.2).
ых полиморфных вариантов генов в свободной
Количество генетических полиморфизмов Мальчики n = 580 (%) Девочки n = 726 (%) Всего n = 1306 (%) р
1 полиморфизм 213 (36,7) * 207 (28,5) 420 (32,2) 0,002
2 полиморфизма 187 (32,2) 226 (31,1) 413 (31,6) 0,675
3 полиморфизма 73 (12,6) 106 (14,6) 179 (13,7) 0,331
Окончание таблицы 2
Количество генетических полиморфизмов Мальчики п = 580 (%) Девочки п = 726 (%) Всего п = 1306 (%) р
4 полиморфизма 38 (6,6) 81 (11,2) * 119 (9,1) 0,005
5 полиморфизмов 28 (4,8) 41 (5,6) 69 (5,3) 0,536
6 полиморфизмов 4 (0,7) 20 (2,8) * 24 (1,8) 0,006
7 полиморфизмов 1 (0,2) 6 (0,8) 7(0,5) 0,140
8 полиморфизмов - 1 (0,1) 1 (0,08) -
Отсутствие замен 36 (6,2) 38 (5,2) 74 (5,7) 0,471
Всего сочетаний 544 (93,8) 688 (94,8) 1232 (94,3) 0,471
Примечания: р — точный критерий Фишера (ТКФ); в скобках -
Результаты молекулярно-генетического исследования показали отсутствие искомых мутаций и полиморфных вариантов генов лишь у 74 (5,7 %) подростков.
В рамках Протокола ведения Всероссийского регистра была разработана анкета, в которой учитывались возможные дополнительные факторы риска, способствующие реализации сосудистых событий у детей [2]. В анкете уточнялась инфор-
мация о возможном наличии личного и семейного тромботического анамнеза, ряда форм соматической патологии и других факторов риска — курения, занятия игровыми видами спорта, страдания хронической инфекцией, полиглобулинемией.
Проведенный анализ анкет и анамнестических данных позволил установить наличие у обследованных подростков следующих гендерных особенностей (табл. 3).
Таблица 3. Приобретенные факторы риска у подростков (по данным анкетирования)
Приобретенные факторы риска Всего (п = 1306) Мальчики (п = 580) Девочки (п = 726) р
Абс. число % Абс. число % Абс. число %
Сколиоз * 639 48,9 272 46,9 367 50,6 0,200
Плоскостопие * 484 37,1 239 41,2 245 33,7 0,006
Хронические болезни 513 39,3 213 36,7 300 41,3 0,098
Вегетососудистая дистония (ВСД) 478 36,6 247 42,6 231 31,8 <0,001
Нарушение осанки * 544 41,6 51 8,8 493 67,9 <0,001
Миопия * 396 30,3 157 27,1 239 32,9 0,023
Игровой вид спорта 232 17,8 166 28,6 66 9,1 <0,001
Курение 77 5,9 32 5,5 45 6,2 0,638
Хронический гастродуоденит 78 6,0 21 3,6 57 7,8 0,001
Семейный тромботический анамнез 151 11,6 33 5,7 118 16,3 <0,001
Хронический пиелонефрит 47 3,6 7 1,2 40 5,5 <0,001
Бронхиальная астма 44 3,4 32 5,5 12 1,6 0,0002
Окончание таблицы 3
Приобретенные факторы риска Всего (п = 1306) Мальчики (п = 580) Девочки (п = 726) р
Абс. число % Абс. число % Абс. число %
Ювенильный остеохондроз 40 3,1 6 1,0 34 4,7 <0,001
Часто болеющие ОРВИ 41 3,1 7 1,2 34 4,7 0,0003
Заболевания щитовидной железы 26 2,0 4 0,7 22 3,0 0,002
Ожирение 36 2,8 16 2,8 20 2,8 1,000
Примечания: * — клинические проявления мезенхимальной дисплазии. Статистика: точный критерий Фишера.
Так, семейный тромботический анамнез чаще выявлялся у девочек (16,3 % против 5,7 % — у мальчиков, р < 0,001). В структуре соматической патологии такие заболевания, как бронхиальная астма (р = 0,002), синдром вегетососудистой дистонии (р < 0,001), преобладали у мальчиков; у девочек чаще определялись заболевания щитовидной железы (р = 0,002), хронический пиелонефрит (р < 0,001), хронический гастродуоденит (р = 0,001), остеохондроз (р < 0,001). Повышенная заболеваемость ОРВИ также зафиксирована в группе девочек (р = 0,0003).
Проявления мезенхимальной дисплазии, такие как плоскостопие (р = 0,006), статистически выше определялись у мальчиков; напротив, нарушение осанки (р < 0,001), миопия (р = 0,023) достоверно чаще фиксировались у девочек. Однако сколиоз выявлен с одинаковой частотой в обеих группах подростков (р = 0,200). Интересно, что в группе мальчиков чаще регистрировались деформация грудной клетки (5,2 % против 1,2 % у девочек, р < 0,001), дополнительная хорда (10,5 % против 4,9 % у девочек, р = 0,0005), перетяжка желчного пузыря (9,5 % против 2,6 % у девочек, р = 0,001); ангиодисплазия (6,7 % против 0,9 % у мальчиков, р < 0,001) и патологическая извитость сосудов (1,8 % против 0,7 % у мальчиков, р = 0,001) с большей частотой определялись в группе девочек. У 6,2 % мальчиков было обнаружено варикоцеле, в основе которого лежит дисплазия соединительной ткани, что и обуславливает «слабость» венозной стенки.
Статистический анализ не выявил достоверных гендерных отличий распространенности таких проявлений синдрома мезенхимальной
дисплазии, как пролабирование клапанов сердца (6,4 % против 5,5 % у девочек, р = 0,747), неф-роптоз (1,4 % против 1,9 % у девочек, р = 0,131).
У 11,0 % девочек пубертатного периода установлено нарушение менструального цикла, которое проявлялось в виде первичной аменореи, дисменореи и гиперполименореи.
Курение встречалось одинаково часто как у мальчиков (5,5 %), так и у девочек-подростков (6,2 %, р = 0,638). Игровыми видами спорта сравнительно больше занималось мальчиков (28,6 % и только 9,1 % — девочек, р < 0,001).
Учитывая результаты молекулярно-генетиче-ского исследования по определению носитель-ства обследованными подростками тромбоген-ных мутаций и полиморфизмов, особый интерес представляло изучение их распределения относительно групп здоровья.
В первую группу здоровья были включены 115 (8,8 %) абсолютно здоровых подростков: мальчиков — 61 (4,7 %); девочек — 54 (4,1 %). Вторую группу составили 678 (51,9 %) детей [мальчиков — 306 (23,4 %), девочек — 372 (28,5 %)]. В третью группу здоровья были отнесены 513 (39,3 %) подростков, из них мальчиков — 213 (16,3 %) и девочек — 300 (23 %). Для проведения последующего статистического анализа подростков первой и второй групп («практически здоровые» дети) объединили в одну «1-11 группу» здоровья.
Результаты распределения полиморфных вариантов генов системы свертывания крови у подростков «1-11 группы» здоровья с учетом гендерных особенностей выявили, что у мальчиков-подростков статистически чаще встречается
генотип 1565ТТ гена GPIIIa (р = 0,046), а также генотипы 226GG (р = 0,018) и 226GA (р = 0,008) гена FXIII. У подростков, страдающих хроническими заболеваниями в стадии клинической ремиссии (III группа здоровья), различия по полу не наблюдаются, кроме преобладания частоты встречаемости гена GPIIIa у девочек (10,7 % против 6,2 % у мальчиков, р < 0,001). При изучении распределения генотипов генов фолатного метаболизма у подростков «I—II группы» здоровья определено, что у мальчиков достоверно чаще фиксировался гомозиготный вариант 66GG гена MTRR (66,3 % против 40,2 % у девочек, р < 0,001); напротив, у девочек частота встречаемости гетерозиготного варианта 66AG гена MTRR (36,0 %, р < 0,001) была значимо выше. Статистически значимых различий в распределении полиморфных вариантов генов фолатного цикла и гендерных особенностей у подростков III группы здоровья выявлено не было.
В результате анализа данных установлено, что при бронхиальной астме, хроническом пиелонефрите, хроническом гастродуодените, веге-тососудистой дистонии и других соматических заболеваниях у подростков различий в частоте распределения полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного метаболизма не выявлено.
При синдроме мезенхимальной дисплазии у подростков имеются значимые гендерные различия в распределении полиморфных вариантов генов системы гемостаза (FII, FVII, FXIII, PAI-1) и системы фолатного метаболизма (MTHFR и MTRR). Так, при ювенильном остеохондрозе генотип 20210 GG гена FII достоверно чаще встречался у девочек (89,5 % против 10,5 % у мальчиков, р = 0,019). При нарушении осанки у подростков генотип 4G(-675)4G гена PAI-1 в 6,5 раза чаще определялся в группе девочек (86,7 % против 13,3 % — у мальчиков, р = 0,027). При сколиозе достоверные различия выявлены в распределении полиморфного варианта генотипа 20210 GA гена FII у девочек (83,3 % против 16,7 % у мальчиков, р = 0,001). Однако встречаемость полиморфизма 10976 GA гена FVII с большей частотой зафиксирована в группе мальчиков (54,2 % против 45,8 % у девочек, р = 0,019).
Гендерные особенности в распределении полиморфных вариантов генов фолатного метаболизма при сколиозе у подростков определены для Hmzg генотипа 1298 CC гена MTHFR, показатель которого был значимо выше в группе мальчиков (61,1 % против 38,9 % — у девочек, р = 0,042). Напротив, Norm генотип 66 АА гена MTRR достоверно чаще выявлялся у девочек (58,1 % против 41,9 % — у мальчиков, р = 0,050).
Половые различия в распределении полиморфных вариантов генов системы гемостаза у подростков были установлены при плоскостопии. Определено, что Htzg генотип 20210 GA гена FII статистически значимо выше выявлялся у девочек (88,9 % против 11,1 % — у мальчиков, р = 0,037). Полиморфный вариант Htzg генотипа 66 AG гена MTRR при плоскостопии с большей частотой зарегистрирован в группе девочек (78,0 % против 22,0 % — у мальчиков, р = 0,014). При миопии статистически значимые гендерные различия были выявлены в распределении Hmzg генотипа 4G(-675)4G гена PAI-1 в группе девочек (50,4 %, р = 0,005).
Выводы. Таким образом, проведенное нами исследование показало, что гетерозиготная форма генотипа 20210 GA гена FII с большей частотой определялась у девочек, однако гетерозиготный полиморфный вариант гена фактора VII чаще выявлялся у мальчиков. Полиморфные варианты генов повышенного риска развития тромбоза выявлены у 94,3 % подростков. Частоты генотипов фолатного цикла в популяции подростков г. Барнаула отличаются от европейских. Наблюдается высокий процент гомозиготного генотипа 66GG гена MTRR (41,8 %) и частоты минорного аллеля G 66 гена MTRR (56,9 %), что позволяет предположить адаптивное преимущество полиморфного варианта A66G в процессе эволюции или возможный «эффект основателя». По данным анкетирования дополнительно выявлено, что у девочек чаще встречались: семейный тромботический анамнез, заболевания щитовидной железы, хронический пиелонефрит, хронический гастродуоденит, повышенная заболеваемость ОРВИ, нарушения осанки, миопия, ювенильный остеохондроз, ангиодисплазия и патологическая извитость сосудов, у мальчиков — бронхиальная астма, вегетососудистая
дистония, плоскостопие, деформация грудной клетки, дополнительная хорда и перетяжка желчного пузыря. Частота встречаемости полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фо-латного метаболизма в определенной степени сопряжена с группой здоровья и полом подростков. У девочек при нарушении осанки и миопии чаще выявлялся Hmzg генотип 4G(-675)4G гена РА1-1, при сколиозе и плоскостопии преобладал Н^ генотип 20210 GA гена FИ, а при плоскостопии — Н^ генотип 20210 GA гена FИ и Н^ генотип 66 AG гена МТИЯ. У мальчиков при сколиозе достоверно чаще регистрировали Н^ генотип 10976 GA гена FVИ и Hmzg генотип 1298 СС гена MTHFR. Полиморфизмы изученных генов системы свертывания крови и фолатного цикла при соматических болезнях у подростков занимают нейтральную позицию и, вероятнее всего, непосредственного отношения к развитию данных болезней не имеют.
Полученные результаты исследования, с учетом постоянных и временных факторов тромбо-генного риска, позволят сформировать группу высокого тромбогенного риска среди подростков для проведения персонифицированной первичной тромбопрофилактики.
Литература
1. МомотА. П., СтрозенкоЛ. А., ЦывкинаЛ. П. и др. Первичная тромбопрофилактика у детей на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска: метод. рекомендации для врачей-педиатров, клинических ординаторов и интернов / под науч.
ред. д-ра мед. наук, проф. А. П. Момота. — Барнаул : Изд-во АГМУ, 2013. — 83 с.
2. Момот А. П., Ройтман Е. В., Елыкомов В. А. и др. Протокол ведения Всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе» // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2010. — № 3. — С. 30-78.
3. Момот А. П., Цывкина Л. П., Тараненко И. А. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография. — Барнаул: Изд-во Алтайского гос. ун-та,
2011. —138 с.
4. Строзенко Л. А., Клименов Л. Н., Лобанов Ю. Ф. и др. Врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска у девушек-подростков — жителей Алтайского края // Вестн. «Акушерство и гинекология». — 2011. — № 6. — С. 220-225.
5. Строзенко Л. А., Момот А. П., ЛобановЮ. Ф. Факторы тромбогенного риска и состояние здоровья подростков г. Барнаула [Электронный ресурс] // Медицина и образование в Сибири. —
2012. — № 2. — URL: http://ngmu.ru./cozo/mos.
6. Строзенко Л. А., Лобанов Ю. Ф., Скудар-нов Е. В. и др. Распределение полиморфных вариантов генов системы свертывания крови и фолатного цикла у подростков с учетом групп здоровья [Электронный ресурс] // Совр. проблемы науки и образования. — 2015. — № 5. — URL: http://www.science-education.ru/128-22031.
