CC BY
117ВЕСТНИК ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ, 2016 Г., № 2 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕВОГО СИНДРОМА
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
А.М. Овечкин, М.Е. Политов ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва
В обзоре рассматриваются современные подходы к послеоперационному обезболиванию с позиций доказательной медицины. Адекватность послеоперационного обезболивания, по данным зарубежной литературы, не превышает 50 %. Основой послеоперационного обезболивания сегодня является концепция мультимодальной аналгезии. Данными доказательной медицины обосновано сочетанное использование в схемах мультимодальной аналгезии опиоидов, неопиоидных анальгетиков (НПВС, парацетамол), адъювантных препаратов (кетамин, габапентиноиды) и различных вариантов регионарной аналгезии. Из комбинаций препаратов наилучшую доказательную базу имеет сочетание НПВС и парацетамола. При наличии противопоказаний к НПВС они могут быть заменены анальгетиком центрального действия нефопамом. Схемы мультимодальной аналгезии должны строиться индивидуально для каждого типа хирургического вмешательства с учетом особенностей послеоперационного болевого синдрома при той или иной операции, а также индивидуальных особенностей пациента.
• Ключевые слова: послеоперационная боль, мультимодальная аналгезия, неопиоидные анальгетики, регионарная аналгезия
EVIDENCE-BASED MEDICINE POINT OF VIEW ON POSTOPERATIVE ANALGESIA
A.M. Ovechkin, M.E. Politov First Moscow Medical State University of I.M. Sechenov, Moscow
The review considers modern approaches to postoperative pain management from the standpoint of evidence-based medicine. Adequate postoperative analgesia, according to foreign literature, does not exceed 50 %. Today the basis for postoperative analgesia is the concept of multimodal analgesia. EBM data substantiated the combined use of schemes of multimodal analgesia: opioids, non-opioid analgesics (NSAIDs, paracetamol), adjuvant drugs (ketamine, gabapentinoids) and different variants of regional analgesia. From all drug combinations best evidence base has a combination of NSAIDs and paracetamol. In the presence of contraindications to NSAIDs, they can be replaced by a centrally acting analgesic drug — nefopam. The schemes of multimodal analgesia should be built individually for each type of surgical intervention, regarding to the features of post-operative pain syndrome after these interventions, as well as to the individual features of patient.
• Keywords: postoperative pain, multimodal analgesia, non-opioid analgesics, regional analgesia
Эпидемиология послеоперационной боли
Проблема адекватного послеоперационного обезболивания с годами, к сожалению, не теряет своей актуальности. Проведенное в Европе в 2008 г масштабное эпидемиологическое исследование PATHOS, включившее 7 стран Центральной и Южной Европы (746 клиник), выявило неудовлетворительное качество послеоперационного обезболивания и необходимость принятия неотложных мер по его улучшению [1]. В одном из наиболее крупных исследований (около 20 тыс. пациентов хирургических отделений Великобритании) послеоперационные болевые ощущения средней интенсивности были отмечены в 29,7 % (26,4-33 %) случаев, высокой интенсивности — в 10,9 % (8,4-13,4 %) случаев [2].
Согласно отчету Национального института здравоохранения США за 2011 г, более 80 % пациентов в клиниках Северной Америки страдают от послеоперационной боли,
при этом менее 50 % получают адекватное обезболивание [3].
Исследования, проведенные в США в 1993, 2003, 2012 гг., в очередной раз представили свидетельства неблагополучной ситуации с послеоперационным обезболиванием, а также отсутствия положительной динамики в решении данной проблемы [4].
Современный подход к послеоперационному обезболиванию основан на принципах мультимодальной аналгезии. Правильное понимание сущности мультимодальной аналгезии требует современных знаний патофизиологии острой послеоперационной боли.
Краткая патофизиология острого послеоперационного болевого синдрома
Формирование болевого ощущения обеспечивается многоуровневой ноцицептивной системой, включающей
сеть периферических ноцицепторов и центральных нейронов, расположенных в различных структурах ЦНС и реагирующих на повреждающее воздействие.
Основные уровни формирования болевого синдрома включают в себя:
1) трансдукцию — активацию ноцицепторов (свободных окончаний афферентных аксонов) механическими стимулами и действием медиаторов боли (брадики-нин, серотонин, простагландины Е2 и др.) с формированием потенциалов действия (т. е. первичных ноци-цептивных стимулов);
2) трансмиссию — передачу ноцицептивных стимулов по афферентным аксонам из зоны повреждения в спи-нальные и супраспинальные структуры;
3) модуляцию — подавление тормозными интернейронами II пластины задних рогов спинного мозга и нисходящими тормозными влияниями активации нейронов 2-го порядка;
4) перцепцию — обработку ноцицептивной информации в коре головного мозга с формированием ощущения боли и ее эмоционально-аффективных компонентов. Развитие болевого синдрома связано с формированием зон гипералгезии, т. е. зон сниженных болевых порогов. Различают первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия быстро развивается в непосредственной близости от раны, в зоне поврежденных тканей. Патофизиологической основой первичной гипералгезии является избыточное повышение чувствительности (сен-ситизация) ноцицепторов. В настоящее время большое значение в инициации периферических механизмов ноци-цепции отводится брадикинину, который может оказывать как прямое, так и непрямое действие на ноцицепторы.
Позднее вне зоны повреждения формируется вторичная гипералгезия. Область вторичной гипералгезии располагается не только вокруг зоны повреждения, но и на удалении от нее. Она развивается в результате включения центральных механизмов сенситизации ноцицептивных нейронов, располагающихся в задних рогах спинного мозга. В частности, повышается их возбудимость, спонтанная электрическая активность и чувствительность к механической стимуляции.
При продолжающейся ноцицептивной стимуляции происходит гиперсекреция нейропептидов — субстанции Р, нейрокинина А, которые, действуя на соответствующие рецепторы, возбуждают ноцицептивные нейроны и потенцируют возбуждающее действие глутамата через Ы-метил-О-аспартат (ЫМОА)-рецепторы. Нейрокинины деполяризуют клеточную мембрану, удаляя из ионных каналов ЫМОА-рецепторов блокирующие их ионы Мд2+. После этого глутамат воздействует на ЫМОА-рецепторы, увеличивая активное поступление ионов Са2+ в клетку и вызывая развитие длительной деполяризации.
«Расползание» зоны сниженных болевых порогов вокруг операционной раны обусловлено расширением рецептивных полей нейронов задних рогов спинного мозга. Данный процесс происходит на протяжении 12-18 ч, что в значительном проценте случаев обусловливает усиление интенсивности послеоперационных болевых ощущений ко 2-м суткам после операции.
Рекомендации и протоколы послеоперационного обезболивания
В большинстве развитых стран послеоперационное обезболивание осуществляется в соответствии с принятыми национальными и международными стандартами и протоколами. По ряду причин они не могут быть полностью приняты на вооружение в нашей стране (приказы, ограничивающие назначение опиоидных анальгетиков, отсутствие разрешения на способы применения некоторых препаратов и т. д.). Клинические рекомендации по послеоперационному обезболиванию в Российской Федерации в настоящий момент находятся в стадии разработки. В определенной степени они будут основываться на последней (2016) версии американских рекомендаций «Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline», разработанной совместно Американским обществом боли (APS), Американским обществом регионарной анестезии и лечения боли (ASRA) и Американским обществом анестезиологов (ASA) [5]. Кроме того, доказательные данные об эффективности тех или иных анальгетиков и методов обезболивания можно почерпнуть из руководства «Acute Pain Management: Scientific Evidence», 3-е издание, 2010 г [6].
Мультимодальная аналгезия
В настоящее время не существует идеального анальгетика или метода лечения острой послеоперационной боли. Приблизиться к решению проблемы адекватности послеоперационного обезболивания можно, лишь реализуя в клинической практике концепцию мультимодальной аналгезии, предусматривающей одновременное назначение двух и более анальгетиков и/или методов обезболивания, обладающих различными механизмами действия и позволяющих достичь адекватной аналгезии при минимуме побочных эффектов.
Рекомендация 11. Рекомендуется применять муль-тимодальную аналгезию, т. е. совместное использование различных анальгетиков и технологий обезболивания, в сочетании с нефармакологическими методами послеоперационного обезболивания у взрослых и детей (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
Мультимодальная аналгезия в настоящее время является методом выбора послеоперационного обезболивания. Ее базисом является назначение комбинаций не-опиоидных анальгетиков (НПВС и парацетамола, НПВС и нефопама, нефопама и парацетамола), которое у пациентов с болями средней и высокой интенсивности сочетается с использованием адъювантных препаратов,
1 Здесь и далее нумерация рекомендаций дана в последовательном порядке и отличается от той, которая представлена в первоисточнике «Management of Postoperative Pain: A
Clinical Practice Guideline» [5].
опиоидных анальгетиков (при необходимости) и методов регионарной аналгезии. Выбор той или иной схемы муль-тимодальной аналгезии определяется травматичностью хирургического вмешательства.
При использовании мультимодальной аналгезии следует учитывать различные побочные эффекты каждого препарата и метода обезболивания, а также обеспечивать надлежащий мониторинг для их выявления и своевременной коррекции. Пока точно не установлено, каким образом мультимодальная аналгезия влияет на риск побочных эффектов анальгетиков по сравнению с монотерапией боли.
Лечение острой послеоперационной боли, основанное на принципах доказательной медицины
В табл. 1 представлены доступные в России препараты для послеоперационного обезболивания, эффективность которых подтверждена данными доказательной медицины.
Опиоидные анальгетики
Опиоидная аналгезия в Северной Америке и Европе остается основой послеоперационного обезболивания. Ретроспективный обзор, основанный на анализе более 300 тыс. пациентов 380 американских клиник, показал, что опиоиды в послеоперационном периоде получают около 95 % пациентов [7]. Популярность опиоидов обусловлена их хорошим анальгетическим эффектом, накопленными традициями давнего и успешного применения.
Как известно, опиоиды оказывают агонистическое действие на опиоидные рецепторы, большинство которых локализовано в пределах ЦНС. Выраженность анальгети-ческого действия р-агонистов должна быть сходной при условии их применения в эквианальгетических дозировках. В частности, эффекту 10 мг морфина должен соответствовать эффект 20 мг промедола или 100 мг трамадола. В то же время имеет место индивидуальная вариабельность чувствительности отдельных пациентов к тем или иным опиоидным анальгетикам. Важным моментом является тот факт, что опиоидные анальгетики обеспечивают только антиноцицептивный эффект, но не препятствуют развитию гипералгезии.
Наиболее эффективные попытки улучшения качества послеоперационной опиоидной аналгезии основаны на оптимизации способов введения препаратов. Самым современным методом является контролируемая пациентом внутривенная аналгезия (КПВА), в наибольшей степени ориентированная на индивидуальные потребности пациента в обезболивании (по сути — аутоаналгезия).
Рекомендация 2. При наличии венозного доступа у пациента с целью послеоперационного обезболивания рекомендуется проведение контролируемой пациентом внутривенной аналгезии (сильная рекомендация, средний уровень доказательности).
Таблица 1 Препараты, применение которых для послеоперационного обезболивания обосновано данными доказательной медицины
Группа Препараты Дозы разовые (суточные), путь введения
Опиоидные Морфина 5-10 мг (50 мг), в/в, в/м
анальгетики гидрохлорид
Тримеперидин (промедол) 20 мг (160 мг), в/в, в/м
Трамадол1 100 мг (400 мг), в/в, в/м
Неопиоидные Кеторолак 30 мг (90 мг), в/м, в/в
анальгетики, НПВС Диклофенак 75 мг (150 мг суточная), в/м
Кетопрофен 50 мг (200 мг), в/м, в/в
Лорноксикам 8 мг (16 мг), в/м, в/в
Декскетопрофен 50 мг (150 мг), в/м, в/в
Неопиоидные Парацетамол 1 г (4 г), в/в инфузия в
анальгетики течение 15 мин
центрального действия Нефопам 20 мг (120 мг) в/м, в/в
медленно
Адъювантные Кетамин 0,15-0,25 мг/кг, в/в
препараты Габапентин 300-600 мгperos (1200 мг)
Прегабалин 75-150 мг per os (600 мг)
Местные Бупивакаин 0,25; (400 мг суточная)
анестетики 0,5 %*
Ропивакаин 0,2; 0,75; 1 %* (670 мг суточная)
Лидокаин 2 %** 300-400 мг (2000 мг суточная)
* Инфильтрация краев раны, инфузия через катетер в ране, продленная блокада периферических нервов и сплетений, продленная эпидуральная аналгезия.
** Помимо вышесказанного возможно внутривенное введение с целью обезболивания в дозах 1-1,5 мг/кг в час.
1 Препарат трамадол, который традиционно рассматривается среди опиоидных анальгетиков, строго говоря, к ним не относится. Правильнее называть его анальгетиком центрального действия, механизм которого частично обусловлен воздействием на опиатные рецепторы.
Исследование, выполненное в США в 2012 г. и включившее 301 клинику, показало, что КПВА является основным методом послеоперационной опиоидной аналгезии [8]. Перспективы контролируемой пациентом опиоидной аналгезии в нашей стране ограничены проблемами учета и списывания опиоидных анальгетиков.
По мнению ряда специалистов, послеоперационное назначение опиоидных анальгетиков ассоциируется с увеличением числа осложнений послеоперационного периода, а также увеличивает стоимость пребывания пациента в клинике. Большинство опиоидов имеет сходные побочные эффекты, которые тоже преимущественно обусловлены активацией р-рецепторов (табл. 2).
Таблица 2
Возможные побочные эффекты опиоидных анальгетиков
Органы и системы Побочные эффекты
Дыхательная Угнетение дыхания, кашлевого
система рефлекса, бронхоконстрикция
ЦНС Седация, эйфория (возможна
дисфория), тошнота, рвота, миоз,
мышечная ригидность, миоклонус,
судороги
Сердечно- Вазодилатация, брадикардия,
сосудистая система депрессия миокарда
Мочевыделительная Затруднения мочеиспускания
система
ЖКТ Замедленная эвакуация содержимого
желудка, запоры, спазм сфинктера
Одди
Кожа Кожный зуд, наиболее часто при
использовании морфина
Ноцицептивная Гипералгезия1
система
Иммунная система Иммуносупрессия, угнетение клеточно-
го звена иммунитета, преимущественно
при использовании морфина2
1 Опиоиды короткого действия на начальном этапе активируют антиноцицептивную систему, а затем (после отмены) вызывают стойкую активацию ноцицептивной системы, т. е способствуют формированию отсроченной гипералгезии. Кратко механизм данного феномена можно объяснить тем, что воздействие на |-опи-атные рецепторы инициирует активацию ЫМйА-рецепторов за счет удаления блокирующих ионов Мд2+ из их рецепторных каналов [9].
2 В экспериментальных и клинических работах доказано, что назначение морфина после онкологических операций значительно подавляет активность натуральных клеток-киллеров, за счет чего повышается риск метастазирования и рецидивов опухоли [10].
I
Рекомендация 3. Следует обеспечить необходимый мониторинг уровня седации, мониторинг дыхания и других побочных эффектов у пациентов, получающих системные опиоиды для послеоперационного обезболивания (сильная рекомендация, низкий уровень доказательности).
Приведем некоторые постулаты доказательной медицины, касающиеся послеоперационного назначения опиоидных анальгетиков [6].
1. Опиоиды в высоких дозах способны индуцировать ги-пералгезию (уровень доказательности I).
2. При лечении острой боли один опиоидный анальгетик не имеет преимуществ перед другим, хотя отдельные опиоиды могут иметь определенные преимущества у тех или иных пациентов (уровень доказательности II).
3. Частота значимых побочных эффектов опиоидов имеет дозозависимый характер (уровень доказательности II).
4. Возраст пациента в большей степени, чем его вес, определяет потребность в опиоидных анальгетиках, хотя существует индивидуальная вариабельность (уровень доказательности IV).
Нестероидные противовоспалительные средства
Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах периферической и центральной сенситизации является показанием для обязательного включения в схему лечения послеоперационной боли НПВС.
Рекомендация 4. Рекомендуется назначать взрослым и детям парацетамол и/или нестероидные противовоспалительные средства в рамках муль-тимодальной послеоперационной аналгезии при отсутствии противопоказаний (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
Как известно, НПВС являются мощными ингибиторами синтеза простагландина за счет воздействия на активность циклооксигеназы. Простагландин Е2 (ПГЕ2) образуется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов малого диаметра, вызывает вазодилатацию и участвует в формировании гипералгезии. В синтезе ПГЕ2 участвует циклооксигеназа (ЦОГ) как 1-го, так и 2-го типа. Концентрация ПГЕ2 в тканях существенно возрастает по мере развития болевого синдрома. Воспалительная реакция травмированных тканей стимулирует активность ЦОГ-2 и в задних рогах спинного мозга, что приводит к повышению концентрации ПГЕ2 в спинномозговой жидкости. Активация ПГЕ2 простагландиновых рецепторов задних рогов спинного мозга усиливает открытие каналов ЫМОА-рецепторов глутаматом, что повышает возбудимость нейронов задних рогов спинного мозга.
Сами по себе простагландины не являются значимыми медиаторами боли, тем не менее они участвуют в процессе формирования гипералгезии за счет способности сен-ситизировать периферические ноцицепторы к действию прочих медиаторов боли (брадикинина, гистамина и др.). Таким образом, НПВС, в отличие от опиоидных анальгетиков, являются препаратами патогенетической терапии острой послеоперационной боли.
Из препаратов, имеющих форму для парентерального введения и подавляющих активность циклооксигеназы как 1-го, так и 2-го типа, наибольшее применение находят кеторолак, диклофенак и кетопрофен (см. табл. 1), включенные во все европейские рекомендации и протоколы послеоперационного обезболивания. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) включены в стандарты и протоколы послеоперационного обезболивания большинства западных стран, однако в РФ с этой целью они практически не применяются.
С точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается введение 1-й дозы НПВС за 20-30 мин до кожного разреза (принцип предупреждающей анал-гезии). Такая методика позволяет существенно снизить интенсивность боли и потребность в послеоперационном назначении опиоидных анальгетиков. Выявлена способность НПВС, в частности кеторолака в дозе 60 мг внутривенно, уменьшать площадь зоны гипералгезии вокруг раны и, следовательно, снижать интенсивность боли [11].
При сочетанном назначении с опиоидными анальгетиками НПВС позволяют снизить эффективную суточную дозу опиоидов на 38-40 % (опиоидсберегающий эффект), а также снизить частоту ряда присущих опиоидам побочных эффектов.
Одним из основных сдерживающих факторов послеоперационного назначения НПВС является гипотетическая вероятность возникновения присущих им осложнений (повышенная кровоточивость тканей, ульцерогенное действие, нефротоксический эффект) (табл. 3). Следует признать, что подавляющее большинство вышеуказанных побочных эффектов относится к длительному применению НПВС (в частности, в ревматологии). При назначении НПВС с целью послеоперационного обезболивания (чаще всего не более 3 сут) они являются достаточно редкими.
По данным мультицентрового исследования, включавшего 49 клиник восьми стран Европы [12], клинически значимые побочные эффекты послеоперационного назначения НПВС были отмечены у 155 пациентов из 11 245 (1,4 %). Наиболее часто наблюдали повышенную кровоточивость операционной раны — 1,04 %. Вероятность данного осложнения увеличивалась в 3 раза на фоне параллельного назначения антикоагулянтов (выше риск при использовании нефракционированного гепарина в сравнении с низкомолекулярными гепаринами).
В настоящее время к относительным противопоказаниям к назначению НПВС относят старческий возраст пациентов1 и гиповолемию. В обоих случаях снижается скорость клубочковой фильтрации, что увеличивает экспозицию препаратов в почках и, соответственно, риск их нефротоксического действия. Кроме того, в 2011 г. в американском журнале «С1гси!айоп» были представлены результаты национального когортного исследования, показавшего, что даже кратковременное назначение большинства НПВС сопряжено с повышенным риском повторного инфаркта миокарда и смерти у пациентов, ранее перенесших острый инфаркт миокарда [13]. В настоящее время НПВС противопоказаны для лечения послеоперационной боли у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, из-за увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений [14].
В экспериментальных исследованиях на животных было показано замедление консолидации костной ткани на фоне использования НПВС, однако достоверных данных, позволяющих перенести это наблюдение в клиническую практику, на данный момент нет. Отдельные работы свидетельствуют о возможной связи между высокими дозами НПВС и нарушениями консолидации костной ткани при спондилодезе [15], однако в исследованиях с более строгим дизайном эта связь не была признана статистически значимой [16].
Приведем некоторые данные доказательной медицины, касающиеся послеоперационного назначения НПВС [6].
1 В ряде клиник США запрещено назначать НПВС пациентам старше 65 лет.
Таблица 3
Возможные побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств
Органы и
системы Побочные эффекты
Свертывающая Повышенная кровоточивость тканей
система вследствие нарушения тромбоцитарного
звена гемостаза, противопоказаны при
исходной гипокоагуляции любого генеза
ЖКТ Ульцерогенное действие, противопоказаны
при язвенных поражениях ЖКТ
Моче- Нефротоксическое действие,
выделительная противопоказаны при клиренсе креатининиа
система < 50 мл/мин, для большинства НПВС
рекомендованная длительность назначения
после операции не превышает 3 сут
Сердечно- Повышенный риск повторного инфаркта
сосудистая у пациентов с ранее перенесенным
система инфарктом миокарда, противопоказаны для
обезболивания после аортокоронарного
шунтирования
1. Неселективные НПВС являются эффективными препаратами для лечения острой послеоперационной боли (уровень доказательности I).
2. Риск периоперационной почечной недостаточности у пациентов, получающих НПВС, является низким при соответствующем отборе пациентов (уровень доказательности I).
Неопиоидные анальгетики центрального действия
НПВС рассматривают как препараты с преимущественно периферическим действием. Однако в нашем арсенале сегодня есть два неопиоидных анальгетика центрального действия — парацетамол и нефопам.
Парацетамол. Механизм действия парацетамола отличается от НПВС, в частности, он практически не оказывает влияния на активность циклооксигеназы в периферических тканях (соответственно, не обладает противовоспалительным действием), а является препаратом центрального действия. Вероятные механизмы этого действия включают: а) подавление активности ЦОГ-2 в ЦНС (профилактика развития вторичной гипералгезии); б) подавление активности ЦОГ-3 (существование которой предполагается и которая, видимо, обладает селективной чувствительностью к парацетамолу); в) усиление активности нисходящих тормозных серотонинергических путей.
Появление внутривенной формы парацетамола (Пер-фалган®) существенно повысило ценность и расширило показания к применению препарата в качестве базисного компонента мультимодальной послеоперационной анал-гезии. Обычно препарат вводят внутривенно во время операции, примерно за 30 мин до ее окончания, что обеспечивает спокойное, безболезненное пробуждение. По-
вторно 1 г парацетамола вводят через 4 ч, а затем каждые 6 ч (максимальная доза — 4 г в сутки).
К недостаткам парацетамола можно отнести его низкую анальгетическую активность при назначении в моновиде. По сути, парацетамол — препарат для сочетанной аналгезии. Оптимально назначение парацетамола в комбинации с НПВС.
Приведем некоторые данные доказательной медицины, касающиеся эффективности и целесообразности применения парацетамола [6].
1. Парацетамол является эффективным анальгетиком для лечения острой боли, частота побочных эффектов сопоставима с плацебо (уровень доказательности I, Кокрановский обзор).
2. Комбинация НПВС с парацетамолом повышает качество обезболивания в сравнении с использованием парацетамола в «чистом» виде (уровень доказательности I).
Нефопам. Нефопам, являсь центральным анальгетиком, обладает как спинальными, так и супраспинальными механизмами действия. Он подавляет обратный захват серотонина, дофамина и норадреналина в синапсах, усиливая, таким образом, нисходящие тормозные серотони-нергические и норадренергические влияния. Нефопам также подавляет активность NMDA-рецепторов. Разовая доза для внутримышечного и внутривенного введения составляет 20 мг, суточная — 120 мг, хотя чаще всего она не превышает 80 мг
Сегодня нефопам рассматривается как альтернатива НПВС у пациентов, имеющих противопоказания к назначению препаратов данной группы. А поскольку количество пациентов, имеющих абсолютные или относительные противопоказания к использованию НПВС, к сожалению, постоянно растет, то увеличивается и значимость нефо-пама, обладающего более выраженным анальгетическим действием, чем парацетамол. Например, НПВС абсолютно противопоказаны у пациентов с почечной недостачно-стью. Нефопам, напротив, может быть использован даже у пациентов в терминальной стадии хронической почечной недостаточности при условии снижения разовой дозы до 10 мг и суточной — до 60 мг [17].
На сегодняшний день нефопам является единственным анальгетиком, практически не имеющим серьезных побочных эффектов (см. ниже). Предпочтительным является назначение нефопама в комбинации с другими анальгетиками. Идеальный вариант: нефопам + НПВС, характеризуется синергизмом и возможностью снижения доз каждого из препаратов [18], при наличии противопоказаний к НПВС используется комбинация нефопам + парацетамол.
Отрицательные стороны применения нефопама наиболее полно представлены в исследовании, содержащем анализ всех случаев побочных эффектов препарата, зарегистрированных во французской базе данных French Рharmacovigilance Database за период с 1 января 1995 г по 31 декабря 2004 г [19]. Всего было зарегистрировано 114 побочных эффектов, связанных с назначением нефо-
пама, 26 из которых были расценены как клинически значимые. Чаще всего отмечали: повышенную потливость, тошноту, тахикардию, кожную эритему, беспокойство, рвоту, кожный зуд. На наш взгляд, единственным значимым побочным эффектом нефопама является тахикардия при внутривенном введении, предупреждение которой требует очень медленной инфузии препарата или внутримышечного введения1.
Адъювантные препараты
Кетамин. Свойства неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов, способного препятствовать развитию гипералгезии, были выявлены у кетамина в 1990 г. Кетамин связывается с рецепторами внутренней поверхности каналов NMDA-рецепторов. Таким образом, он препятствует формированию гипервозбудимости спинальных нейронов. Кроме того, кетамин повышает эффективность собственной антиноцицептивной защиты организма, воздействуя, в частности, на моноаминергические механизмы. Есть данные, что кетамин действует и на структуры головного мозга, ответственные за воспрятие боли, болевую память, а также больмодулирующие функции. Все это в совокупности определило целесообразность включения кетамина в схемы мультимодальной аналгезии.
Рекомендация 5. Внутривенная инфузия кетамина может использоваться в качестве компонента мультимодальной аналгезии у взрослых (слабая рекомендация, средний уровень доказательности).
Кетамин не только предупреждает развитие гипералгезии, но и усиливает анальгетический эффект опиоидов.
В ряде клинических исследований показано, что внутривенное введение кетамина в дозе 0,15-0,25 мг/кг до начала операции с последующей внутривенной инфузией со скоростью 2-4 мкг/кг в минуту в течение операции достоверно уменьшает площадь зоны гипералгезии, а также снижает частоту и выраженность болевых ощущений спустя 1 нед., 1 мес. и 1 год после перенесенного хирургического вмешательства [20]. Есть мнение, что использование относительно больших доз опиоидных анальгетиков короткого действия во время операции без добавления малых доз кетамина опасно формированием хронического послеоперационного болевого синдрома [21].
Целесообразность использования кетамина в схемах периоперационного обезболивания подтверждена данными доказательной медицины [6].
1. Периоперационное применение низких доз кетамина в сочетании с контролируемой пациентом аналгези-ей морфином характеризуется морфинсберегающим
1 Во Франции, имеющей самый большой опыт применения нефопама, среди практикующих врачей распространен следующий способ применения данного препарата: ампула (20 мг) вытряхивается на маленький кубик рафинада, который дается пациенту под язык. Эффект наступает практически так же быстро, как при внутривенном введении, при этом отсутствует тахикардия.
эффектом и снижением частоты послеоперационной тошноты и рвоты (уровень доказательности I).
2. Кетамин способен повысить качество послеоперационного обезболивания при острой боли, резистентной к действию опиоидов (уровень доказательности II).
3. Основной эффект низких доз кетамина можно охарактеризовать как антигипералгезивный в большей степени, чем непосредственно анальгетический.
Габапентин и прегабалин (габапентиноиды). Габапен-тин был внедрен в клиническую практику в 1993 г в качестве противосудорожного препарата второго поколения. Вскоре была выявлена его эффективность в лечении ряда хронических нейрогенных болевых синдромов. За последние годы выполнен ряд исследований, продемонстрировавших положительное влияние габапентина на острую послеоперационную боль, снижение риска формирования хронического болевого синдрома. Позднее были получены данные об аналогичном эффекте пре-габалина.
Рекомендация 6. Экспертная комиссия рекомендует врачам рассматривать вопрос об использовании габапентина или прегабалина в качестве компонента мультимодальной аналгезии (сильная рекомендация, средний уровень доказательности).
Установлено, что послеоперационная боль имеет как ноцицептивный, так и нейропатический компонент. Последний обусловлен повреждением нервных волокон во время операции.
Каковы механизмы анальгетического действия габа-пентиноидов? Антиноцицептивный эффект обусловлен связыванием препарата с определенными рецепторами Са2+-каналов нейронов задних рогов спинного мозга, функциональная активность и количество которых резко увеличиваются при повреждении периферических тканей. Известно, что повышенный вход ионов Са2+ в клетку активирует NMDA-рецепторы. В результате блокады габапентином (или прегабалином) вышеупомянутых ионных каналов ограничиваются активизация NMDA-рецепторов и синаптическая передача. Помимо прямого анальгетического действия габапентиноиды обладают способностью предотвращать развитие острой толерантности к опиоидам, а также устранять уже развившуюся толерантность.
Габапентиноиды препятствуют развитию вторичной гипералгезии и уменьшают площадь зоны гипералгезии вокруг операционной раны. Их пролонгированное назначение в течение 2-3 нед. после операции снижает риск формирования хронического послеоперационного болевого синдрома.
Чаще всего габапентин назначают за 1-2 ч до операции per os в дозе 300-600 мг. Длительность послеоперационного назначения, очевидно, должна определяться травма-тичностью хирургического вмешательства. Суточная доза варьирует от 900 до 1800 мг Разовая доза прегабалина составляет 75-150 мг, максимальная суточная — 600 мг
Имеются доказательные данные [6] о том, что пери-операционное назначение габапентиноидов (габапентина, прегабалина) снижает интенсивность послеоперационной боли и потребность в опиоидах, а также снижает частоту послеоперационной тошноты, кожного зуда и затруднений мочеиспускания (уровень доказательности I).
Внутривенная инфузия лидокаина
За последние годы получены достаточно убедительные доказательства анальгетического эффекта лидокаина при его внутривенном введении.
Рекомендация 7. Внутривенная инфузия лидокаина может использоваться в качестве компонента мультмодальной аналгезии у взрослых пациентов при открытых и лапароскопических операциях на брюшной полости при отсутствии противопоказаний (слабая рекомендация, средний уровень доказательности).
Анальгетический эффект лидокаина объясняют следующим образом. Периферическая гипералгезия (первичная), а затем и формирование вторичной гиперал-гезии отчасти обусловлены образованием избыточного количества Ыа-каналов в зоне поврежденных тканей [22]. При внутривенном введении лидокаин (а впоследствии и его активный метаболит — моноэтилглицинэксилидид) взаимодействует как с периферическими, так и с центральными потенциал-зависимыми Ыа-каналами (активированными, открытыми), расположенными на внутренней поверхности мембран нейронов. Отчасти анальгетиче-ский эффект лидокаина обусловлен активацией нисходящей тормозной системы, в том числе за счет усиления высвобождения эндогенных опиатов [23]. При достижении лидокаином (после внутривенного введения) спинного мозга он подавляет постсинаптическую деполяризацию, опосредованную через ЫМОА- и нейрокининовые рецепторы [24].
Исследования, выполненные у пациентов, перенесших открытые или лапароскопические операции на брюшной полости (преимущественно на толстом кишечнике), показали, что периоперационное внутривенное введение лидокаина ускоряет разрешение послеоперационного пареза кишечника и обеспечивает лучший уровень аналгезии по сравнению с плацебо. Чаще всего лидокаин вводился в виде начального болюса (100-150 мг или 1,5-2 мг/кг) с последующей инфузией со скоростью 2-3 мг/кг в час до конца операции. На основании клинического опыта экспертная группа рекомендует введение индукционной дозы 1,5 мг/кг с последующей интраоперационной инфузией со скоростью 2 мг/кг в час [5].
Регионарная аналгезия
Важнейшей задачей мультимодальной аналгезии является прерывание афферентного потока ноцице-
пептивных стимулов от периферических болевых рецепторов в органах и тканях к сегментарным структурам ЦНС (задним рогам спинного мозга). Эта задача может быть успешно решена при помощи различных методов регионарной аналгезии (РА). Все более широкое внедрение различных вариантов РА в схемы послеоперационного обезболивания обусловлено: а) самой высокой эффективностью аналгезии из всех существующих методов; б) осознанием специалистами их положительного влияния на патофизиологию раннего послеоперационного периода; в) возросшим уровнем безопасности применения данных методов. Огромную роль в расширении применения методов РА сыграло появление в клинике современных местных анестетиков длительного действия, в частности бупивакаина и ропивакаина, а также одноразовых средств их доставки к органам и тканям.
Подробное рассмотрение отдельных методик РА не входит в задачи данного обзора. Поэтому мы приведем здесь лишь ключевые рекомендации по использованию регионарной аналгезии из «Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline» 201б г
Рекомендация 8. Рекомендуется проводить локальную инфильтрацию тканей в области разреза местными анестетиками при тех хирургических вмешательствах, в отношении которых доказана эффективность данной методики (слабая рекомендация, средний уровень доказательности).
Инфильтрация раны местными анестетиками длительного действия или их внутрисуставное введение рассматривается в качестве эффективного компонента муль-тимодальной аналгезии при некоторых хирургических
Таблица 4
Схема периоперационного обезболивания. Гистерэктомия лапароскопическая
Таблица S
Схема периоперационного обезболивания. Гемиколонэктомия открытая
Этап
Рекомендации
Этап
Рекомендации
До операции Кеторолак 30 мг (лорноксикам 8 мг) в/в за 15-20 мин до разреза, кетамин 12,5 мг в/в в индукции общей анестезии
Во время Инфильтрация тканей в месте установки операции портов — ропивакаин 0,375 % по 4-5 мл на каждый порт, общая анестезия, ИВЛ + в/в инфузия кетамина 2-3 мкг/кг в минуту
После Кеторолак 30 мг 3 раза в сутки в/м в течение
операции 2-3 сут1 + парацетамол 1 г в/в капельно в
течение 15 мин 3-4 раза в сутки ± трамадол 100-200 мг/сут
1 Здесь и далее для пациентов, имеющих противопоказания для применения НПВС, в схемах следует заменять НПВС на нефопам 20 мг в/м 4 раза в сутки.
До операции Установка эпидурального катетера (ТЬ1(М2), болюс 0,375 % ропивакаина 10 мл (37,5 мг), кеторолак 30 мг в/в за 15-20 мин до операции
Во время Общая анестезия, ИВЛ, ЭА в качестве операции компонента (ропивакаин болюсно 0,375 % раствор по 4-5 мл или инфузия 0,2 % раствора 6-8 мл/ч ± фентанил 50-100 мкг
После Продленная ЭА ропивакаин 0,2 % 8-10 мл/ч
операции в течение ~ 48 ч, кеторолак 30 мг в/в, в/м 2-3 раза в сутки1. После окончания ЭА — нефопам (акупан®) 20 мг в/м 3-4 раза в сутки ± трамадол 100-200 мг
1 Сочетание ЭА и НПВС внутримышечно или внутривенно подавляет белковый катаболизм и снижает потери белка в раннем послеоперационном периоде.
Таблица б
Схема периоперационного обезболивания. Холецистэктомия лапароскопическая
Таблица 7
Схема периоперационного обезболивания. Торакотомия
Этап
Рекомендации
Этап
Рекомендации
До Габапентин 600 мг per os за 2 ч до операции1.
операции Кеторолак 30 мг в/в за 20 мин до разреза. Кетамин 12,5 мг в/в в индукции
Во время Общая анестезия, ИВЛ. Инфильтрация тканей операции в месте установки портов — ропивакаин
0,375 % по 4-5 мл на каждый порт. Инфузия кетамина в/в 2-3 мкг/кг в минуту
После Кеторолак 30 мг 2-3 раза в сутки в/м +
операции парацетамол 1 г в/в капельно в течение
15 мин 3-4 раза в сутки. Габапентин 300 мг per os 3 раза в сутки в течение 4-5 сут
1 При лапароскопической холецистэктомии и торакотомии послеоперационный болевой синдром имеет нейропатический компонент, за счет этого повышен риск формирования хронического послеоперационного болевого синдрома. Это обусловливает необходимость включения в схему мультимодальной аналгезии габапентина.
До Габапентин 600 мг per os за 2 ч до операции.
операции Установка эпидурального катетера (Th6_s), болюс 0,375 % ропивакаина 10 мл (37,5 мг) + фентанил 50-100 мкг в эпидуральное пространство, кеторолак 30 мг в/в за 15-20 мин до разреза
Во время Общая анестезия, ИВЛ, ГЭА в качестве операции компонента (ропивакаин болюсно 0,375 %
раствор по 5-6 мл или инфузия 0,2 % раствора 6-8 мл/ч ± фентанил 100 мкг)
После Продленная ЭА ропивакаин 0,2 % 8-10 мл/ч ± операции фентанил 50-100 мкг/сут в течение ~ 48 ч, кеторолак 30 мг в/в, в/м 2-3 раза в сутки + парацетамол 1 г в/в капельно в течение 15 мин 3-4 раза в сутки после окончания ЭА. Габапентин 300 мг per os 3 раза в сутки в течение 4-5 сут
вмешательствах, таких как эндопротезирование коленного сустава, артроскопические операции на коленном суставе, кесарево сечение, лапаротомия и геморроидэк-томия.
Рекомендация 9. Рекомендуется использовать продленные периферические блокады местными анестетиками в тех ситуациях, когда потребность в обезболивании превышает длительность эффекта их однократного введения (сильная рекомендация, средний уровень доказательности).
¡Рекомендация 10. Рекомендуется использовать методы нейроаксиальной аналгезии при больших торакальных и абдоминальных операциях, особенно у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых, легочных осложнений и кишечной непроходимости (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
Выбор конкретного варианта мультимодальной аналгезии является сложной задачей, поскольку для каждой хирургической процедуры таковых существует несколько, но относительно немногие из них прошли строгую оценку в клинических испытаниях. В завершение приводим несколько предложенных нами схем периоперационного обезболивания при отдельных видах хирургических вмешательств (табл. 4-7).
Заключение
Анализируя современный подход к послеоперационному обезболиванию с позиций доказательной медицины, можно выделить следующие тенденции:
1) все более широкое применение неопиоидных анальгетиков (НПВС, нефопама, парацетамола), являющихся базисом схем мультимодальной аналгезии;
2) основанные на данных доказательной медицины рекомендации предоперационного назначения габапенти-на (или прегабалина) с пролонгацией их применения в послеоперационный период у пациентов с предполагаемым нейропатическим компонентом послеоперационной боли и высоким риском ее хронизации;
3) основанные на данных доказательной медицины рекомендации включения субанестетических доз кетамина (~ 12,5 мг) в индукцию анестезии с последующей ин-фузией 2-3 мкг/кг в минуту во время операции у пациентов, которым планируется использование во время анестезии высоких доз опиоидных анальгетиков короткого действия. Данный подход позволяет избежать развития опиоид-индуцированной гипералгезии, снизить интенсивность острой послеоперационной боли и риск формирования хронического послеоперационного болевого синдрома.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Овечкин Алексей Михайлович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва; e-mail: ovechkin_alexei@mail.ru - для корреспонденции.
Политов Михаил Евгеньевич — к.м.н., ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва; e-mail: politov.mikhail@gmail.com
Литература
1. Benhamou D., Berti M., Brodner G. Postoperative analgesic therapy observational survey (PATHOS): a practice pattern study in 7 central/southern European countries. Pain. 2008; 136: 134-141.
2. Dolin S., Cashman J., Bland J. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. Br. J. Anaesth. 2002; 89: 409-423.
3. Institute of Medicine. Relieving pain in America. USA: National Academies Press, 2011; ISBN-13.9780-0-309-21484-1.
4. Gan T., Habib A., Miller T. et al. Incidence, patient satisfaction, perception of postsurgical pain: results from a US national survey. Curr. Med. Res. Opin. 2014; 30: 149-160.
5. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline from the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. The Journal of Pain. 2016; 17(2): 131-157.
6. Acute Pain Management: Scientific Evidence. Australian and New Zeland College of Anaesthetists, 3rd edition. Eds.: P. Mac-intyre, D. Scott, S. Schug. 2010.
7. Oderda G, Gan T. Effect of opioid-related adverse events on outcomes in selected surgical patients. J. Pain Palliat. Care Pharmacother. 2013; 27: 62-70.
8. Nasir D, Howard J., Joshi G, Hill G. A survey of acute pain service structure and function in United States hospitals. Pain Res. Treat. 2011; 2011: 934932.
9. Laulin J.-P, Maurette P., Rivat C. The role of ketamine in preven ting fentanylunduced hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance. Anesth. Analg. 2002; 94: 1263-1269.
10. Gottschalk A., Sharma S, Ford J. The role of the perioperative period in recurrence after cancer surgery. Anesth. Analg. 2010; 110: 1636-1643.
11. Stubhaug A., Romundstad L., Kaasa T., Breivik H. Methylpred-nisolone and ketorolac rapidly reduce hyperalgesia around a skin burn injury and increase pressure pain thresholds. Acta Anaesth. Scand. 2007; 51: 1138-1146.
12. Forrest J., Kamu F., Greer I. Ketorolack, diclofenac and keto-profen are equally safe for pain relief after major surgery. Brit. J. Anaesth. 2002; 88: 227-233.
13. Schjerning Olsen A-M., Fosbol E., Lindhardsen J. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2011; 123: 2226-2235.
14. U.S. Food and Drug Administration: Information for Healthcare Professionals: Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Accessed October 30, 2014.
15. Li Q., Zhang Z., Cai Z. High-dose ketorolac affects adult spinal fusion: A meta-analysis of the effect of periperative nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs on spinal fusion. Spine. 2011; 36: E461-E468.
16. Dodwell E., Latorre J., Parisini E. et al. NSAID exposure and risk of nonunion: A metaanalysis of case-control and cohort studies. Calcif. Tissue Int. 2010; 87: 193-202.
17. Mimoz O., Chauvet S., Gregoire N. Nefopam pharmacokinetics in patients with end-stage renal disease. Anesth. Analg. 2010; 111: 1146-1153.
18. Delage N., Maaliki H., Beloeil H. Median effective dose (ED50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients. Anesthesiology. 2005; 102: 1211-1216.
19. Durrieu G., Oliver P., Bagheri H. Overview of adverse reactions to nefopam: an analysis of French pharmacovigilance database. Fund. Clin. Pharmacol. 2007; 21: 555-558.
20. McCartney C., Sinha A., Katz J. A qualitative systematic review of the role of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in preventive analgesia. Anesth. Analg. 2004; 98: 1385-1400.
21. De Kock M. Expanding our horisons: transition of acute postoperative pain to persistent pain and establishment of chronic
postsurgical pain service. Anesthesiology. 2009; 111: 461463.
22. Lauretti G. Mechanisms of analgesia of Intravenous lidocaine. Rev. Bras. Anestesiol. 2008; 58(3): 280-286.
23. Cohen S., Mao J. Is the analgesic effect of systemic lidocaine mediated through opioid receptors? Acta Anaesthesiol. Scand. 2003; 47: 910-911.
24. Nagy I., Woolf C. Lignocaine selectivity reduces C fibreevoked neuronal activity in rat spinal cord in vitro by decreasing N-meth-yl-D-aspartate and neurokinin receptor-mediated postsynaptic depolarizations; implications for the development of novel centrally acting analgesics. Pain. 1996; 64: 59-70.
Поступила 14.06.2016
