Послеоперационные осложнения у больных раком молочной железы: их классифицирование, факторы риска, прогнозирование Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© В.Э. Федоров, В.В. Масляков, М.Ю. Чебуркаева, 2019

УДК 618.195:616-006.03

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ИХ КЛАССИФИЦИРОВАНИЕ, ФАКТОРЫ РИСКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

В.Э. Федоров1, В.В. Масляков2, М.Ю. Чебуркаева3

1ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России», г. Саратов

2Частное образовательное учреждение высшего образования «Саратовский медицинский университет «РЕАВИЗ», г. Саратов

3ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №2 им. В.И. Разумовского», г. Саратов

POSTOPERATIVE COMPLICATIONS OF PATIENTS WITH BREAST CANCER: THEIR CLASSIFICATION, RISK FACTORS, PREDICTION

V.E. Fedorov1, V.V. Maslyakov2, M.Yu. Cheburkaeva3

'Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation, Saratov

2Saratov Medical University "REAVIZ", Saratov

3Saratov City Clinical Hospital No.2 named after V.I. Razumovsky, Saratov

Федоров Владимир Эдуардович — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии и онкологии ИДПО ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России» 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел. +7-903-381-28-72, e-mail: v.e.fedorov@yandex.ru

Fedorov V.E. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Surgery and Oncology of Institute of Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation

112 Bolshaya Kazachya Str., Saratov, 410012, Russian Federation, tel. + 7-903-381-28-72, e-mail: v.e.fedorov@yandex.ru

Реферат

В статье рассмотрены вопросы, посвященные развитию осложнений после оперативных вмешательств у больных раком молочной железы. Факторами, наиболее часто предрасполагающими к ним, являются как сама злокачественная опухоль, так и другие факторы: возраст с серьезными сопутствующими заболеваниями, иммунодепрессия, активация перекисного окисления пептидов, повышение уровня факторов ангиогенеза. Выявленные послеоперационные осложнения при РМЖ систематизированы на местные в виде кровотечений, лимфореи и гнойно-воспалительных процессов и общие: тромбоэмболии легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, тромбофлебит нижних конечностей. Затем, используя математическое моделирование, создан тест прогнозирования послеоперационных осложнений, представляющий компьютерную программу, куда включены наиболее важные факторы риска. Ключевые слова: рак молочной железы, послеоперационные осложнения, классификация.

Abstract

In the article the questions of development of complications after surgical interventions in patients with breast cancer are considered. The factors most often predisposing to complications are both the malignant tumor itself and other factors: age with serious concomitant diseases, immunosuppression, activation of peptide peroxidation, increased levels of angiogenesis factors. The identified postoperative complications in breast cancer are systematized for local ones in the form of bleeding, lymphorrhea and pyoinflammatory processes, and common: thromboembolism of pulmonary artery, myocardial infarction, blood stroke, thrombophlebitis of the lower extremities. Then, using mathematical modeling, the test for predicting postoperative complications was created, representing a computer program containing the most important risk factors. Key words: breast cancer, postoperative complications, classification.

Введение

При раке молочной железы (РМЖ) данные о частоте развития осложнений противоречивы: одни авторы указывают на ее колебания от 3 до 85% [1, 2]. По мнению других [3], осложнения встречаются намного реже: в 0,5-19,3% случаев.

Общие осложнения, как правило, связаны с тромбогеморрагическим синдромом [4]. Его проявлениями при РМЖ является повышенная кровоточивость тканей во время операции и, наоборот, возникновение тромбозов в других органах и системах, напрямую не связанных с молочной железой [5]. Риск развития ТЭЛА у лиц с местно-распространенным процессом в молочной железе составляет 4,5%, а в случае генерализации рака — 17,5% [6].

Существующие периоперационные классификации хирургических осложнений Р.А. С!ау1еп et а!. [7], Э. ЭЫо et а!. [8], МЛ. РогетЬка et а!. [9] имеют «ограничения» для применения в некоторых узких областях хирургии. В таковые попала маммология, часто рассматривающаяся как нехирургическая специальность. В результате ни систематизации послеоперационных осложнений при лечении РМЖ, ни их классифицирования в настоящее время не существует.

Цель исследования — систематизация послеоперационных осложнений у больных РМЖ и разработка клинико-лабораторного алгоритма оценки риска их возникновения.

Материал и методы

На кафедре хирургии и онкологии Саратовского государственного медицинского университета, базирующейся в отделении онкологии дорожной клинической больницы г. Саратова, проведен анализ течения РМЖ у 512 оперированных больных в 2013-2014 годах. Средний возраст пациенток составлял 57,3±1,4 года. В молодом возрасте до 40 лет госпитализированы 35 (6,9%) женщин. Большую часть составили пациентки возрастной группы 50-59 лет — 163 (31,8%). В группе старше 70 лет наблюдалось 78 (15,2%) человек.

Среди сопутствующих заболеваний чаще всего наблюдались различные проявления атеросклероза: у 174 (34%) женщин — артериаль-

ная гипертензия, у 74 (14,4%) — ИБС, у 45 (8,8%) женщин — церебросклероз и ишемия головного мозга. Варикозная болезнь нижних конечностей без признаков декомпенсации и тромбофлебита была выявлена у 84 (16,4%) женщин. У 274 (53,6%) отмечено сочетание двух и более сопутствующих заболеваний.

С I стадией РМЖ наблюдались 103 (20,1%) женщины, со II — 297 (58%), с III — 62 (12,1%) и с IV стадией — 50 (9,8%).

Наиболее частым оперативным вмешательством была РМЭ Маддена: 356 (69,5%) операций. Простая МЭ выполнена у одной (0,2%) женщины с IV стадией РМЖ. Квадрантэктомия с лимфодис-секцией произведена 151 больной, что составило 29,5%. Она выполнялась при I стадии РМЖ 64 (12,5%) женщинам, при IIA стадии — 54 (10,5%), при IIB стадии — 33 (6,5%) женщинам. Перед операцией всем (n=512) проводилась тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия. После операции при гистологическом исследовании у всех больных диагноз подтвержден: инфильтрирующая протоковая форма РМЖ встречалась у 251 (49%) больной; рак с преобладанием внутри-протокового компонента — у 88 (17,1%) женщин; инфильтрирующий дольковый рак — у 32 (6,3%) женщин, редкие формы обнаружены у 8 (1,6%) пациенток.

Помимо общепринятого стандартного клинического обследования, у больных РМЖ исследовали состояние гемокоагуляции: определяли протромбиновый индекс (ПТИ) — у 231 (45,1%) женщины, АЧТВ — у 512 (100%), фибриноген и тромбиновое время (ТВ) — у 231 (45,1%), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМН) — у 30 (5,8%).

Иммунологическое обследование проводилось у 112 больных РМЖ до химиолучевой терапии и хирургического вмешательства. У 67 (13,1%) больных в клинике изучены процессы липопероксидации (уровень в крови ДК, МДА, СОД). У 73 (14,3%) женщин определяли уровень VEGF в плазме крови.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Применялся дисперсионный анализ, критерий х2. Обсуждались результаты с достоверностью различий при р<0,05.

Послеоперационные осложнения после операций по поводу

РМЖ у 75 (14,6%) больных

Местные 66 (12,9%) больных

Ранние — 43 (8,4%) больных:

-кровотечения и гематомы: 10 (2,0%) -лимфоцеле: 33

(6,4%)

Срочные — 23 (4,5%) больных: -гнойно-

воспалительные —

16 (3,1%),

-абсцессы — 7

Общие 9 (1,7%) больных

-инфаркт миокарда — 2 (0,4%)

-инсульт — 1 (0,2%) -ТЭЛА — 2 (0,4%) -тромбофлебит нижних конечностей — 4 (0,7%)

Рис. 1. Классификация и количество осложнений после операций при РМЖ Fig. 1. Classification and number of complications after surgery in case of breast cancer

Результаты и обсуждение

Послеоперационные осложнения выявлены у 75 (14,6%) больных РМЖ (рис. 1). I группу составили местные осложнения, подразделяющиеся на ранние, развивающиеся сразу же после операции: кровотечения, гематомы и лимфоцеле, а также срочные (гнойно-воспалительные), возникающие в течение 2-7 дней после хирургического вмешательства: абсцессы, некрозы краев ран и гнойные раны. Самым частым послеоперационным осложнением являлось лимфоцеле, и оно наблюдалось у 33 (6,4%) женщин.

Общие осложнения (II группа) — ТЭЛА, инфаркты миокарда, инсульты, тромбофлебиты нижних конечностей, объединенные под термином «тромбофилии», встречались редко. Всего выявлено 9 (1,7%) случаев: ТЭЛА — у 2 (0,4%) больных, инфаркт миокарда — у 2 (0,4%), инсульт — у 1 (0,2%) и тромбофлебит нижних конечностей — у 4 (0,7%) женщин.

После этого проанализированы общепатологические факторы риска развития осложнений РМЖ: большая часть обследуемых были старше 50 лет — 241 (46%). У лиц старше 60 лет часты-

ми были сопутствующие заболевания и их сочетания: атеросклероз — у 182 (35,5%) пациенток, ожирение — у 28 (5,4%), сахарный диабет — у 28 (5,4%), являющиеся классическими факторами риска послеоперационных осложнений.

Геморрагический синдром при РМЖ подтверждался лабораторными признаками: укорочение АЧТВ отмечено при раке III и IV стадий. ТВ достоверно уменьшалось при IIB и III стадиях рака. Содержание фибриногена повышалось у больных с IIA и III стадиями, снижаясь до нормальных цифр в IV. Уровень РФМК в плазме крови у больных со IIB, III и IV стадиями — возрастал. То есть у больных начиналась активация плазменного гемостаза, активация внешнего механизма свертывания крови, которые вполне могут являться факторами риска развития послеоперационных осложнений.

В иммунограммах обследованных пациенток уровень CD3+-, Сй4+-клеток был достоверно снижен при IIIA стадии РМЖ, а уровень в крови CD8+- и CD25+-клеток, наоборот, повышался с 24±1,2 до 28±2,02% и с 5,0±0,3 до 5,5±0,8%. Показатель ИРИ у больных с метастатической ста-

дией снижался в 2 раза до 0,87±0,07% (в группе сравнения — 1,72±0,1), у больных со IIB стадией он составлял 1,33±0,1%. Со стороны гуморального иммунитета у пациенток с метастазами происходило снижение Сй20+-клеток до 16±0,1 мг/л и иммуноглобулинов А до 2,7±1,3 мг/л, G — до 13,2±4,1 мг/л, M — до 1±0,1 мг/л. Таким образом, особенности иммунных реакций при данных стадиях РМЖ состоят в том, что снижается уровень в крови CD3+- и Сй4+-клеток, а повышается уровень CD25+-клеток. Налицо снижение противомикробной защиты, а это может быть существенным фактором риска осложнений в виде развития воспалительных процессов в послеоперационной ране.

Уровень VEGF в плазме крови у больных РМЖ был снижен во всех группах обследованных женщин. Его снижение достигало от 11,2 до 48,7% уровня нормы. У больных I стадии уровень СА 15-3 в сыворотке крови возрастал в 1,5 раза от уровня нормы (р<0,05); у пациенток с III стадией показатель превышал величину нормы в 2,7 раза (р<0,05). Полученные данные показывают, что уровень VEGF также может рассматриваться как прогностический критерий риска развития послеоперационных осложнений.

Опухользависимые факторы риска определялись при морфологических исследованиях самой опухоли и тканей вокруг нее: для этого проанализированы гистологические препараты опухоли молочной железы и ткани в 1 см от нее у 27 (5,3%) больных. Из них у 8 (1,6%) больных была стадия T1NOMO, у 9 (1,7%) — T2bN0M0, у 6 (1,2%) — IIB стадия с местно-распространен-ным метастатическим процессом (T2N1M0) и у 4 (0,8%) — с III стадией и метастазами (T3N1M0). Независимо от стадии РМЖ в гистологических препаратах было выявлено множество пустых сосудов разного калибра с расширенными просветами и единичными эритроцитами, при метастатической стадии в лимфатических и кровеносных сосудах найдены опухолевые эмболы и мелкие конгломераты сладжированных эритроцитов. Сладж-феномен выявлен у 3 (11,1%) больных: со IIB стадией — у 1 (3,7%) и с III стадией — у 2 (7,4%).

Изучение процессов липопероксидации и антирадикальной защиты проводилось в самой опухоли и немалигнизированных тканях молоч-

ной железы в 1 см от края новообразования в двух группах: 1-я группа (п=32) — это больные с

1-11 стадиями РМЖ без регионарных метастазов и

2-я группа (п=35) — больные с 111А стадией и наличием регионарных метастазов.

В 1-й группе в опухоли молочной железы увеличивалось содержание таких промежуточных продуктов липопероксидации, как ДК — 0,0281±0,0013 ед/мг и МДА — 0,062±0,004 нмоль/ мг по сравнению с таковыми в соседних тканях железы — зоне отсутствия малигнизирован-ных клеток (соответственно 0,0168±0,0021 ед/ мг и 0,035±0,003 нмоль/мг). Низкий уровень СОД (3,63±0,17 ед/мг) по сравнению с непораженной тканью (4,78±0,31 ед/мг) свидетельствовал о накоплении продуктов липопероксидации в малиг-низированной ткани железы.

При таком наборе факторов риска наиболее эффективными для прогнозирования всегда были интегральные показатели, поэтому у 512 больных РМЖ для прогноза осложнений использовалось математическое моделирование, представляющее собой линейные дискриминантные функции. Сначала выделено 59 признаков и произведено их кодирование. После определения частоты их встречаемости при различных осложнениях (лимфоцеле, кровотечение, воспаление и тромбофилии) в каждой из четырех групп каждому из них присвоено «весовое значение».

Затем был выполнен однофакторный дисперсионный анализ, позволивший из множества выделенных признаков по Р-критерию выбрать те, вклад которых в общую дисперсию более значим. В результате для дальнейшего анализа осталось 23 признака. Далее получены уравнения регрессии, позволяющие прогнозировать осложнения. На основе данного математического моделирования разработана компьютерная программа-тест по прогнозированию осложнений после операций по поводу РМЖ (рис. 2).

При заполнении всех 23 пунктов КП при нажатии на клавишу «показать» на экране появляется процентная вероятность развития послеоперационных осложнений: лимфоцеле, кровотечений, воспалительно-гнойных осложнений, тромбофилий, например ТЭЛА. На данную КП получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2017619246 «Программа прогнозирования осложнений по-

ест п/о при РМЖ

Предпосылки послеоперационных осложнен^

12. Неоадъюввкгнад шммогералыя

есть ч1

1, Возраст 13. Преноперзщинныйкзрс лучевой терапии

>50 V il

2. Гистологическая структура 14. Размер оп^коли

Инфмпьтрирфощий прятокоеый рак с if 3 2-5 см V |

3. Степень лиФФерениировки ощиолееык плеток 15. Регионарные метастазы

средняя - есть и

4. ИГХ 16. Метастазы в отдаленные органы

люмшальный В v нет ш\

5. Виды оперативного вмеиигельстм 17. Онкомаркерй-Чй

маяэктомия ** (35 V

G. Гиперштчесыя болезнь IS. Онкомаркер й-15-3

Э стаоия - >30 Н

7. ¡фоническая ишемичесьад болезнь сецща 19. Ожомаркер РЭА

ишемическая кардиомиопатия V >5 -

1ВРВНК 20.VEGF

2ст - ¡J00 v

9. Церебросклероз 21. Тромбоциты [тыс в мкл)

есть - Ж400 ч

тштич 22. Фибриноген |г/л)

есть 2тига па инсулияс нар^иеният * >4 V

1!. Ожиреже (индекс массы тела| 23. Прием антжсагалянтов

35-40 V да

Щкдоп>

Осложнение

Лимицеле выммиврмтно 55,32

ТЭ№ еыоткоеероягко 75,21

Кровотечение Зина не отеетэ£5.31

Гной*в>1е: выссковерсятно S1J56

Рис. 2. Визуальный вид КП с выбором параметров

Fig. 2. Visual look of the computer program with the choice of parameters

сле операций при раке молочной железы» и патент №2683692 С1 «Способ прогнозирования послеоперационных осложнений у больной, перенесшей хирургическое лечение рака молочной железы».

Заключение

У больных РМЖ после хирургического вмешательства чаще других развиваются такие местные осложнения, как лимфоцеле, — у 33 (6,4%) женщин. Общие осложнения встречаются редко — у 9 (1,7%) больных, но часто носят катастрофический характер: ТЭЛА, инфаркт миокарда, инсульт. Предпосылками к их развитию являются возраст, коморбидность, гиперкоагуляция, активация перекисного окисления липидов, снижение иммунитета и увеличение уровня в крови он-комаркеров и факторов неоангиогенеза. Оценка весового значения этих предикторов позволяет создать КП, позволяющую получать процент-

ную вероятность развития послеоперационных осложнений.

Литература

1. Ouldamer L., Bonastre J., Brunet-Houdard S., Body G., Giraudeau B., Caille A. Dead space closure with quilting suture versus conventional closure with drainage for the prevention of seroma after mastectomy for breast cancer (QUISERMAS): protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open.2016;4;6(4):e009903.doi: 10.1136/ bmjopen-2015-009903

2. Liu W.S., Mu L., Tang X.C., Yu Y., Cao X.C., Wang X. Impact of immediate breast reconstruction on the onset of adjuvant chemotherapy and on the postoperative complications // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.2017;39 (1):44-47.

3. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы: монография. под ред. В.В. Семиглазов. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 172 с.

4. Lal I., Dittus K., Holmes C.E. Platelets, coagulation and fibrinolysis in breast cancer progression // Breast Cancer Research. — 2013;15(4):207. doi: 10.1186/ bcr3425

5. Falanga A., Marchetti M., Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects // J. Thromb. Haemost. — 2013;11:223-233. doi: 10.1111/jth.12075

6. Vlenterie M., Desar I.M., Herpen C.M., Tol J. Fatal microscopic pulmonary tumor embolisms in patients with breast cancer: necessary knowledge for future medical practice // Neth J. Med. — 2014;72(1):28-31.

7. Clavien P.A., Sanabria J.R. Strasberg S.M. Proposed classification of complications of surgery with

examples of utility in cholecystectomy // Surgery. — 1992;111(5):518-526.

8. Dindo D., Demartines N., Clavien P. Classification of Surgical Complications. A new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey // Ann. Surg. — 2004;240(2):205-213.

9. Porembka M.R., Hall B.L., Hirbe M., Strasberg S.M. Quantitative weighting ofpostoperative complications based on the Accordion severity grading system: demonstration of potential impact using the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program // J. Am. Coll. Surg. — 2010;210:286-298.