CC BY
57
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 617.089.5-032:611.829]:617.547-089.168.1
Соленкова А.В., Лубнин А.Ю., Коновалов Н.А., Королишин В.А., Асютин Д.С., Мартынова М.А., Мошкин А.В., Арефьева И.А., Теряева Н.Б.
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ПРОДЛЕННАЯ ЭПИДУРАЛЬНАЯ АНАЛЬГЕЗИЯ ПРИ СПИНАЛЬНЫХ НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ Часть II. Влияние продленной эпидуральной анальгезии на общий воспалительный стресс-ответ
ФГАУ «Национальный научно-практический центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» МЗ РФ, 125047, Москва
Материал и методы. Проспективное рандомизированное исследование включало 139 больных, прооперированных по поводу патологии позвоночника и спинного мозга. Изучение эффективности послеоперационного обезболивания и активности общего воспалительного стресс-ответа при продленной эпидуральной анальгезии проводили в сравнении с традиционной методикой послеоперационного обезболивания. В сопоставимых группах регистрировали параметры гемодинамики, проводили взятие проб крови для исследования, оценивали эффективность обезболивания по визуально-аналоговой шкале интенсивности боли, особенности и характер послеоперационных осложнений. В пробах крови, взятых на этапах исследования, определяли концентрацию основных маркеров воспаления (С-реактивного белка, цитокинов - интерлейкина-6 и интерлейкина-2). Результаты. Результаты исследования показали, что в группах больных с продленной эпидуральной анальгезией отмечены меньшее число случаев послеоперационной тошноты и рвоты, п/о воспалительных осложнений и эпизодов временной задержки мочи. Характер динамики плазменных концентраций С-реактивного белка, ин-терлейкина-6 и интерлейкина-2 выявил более сбалансированный ответ иммунной системы в п/о периоде при использовании методики продленной эпидуральной анальгезии в сравнении с контрольной группой. Скрининг маркеров воспаления, дополненный исследованием интерлейкинов и высокочувствительного С-реактивного белка, позволяет объективизировать эффект п/о противоболевой терапии, выявить воспалительные и системные аутоимунные процессы.
Ключевые слова: эпидуральная анестезия; хирургия позвоночника; хирургический стресс-ответ; продленная эпиду-ральная анальгезия; послеоперационное обезболивание.
Для цитирования: ^ленкова А.В., Лубнин А.Ю., Коновалов Н.А., Королишин В.А., Асютин Д.С., Мартынова М.А., Мошкин А.В., Арефьева И.А., Теряева Н.Б. Послеоперационная продленная эпидуральная анальгезия при спинальных нейрохирургических вмешательствах. Часть II. Влияние продленной эпидуральной анальгезии на общий воспалительный стресс-ответ. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62(3): 178-184. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-3-178-184
Solenkova A.V., Lubnin A.Yu., Konovalov N.A., Korolishin V.A., Asyutin D.S., Martynova MA, Moshkin AV, Aref'eva I.A., Teryaeva N.B.
POSTOPERATIVE CONTINUOUS EPIDURAL ANALGESIA FOR SPINAL SURGERY Part II. The effect of postoperative continuous epidural analgesia on the systemic inflammatory stress response
National Scientific and Practical Center of Neurosurgery N.N. Burdenko of the Russian Federation Ministry of Health, Moscow, 125047, Russian Federation
Material and metods. A prospective randomized trial included 139 patients with spinal pathology who were operated. We studied the efficacy pain relief and dynamics of the inflammatory stress response during postoperative continuous epidural analgesia in comparison the traditional methods of postoperative analgesia. In comparative groups blood samples were taken, evaluated the efficacy ofpain relief and character ofpostoperative complications. Systemic hemodynamic parameters were also assessed. We determined the plasma concentration of the major inflammatory markers (C-reactive protein, cytokines - interleukin-6 and interleukin-2) in the blood samples taken at the study stages. Results. In patients with postoperative continuous epidural analgesia a decrease in postoperative nausea and vomiting, a decrease in the number of inflammatory complications and decrease in the incidence of urinary retention were noted. Dynamics plasma concentration of C-reactive protein, interleukin-6 and interleukin-2 showed a more balanced immune response in postoperative for patients with continuous epidural analgesia compared with the control group. Screening markers of inflammation and interleukins allows to objectify the effect of pain therapy and to identify the inflammatory and autoimmune processes.
Keywords: postoperative continuous epidural analgesia; spinal surgery; systemic stress response; pain relief.
For citation: Solenkova A.V., Lubnin A.Yu., Konovalov N.A., Korolishin V.A., Asyutin D.S., Martynova M.A., Moshkin A.V., Aref'eva I.A., Teryaeva N.B.. Postoperative continuous epidural analgesia for spinal surgery. Part II. The effect of postoperative continuous epidural analgesia on the systemic inflammatory stress response. Anesteziologiya i reanimatologiya (Anaesthesiology and Reanimatology, Russian journal). 2017; 62(3): 178-184. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-3-178-184 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 26 March 2017 Accepted 13 April 2017
Для корреспонденции:
Лубнин Андрей Юрьевич, д-р мед. наук, проф., зав. отд. анестезиологии и реанимации ФГАУ «Национальный научно-практический центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава РФ, 125047, Москва. E-mail: lubnin@nsi.ru For correspondence:
Andrey Yu. Lubnin, Dr. of Medical Sciences, Professor, Head of the of Anesthesiology and Intensive Care Department, FSAI National Scientific and Practical Center for Neurosurgery named ac. N.N. Burdenko of the Russian Federation Ministry of Health, 125047, Moscow. E-mail: lubnin@nsi.ru
Information about authors: Solenkova A.V.: http://orcid.org/0000-0001-7081-2950; Lubnin A.Yu.: http://orcid.org/0000-0003-2595-5877
178
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(3)
Введение. Сильная боль после операции сохраняется у многих пациентов даже при высокой дозе обезболивающих препаратов. Актуальность данного вопроса предрасполагает к поиску новых эффективных и безопасных методик с наименьшими побочными эффектами. Предметом активных дискуссий остается наличие связи между болевым синдромом, общим воспалительным стресс-ответом и послеоперационными осложнениями [1, 2]. Экспериментальными и клиническими исследованиями установлено, что основными факторами, приводящими к формированию интенсивного послеоперационного болевого синдрома, являются: наличие боли до операции; интенсивность ноцицептивной стимуляции из операционной раны; выраженность периоперативного воспаления тканей [3, 4].
При оперативных вмешательствах на позвоночнике и спинном мозге страдают различные отделы нервной системы, участвующие в контроле боли, а патогенез вертеброгенного болевого синдрома имеет сложную структуру. Возрастные изменения межпозвонковых дисков, межпозвонковых суставов создают условия для возникновения нестабильности и стено-зирования структур позвоночника. В результате прогрессиро-вания дегенеративно-дистрофических процессов нарушается процесс образования цитокинов и молекул катаболизма, наблюдается усиление распада коллагена и утрата компонентов гидрофильного матрикса, снижение транспорта питательных веществ. Повреждение или длительная компрессия спинномозговых корешков, сдавление спинного мозга в результате патологического процесса приводят к развитию и длительному существованию патологических очагов возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга и спинномозговых ганглиев. В результате этого активируются болевые рецепторы (ноцицепто-ры), а также происходит высвобождение значительного количества цитокинов, медиаторов и белков воспаления [3, 5]. Поиск объективных иммунобиохимических маркеров для оценки качества обезболивания и активности общего воспалительного стресс-ответа у спинальных нейрохирургических больных является актуальной и своевременной задачей. Неясны механизмы и степень влияния методик послеоперационного обезболивания на хирургический стресс-ответ и частоту послеоперационных осложнений [6]. Из множества белков острой фазы воспаления и цитокинов, обладающих тропностью к нервной ткани, наиболее интересными и чувствительными, на наш взгляд, являются: С-реактивный белок (СРБ) и цитокины -интерлейкин-6 и интерлейкин-2. СРБ - самый быстрый системный маркер, который выявляется при повреждении тканей и органов, а также при воспалительных процессах, некрозе, травмах и онкологических патологиях. Когда процесс переходит в хроническую стадию, то уровень СРБ может понижаться до полного исчезновения, а затем вновь возрастать в момент обострения процесса, и здесь важным диагностическим критерием является количественная динамика СРБ. Весьма долго диагностическое значение СРБ соотносили с его уровнями, превышающими 5 мг/л. При СРБ меньше 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа и точное определение СРБ в диапазоне от 1 до 5 мг/л не считали клинически значимым. Затем в практику были внедрены наборы, позволяющие определять уровни СРБ, которые считают базовыми, а метод был назван высокочувствительной иммунотурбидиметрией с латексным усилением - высокочувствительный СРБ.
Целью исследования является оценка эффективности послеоперационного обезболивания с позиций активности общего воспалительного стресс-ответа при продленной эпидуральной анальгезии в сравнении с традиционной схемой послеоперационного обезболивания при спинальных нейрохирургических вмешательствах.
различной интенсивности болевой синдром как в спине, так и в конечностях, слабость и нарушения чувствительности в руках и ногах, нарушения функций тазовых органов. У 51,7% больных физический статус оценивался как I—II класс по ASA, у 48,3% больных он соответствовал III-IV классу. Критериями исключения из исследования служили длительный прием наркотических препаратов и наличие выраженных психических нарушений. Характеристика больных по основной нейрохирургической патологии приведена в табл. 1. В зависимости от вида послеоперационной (п/о) анальгезии все больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по антропометрическим характеристикам, основной нейрохирургической патологии и интенсивности дооперацион-ного болевого синдрома. В контрольной группе (40 больных) использовали традиционное обезболивание НПВС и другие ненаркотические анальгетики по требованию. При жалобах на боль 34 пациента получали лорноксикам в разовой дозировке 8 мг (ксе-фокам, Nikomed, Австрия), доза 16-40 мг в сутки, и/или трамадол (трамал, Grunental, Германия), доза до 300 мг в сутки. 2-ю группу составили 40 больных, которым проводилась мультимодальная анальгезия комбинацией продленной эпидуральной анальгезии (ПЭА) 0,2% раствором ропивакаина со скоростью 2-6 мл/ч в течение 3 сут до активизации пациента. Резервный анальгетик в этой группе (18 больных): лорноксикам 8 мг (Xefocam, Nikomed, Австрия), доза 8-16 мг в сутки. В 3-й (40 пациентов) группе мы использовали ПЭА 0,2% раствором ропивакаина с применением одноразовых эластомерных помп DosiFuser (Испания), TUORen (КНР) и амбулаторных программируемых помп Rithmic Evolution Micrel (Греция) в течение 3 сут после операции. В данной группе хирурги устанавливали эпидуральный катетер на этапе ушивания раны под обязательным визуальным контролем через контрапертуру в верхнем углу раны.
Для сравнительной оценки п/о обезболивания и выраженности воспалительного стресс-ответа в группах регистрировали параметры гемодинамики, брали пробы крови для исследования и оценивали эффективность обезболивания по визуально-аналоговой шкале интенсивности боли (Pain Intensity Visual Analog Scale) на следующих этапах: 1-й этап - за 2 ч до операции; 2-й этап - 1-е сутки после операции; 3-й этап - 2-е сутки после операции; 4-й этап -3-и сутки после операции; 5-й этап - 7-е сутки после операции. В пробах крови, взятых на указанных выше этапах, методом им-муноферментного анализа на аппарате Immulite 2000 определяли концентрацию основных маркеров воспаления (СРБ, интерлейки-на-6 (ИЛ-6) и количественное определение растворимого рецептора человеческого интерлейкина-2 (sIL-2R)) в образцах сыворотки крови с помощью набора реагентов. Диапазон измерения для количественного определения ИЛ-6 0-1000 пг/мл. Аналитическая чувствительность наборов 2 пг/мл. Диапазон измерения для количественного определения растворимого рецептора человеческого ИЛ-2 (sIL-2R) 50-7500 Е/мл. Аналитическая чувствительность наборов 5 E/мл. Пробы крови для определения плазменной концентрации высокочувствительного СРБ (hsCRP) были взяты у 40 пациентов на следующих этапах: 1-й этап - за 2 ч до операции; 2-й этап - 1-е сутки после операции; 3-й этап - 3-и сутки п/о; 4-й этап - 5-е сутки после операции. Аналитический диапазон для количественного опре-
Т а б л и ц а 1
Распределение больных по возрасту, основной патологии
и выбранному методу послеоперационного обезболивания
Материал и методы. В проспективное рандомизированное исследование включены 139 больных (ASA I-IV) в возрасте от 14 до 88 лет, оперированных по поводу патологии позвоночника и спинного мозга. Предоперационная неврологическая симптоматика включала
Нейрохирургическая Традиционное п/о обезболивание Продленная эпидуральная анальгезия
патология (контрольная группа) с помощью перфузора с помощью эластомерных помп
Спондилолистез 8 9 6
Стеноз позвоночного канала 33 25 32
Опухоли спинного мозга 3 2 2
Опухоли и метастатические поражения позвоночника 5 6 6
Возраст, годы 59,9±8,6 58,7±8,4 59,1±10,6
Всего... 49 42 48
Примечание. ПЭА с помощью перфузора - эпидуральный катетер поставлен до операции; ПЭА с помощью эластомерных помп - эпидуральный катетер поставлен на этапе ушивания раны.
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(3)
179
IL6 до 1 IL6 1-е ' IL6 2-е ' IL6 3-й ' IL6 7-е операции сутки п/о сутки п/о сутки п/о сутки п/о
Е/мл 700
600
slL2 7-e S|L2R
slL2 до ' slL2 1-е ' slL2 2-е ' slL6 3-й операции сутки п/о сутки п/о сутки п/о сутки п/о
| НПВС+трамадол
] ДЭАпомпа Щ ДЭА
Рис. 1. Динамика плазменных концентраций цитокинов в исследуемых группах больных (ИЛ-6, sIL-2) на этапах исследования. а - ИЛ-6; б - вТЬ^.
деления hsCRP 0,2-100 мг/мл. Аналитическая чувствительность наборов 0,1 мг/мл. Пробы крови для определения плазменной концентрации СРБ, ИЛ-6 и количественное определение растворимого рецептора человеческого ИЛ-2 были взяты у всех 120 пациентов на этапах: 1-й этап - за 2 ч до операции; 2-й этап - 1-е сутки после операции; 3-й этап - 2-е сутки после операции; 4-й этап - 3-и сутки п/о; 5-й этап - 7-е сутки после операции. Все полученные числовые значения были подвергнуты статистическому анализу с помощью пакета программ Statistica 10.0. Достоверность различий результатов между группами устанавливали с помощью /-критерия Стьюдента для независимых выборок, коэффициента корреляции Пирсона (г), который применяется для исследования взаимосвязи двух переменных и критерия Спирмена для выявления корреляции между двумя показателями. Техника постановки эпидурального катетера подробно описана в I части статьи.
Результаты. При обработке данных для стандартизации показателей были выделены в отдельную группу 13 больных с исходно высокими показателями ИЛ-6 и ИЛ-2, которые выявили интересные закономерности.
Роль цитокинов в патогенезе воспаления и п/о болевого синдрома. Определение уровня цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови изначально мы планировали для объективизации эффекта противоболевой терапии в раннем п/о периоде и возможности оценить хирургическую составляющую боли. ИЛ-6 - гликопротеид с молекулярной массой 19-24 кДа. Этот белок относится к основным цитокинам воспаления, которые высвобождаются в ответ на ноцицептивную стимуляцию, обусловленную тканевым повреждением и сопровождаемую продукцией медиаторов боли [7]. ИЛ-6 по сути своей является мультифункциональным цитокином, но обладает повышенным тропизмом к нервной ткани. Исследования последних лет показали, что высокое содержание ИЛ-6 в плазме крови позволяет рассматривать этот цитокин в качестве маркера интенсивности тканевого повреждения и цитолиза [7-10].
В ходе исследования мы получили следующие результаты (рис. 1). Во всех группах максимальные значения ИЛ-6 были отмечены на 1-е и 2-е сутки после операции, что соответствует положениям о роли ИЛ-6 в развитии тканевого повреждения и компенсаторной воспалительной реакции организма [7, 10, 11]. Нормализация показателей наблюдалась к 3-м, 7-м суткам п/о периода. Максимально высокие показатели ИЛ-6 в нашем исследовании были получены при многоуровневых высокотравматичных оперативных вмешательствах по устранению стеноза позвоночного канала с последующей межтеловой и транспедикулярной стабилизацией позвоночника, а также при выполнении декомпрессивных стабилизирующих операций при опухолевых и метастатических поражениях позвоночника (рис. 2). До операции значения цитокина ИЛ-6 у больных сравниваемых групп были одинаковыми. В 1-е сутки после операции во всех группах отмечалась однонаправленная динамика этих показателей, характеризующаяся выраженным повышением значений ИЛ-6 (р < 0,05) в сравнении с дооперационным уровнем (см. рис. 1, а). На 2-е и 3-и сутки после операции у больных, получавших продленную эпидуральную анальгезию (как с помощью перфузора, так и с использованием одноразовых эластомерных помп), наблюдается плавное снижение значений ИЛ-6 c возвращением к норме на 7-е сутки п/о периода. В контрольной группе больных мы получили следующую динамику. После резкого возрастания концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови, зафиксированного у больных этой группы в 1-е и 2-е сутки после операции (22,6±16,1 и 32,2±21,5 пг/мл), в дальнейшем наблюдается его резкое снижение до уровня 7,8±5,8 пг/мл, определяемого на 3-и сутки после операции (статистически значимо по сравнению как с предыдущим этапом, так и между группами; p < 0,05). Данный факт можно объяснить основным действием препаратов НПВС. Эффект НПВП обусловлен как их обратимым ингибирующим воздействием на периферический синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, цитокинов и лейкотриенов), так и центральным угнетением таламического ответа на ноцицеп-тивную стимуляцию в виде угнетения синтеза ЦОГ [12, 13]. В данном случае применение дозировок НПВС, превышающих рекомендуемые показатели, возможно, приводит к снижению физиологического иммунного ответа, что может негативно влиять на воспаление и процессы заживления раны. Следует отметить, что на 7-е сутки плазменные концентрации ИЛ-6 в контрольной группе больных также продолжают снижаться (6,2±4,8 пг/мл), но находятся на верхней границе нормы для данного показателя. Мы получили положительную корреляцию между интенсивностью п/о болевого синдрома (ВАШ в баллах) и уровнем ИЛ-6 (r = 0,64) при помощи коэффициента корреляции Пирсона. В 4 случаях данные методов нейрови-зуализации (МРТ, СКТ, функциональные спондилограммы), нормальные показатели ИЛ-6 на 7-е сутки после операции и наличие высоких показателей по HADS позволили предположить серьезные отклонения в психическом статусе этих пациентов; в дальнейшем им потребовалось специализированное психиатрическое лечение. Выявленные изменения уровня провоспалительного цитокина ИЛ-6 могут свидетельствовать о более сбалансированном ответе иммунной системы у больных, получавших продленную эпидуральную анальгезию в п/о периоде.
При анализе динамики sIL-2R, который считается более противовоспалительным цитокином [14, 15], определяется тенденция увеличения продукции данного маркера на всех этапах п/о периода в группах больных с эпидуральной анальгезией, что можно рассматривать, как компенсаторную реакцию на возрастание уровня цитокина ИЛ-6 (см. рис. 1, б). Анализ изменений ИЛ-2 показывает положительное влияние продленной эпидуральной анальгезии на реакцию иммунной системы, особенно во 2-й группе больных (вариант интрао-перационного обезболивания с последующим использованием эпидурального катетера для продленной п/о анальгезии). В контрольной группе больных, получавших традиционное обезболивание (НПВС + трамадол), отмечено возрастание плазменных концентраций sIL-2R в 1-е сутки после операции до 402±154 Ед/мл, но в дальнейшем его неуклонное сниже-
180
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(3)
IL6 до IL61-е IL6 2-е IL6 3-й IL6 7-е операции сутки п/о сутки п/о сутки п/о сутки п/о
600-1 500400300200100-
slL2 до SIL2 1-е slL2 2-е slL2 3-й slL2 7-е операции сутки п/о сутки п/о сутки п/о сутки п/о
40-, 3530252015105"
о-
IL6 до ' IL61-е ' IL6 2-е ' IL6 3-й ' IL6 7-e операции сутки п/о сутки п/о сутки п/о сутки п/о
500 и
400-
300-
200-
......
100-1-1-1-1-1-1
SIL2 до SIL21-е slL2 2-e slL2 3-й slL2 7-e операции сутки п/о сутки п/о сутки п/о сутки п/о
ЭА (перфузор)
- ЭА (помпа)
НПВС+трамадол
Рис. 2. Динамика плазменных концентраций цитокинов в исследуемых группах больных на этапах исследования. а - ИЛ-6 и б - sIL-2R при многоуровневых декомпрессивных стабилизирующих операциях; в - ИЛ-6 и г - sIL-2R при одноуровневых
декомпрессивных стабилизирующих операциях.
ние до уровня, ниже начального (до операции) 330±126 Ед/мл (р < 0,05), определяемого на 3-и сутки после операции. Статистически достоверное различие (р < 0,05) между группами имело место на 3-м и 4-м этапах исследования. Данные изменения могут свидетельствовать о том, что НПВС (особенно в больших дозах) подавляют продукцию цитокинов, причем в случае с ИЛ-2, возможно, это не является положительным моментом. Этот цитокин оказывает положительное влияние как на механизмы врожденного иммунитета (NK-клетки и моноциты), так и на адаптивный иммунный ответ, реализующийся через Т- и В-лимфоциты. Иммунобиологическая роль воздействия цитокина ИЛ-2 заключается в регуляции типа и длительности иммунного ответа за счет контроля пролиферации, диф-ференцировки и выживаемости иммунокомпетентных клеток, он обладает способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей и способствует регенерации нейронов после их повреждения [14,15]. Хорошо известно, что 2-3-и сутки после операции являются критичным этапом п/о периода, и обычно при неблагоприятном течении к 3-м суткам реализуются гнойно-воспалительные п/о осложнения. Максимально высокие показатели ИЛ-2 и ИЛ-6 в нашем исследовании были получены при многоуровневых травматичных оперативных вмешательствах по устранению стеноза позвоночного канала с последующей межтеловой и транспедикулярной стабилизацией позвоночника, при выполнении декомпрессив-ных стабилизирующих операций по поводу опухолевых и метастатических поражений позвоночника (см. рис. 2, а, б).
Особенности динамики CRP и высокочувствительного СРБ (hsCRP) в ответ на хирургическую травму. При изучении вариантов п/о обезболивания при больших спинальных нейрохирургических операциях и степени влияния различных методик п/о обезболивания интересна оценка изменений важ-
ного маркера воспаления - СРБ и высокочувствительного СРБ. Высокий уровень СРБ в течение 4-6 дней после оперативного вмешательства указывает на развитие послеоперационных осложнений [16, 17]. Кроме того, колебания концентрации СРБ тесно связаны с изменениями в системе цитокинов. Все обследуемые больные имели до операции выраженный болевой синдром в спине и корешковый болевой синдром (более 6 баллов по ВАШ), поэтому наличие хронического или острого воспаления и, следовательно, изменение уровня СРБ можно было предположить уже на начальном этапе. При анализе данных в сравниваемых группах были отмечены следующие особенности. Значения СРБ до операции были вариабельны. Мы отметили его изначально повышенные уровни у больных, имеющих в анамнезе системные заболевания соединительной ткани, хроническую почечную недостаточность, подагру, тяжелую степень спондилолистеза. В послеоперационном периоде наблюдалось повышение уровня СРБ по сравнению с исходными значениями - максимально до 144,1 мг/мл на 2-м и 3-м этапах исследования (1-3-и сутки п/о периода) без существенных различий между группами. В дальнейшем также наблюдалась вариабельность значений СРБ, который максимально был повышен у больных с воспалительными изменениями -п/о панкреатит, п/о неврит, п/о воспалительные изменения в ране. Следует отметить, что в группах больных имелась общая тенденция по снижению уровня СРБ к 7-м суткам п/о периода, что отражает нормальное течение репаративных процессов в операционной ране.
При процессе, переходящем в хроническую стадию, уровень СРБ может понижаться до полного исчезновения, а затем может вновь повышаться в момент обострения процесса и здесь важным диагностическим критерием является количественный анализ высокочувствительного СРБ. Пробы крови
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(3)
181
мг/Jl 6 п
5-
Q.
а.
о
и
3-
2-
пг/мл 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
4 6
ВАШ (Visual Analog Scale)
б
10 баллы
hsCRP, CRP
Рис. 3. Корреляция: а - между интенсивностью болевого синдрома по ВАШ (Visual Analog Scale) и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка - hsCRP (r = 0,81); б - между уровнем ИЛ-7 и показателями С-реактивного белка (CRP, hsCRP) (r = 0,36).
для определения плазменной концентрации высокочувствительного СРБ с помощью метода высокочувствительной им-мунотурбидиметрии были взяты у 40 пациентов. Значимых различий между группами мы не получили. Но при исследовании взаимосвязи двух переменных получена положительная корреляция (r = 0,81) между интенсивностью болевого синдрома и уровнем hsCRP, а также корреляция (r = 0,36) между ИЛ-6 и CRP, hsCRP при помощи коэффициента корреляции Пирсона (рис. 3). Повышение значений высокочувствительного СРБ тесно связано с интенсивностью болевого синдрома и наличием воспалительных изменений в организме. Полученные нами данные позволяют предположить, что высокочувствительное измерение СРБ можно использовать в качестве вспомогательного маркера для диагностики, терапии и мониторинга боли и воспаления.
Таблица
Характеристика больных с высокими показателями ИЛ-6 и sIL-2R
До операции После операции
Группа ХПН спондилолистез II степени ревматоидный артрит подагра п/о воспалительные изменения вопросы, связанные с ТПС*
Традиционное обезболивание (n = 8) 1 4 4 1 4 2
ПЭА (n = 5) 1 2 2 1 1 2
Примечание. контрольная группа;
Традиционное обезболивание «по требованию» -- перелом винта, неправильное положение винтов
необходимость стабилизации смежных сегментов.
Характеристика больных с высокими значениями ИЛ-6 и ИЛ-2. При обработке данных для стандартизации показателей были выделены в отдельную группу 13 (9,5%) больных с высокими показателями ИЛ-6 и ИЛ-2 как до операции, так и в п/о периоде, у которых выявили следующие закономерности. В этой группе преобладали больные, имеющие до операции болевой сидром выше 8 баллов, аутоиммунные заболевания соединительной ткани и проблемы со стороны тазобедренных суставов, хроническую почечную недостаточность, нарушения обмена веществ, спондилолистез II степени (табл. 2). В послеоперационном периоде у этих больных на фоне обезболивания болевой синдром был выше 6 баллов по ВАШ, у 6 больных были выявлены воспалительные изменения (п/о неврит, п/о панкреатит, п/о кисты, п/о воспалительные изменения в ране). В течение 1-3 мес после операции 4 больным потребовалось повторное хирургическое вмешательство для переустановки систем стабилизации позвоночника.
Особенности и характер послеоперационных осложнений. При анализе п/о осложнений в группах (табл. 3) были отмечены следующие особенности. В группе больных, получавших традиционное обезболивание, имело место большее число п/о тошноты и рвоты и большее число воспалительных осложнений. В одном случае у больной с выраженным п/о болевым синдромом, которая получала традиционное обезболивание комбинацией препаратов (НПВС+ трама-дол + дексазон), возник острый панкреатит на фоне приема значительной дозы гормонов и обезболивающих средств. Задержка мочи в течение 1-х суток после операции также является серьезным побочным эффектом любой анестезии, но особенно она тревожит после спинальных нейрохирургических операций, являясь и хирургическим осложнением. Анализируя полученные данные, можно отметить, что временная задержка мочи чаще встречалась при использовании общей анестезии - у 5 (3,8%) больных по сравнению с продленной эпидуральной анальгезией - только у 1 (0,8%) больного. Воспалительные осложнения отмечены у 8 больных в контрольной группе и только у 1 больного в группах с ПЭА, что свидетельствует о положительном влиянии продленной эпидуральной анальгезии на реакцию иммунной системы в ответ на хирургическую травму.
Обсуждение. Ведущим клиническим симптомом при определении показаний к оперативным вмешательствам на позвоночнике и спинном мозге является выраженный болевой синдром, имеющий сложную структуру. В результате возрастных изменений структур позвоночника и прогрессирования дегенеративно-дистрофических процессов нарушается процесс образования цитокинов и молекул катаболизма, наблюдается усиление распада коллагена и утрата компонентов гидрофильного матрикса, снижение транспорта питательных веществ. В дальнейшем происходят структурные и воспалительные изменения в диске и суставах с формированием компрессии нервных образований спинного мозга, характеризующиеся высвобождением значительного количества цито-кинов, медиаторов и белков воспаления [3, 5]. Таким образом, наличие хронического болевого синдрома и развитие комплекса патологических соматических и поведенческих реакций мы наблюдаем уже при поступлении больных в клинику. Планируя и используя продленную эпидураль-ную анальгезию в п/о периоде, необходимо понимать и принимать во внимание физиологические механизмы эпидурального блока, при котором происходит прерывание афферентной импульсации на уровне задних рогов спинного мозга за счет действия местного анестетика, причем блокада симпатических нервных волокон достигается при минимальных концентрациях местного анестетика, а с увеличением концентрации препарата происходит развитие сенсорного блока (анальгезия) и блокада моторной и проприоцептивной иннервации (анестезия). Эпидуральная анестезия непосредственно прерывает афферентную стимуляцию коры надпочечников и опосредованно блокирует повреждающие висцеральные афферентные импульсы, кото-
2
182
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(3)
рые могут служить триггером высвобождения катехоламинов корой надпочечников [18-20]. Продленная эпидуральная блокада представляется наиболее логичным методом анальгезии у этой категории больных, так как взаимодействие анестетика с нервной тканью имеет место в основных точках хирургического вмешательства - смешанном нерве, заднекорешковом ганглии и спинномозговых корешках, что создает условия для качественного обезболивания. Эпидуральная блокада может быть продолжена в п/о периоде в течение 48-72 ч для того, чтобы уменьшить патофизиологические реакции на хирургическую травму и стресс, которые не прекращаются мгновенно с операцией, а наблюдаются в течение нескольких дней после операции. Высокий уровень СРБ в течение 4-6 дней после оперативного вмешательства указывает на развитие п/о осложнений. Синтез белков острой фазы воспаления включается и регулируется целым рядом медиаторов, среди которых про-воспалительные цитокины ИЛ-6 и ИЛ-2. В нашем исследовании анализ изменений цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-2 показывает положительное влияние продленной эпидуральной анальгезии на реакцию иммунной системы, особенно во 2-й группе больных (вариант интраоперационного обезболивания с последующим использованием эпидурального катетера для продленной п/о анальгезии), снижая риск развития дисфункции иммунитета (см. рис. 1). Кроме этого, нами отмечено умеренное повышение ИЛ-2 в контрольной группе больных, получавших традиционное обезболивание (НПВС + трамадол) в 1-е сутки после операции, но в дальнейшем неуклонное снижение до уровня ниже начального 330±126 Ед/мл (р < 0,05), определяемого на 3-и сутки после операции. Возможно, высокие дозы НПВС чрезмерно подавляют продукцию цитокинов, причем в случае с ИЛ-2 это является отрицательным моментом. Этот цитокин оказывает положительное влияние как на механизмы врожденного иммунитета (ЫК-клетки и моноциты), так и на адаптивный иммунный ответ, реализующийся через Т- и В-лимфоциты, обладает способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей и способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. Высокие показатели ИЛ-2, так же как и ИЛ-6 в нашем исследовании, получены при многоуровневых травматичных оперативных вмешательствах по устранению стеноза позвоночного канала с последующей межтеловой и транспедикулярной стабилизацией позвоночника, при выполнении декомпрессив-ных стабилизирующих операций по поводу опухолевых и метастатических поражений позвоночника, при воспалительных и инфильтративных изменениях в послеоперационной ране (см. рис. 2). Максимально высокие показатели ИЛ-2 отмечались у больных с метастазами светлоклеточного рака почки, меланомы, лимфомы. ИЛ-6 является мультифункциональным цитокином, но его роль в генезе острой боли как воспалительного цитокина значительна. Некоторые авторы считают, что его рецепторы gp80 и его трансмембранный преобразователь сигнала gp130 активируются в периферических нервах, ганглиях задних корешков и спинного мозга при экспериментальной боли [7, 11, 13]. ИЛ-6 модулирует ответ нескольких вне- и внутриклеточных медиаторов, которые участвуют в формировании боли. Дисбаланс выработки цитокинов способен изменить восприятие боли, а их роль в каскаде хронической боли может поставить под угрозу любой положительный эффект операции. Полученная в нашем исследовании корреляция между интенсивностью п/о болевого синдрома (ВАШ в баллах) и уровнем ИЛ-6 (г = 0,64) подтверждает данный факт. Существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа, а длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань, и воспалительного повреждения суставов при ревматоидном артрите [7, 11, 21, 22]. Glassman и соавт. [23] в ретроспективном анализе 288 пациентов, перенесших операции на позвоночнике, отмечают несращение структур позвоночника в 5 раз более частое при применении НПВС (кеторолака) в п/о периоде в сравнении с больными, у которых не использовали НПВС. Работы последних лет свидетельствуют, что основная роль в ограни-
Т а б л и ц а 3 Ранние послеоперационные осложнения
Осложнения
Традиционное обезболивание (контрольная группа) (n = 40)
Продленная эпидуральная анальгезия
перфузор (n = 40)
эластомерная помпа (n = 40)
Головная боль 1 (2,5%)
Тошнота 3 (17,5%)
Рвота 3 (5%)
Задержка мочи < 2 дней 4 (12,5%)
Задержка мочи > 2 дней 1 (2,5%)
Дизестезии 4
Инфекционные 2 осложнения в ране
Послеоперационный 3 (7,5%) неврит
Ангина и фарингит 2 (5%)
Острый панкреатит 1 (2,5%)
0
1 (2,5%)
0 0 0
2 (2,5%)
0
1
0 0
0
1 (2,5%) 1 0 0
1 (2,5%) 0
0
0 0
чении хирургического стресс-ответа принадлежит интраопе-рационной регионарной анестезии [7, 8, 11, 24]. Некоторые авторы считают, что начало эпидурального введения местного анестетика лишь после операции не сопровождается значимым ограничением хирургического стресс-ответа, хотя и обеспечивает повышение качества обезболивания в сравнении с традиционным п/о обезболиванием [25]. Полученные нами данные не выявили достоверных различий в группе больных, получавших продленную эпидуральную анестезию/анальгезию (ПЭА) с начала операции, и в группе с ПЭА и установкой эпидурального катетера на этапе ушивания раны. Профили концентраций ИЛ-6, эффективность п/о обезболивания были практически идентичны. Эффективность эпидуральной анальгезии в п/о периоде и высокая удовлетворенность пациентов результатами лечения после декомпрессивных и стабилизирующих оперативных вмешательств на позвоночнике были оценены и продемонстрированы A. Gottschalk и соавт. [26] в серии из 30 человек. Авторами было выделено обязательное условие для установки эпидурального катетера в операционную рану - хорошее сотрудничество и коммуникация с хирургами. Это легко понять, так как хирурги отрицательно относятся к развитию инфекции раны или эпидурального пространства, а также риску развития гематомы особенно после хирургии на структурах позвоночного канала. Установленный эпидураль-ный катетер ассоциируется у них с дополнительными рисками. Анализ п/о осложнений, встречающийся в литературе и проведенный нами, показал, что в контрольной группе больных, получавших традиционное обезболивание, имело место большое число таких осложнений, как п/о тошнота, рвота, п/о задержка мочи, и воспалительных осложнений. Анализируя полученные данные, можно отметить, что временная задержка мочи чаще встречалась при использовании традиционной методики обезболивания - у 5 (3,8%) больных по сравнению с ПЭА - только у 1 (0,8%) больного. Наши результаты относительно частоты п/о задержки мочи совпадают с результатами Greenberg и соавт. [27], которые сообщили о снижении числа случаев острой послеоперационной задержки мочи у больных, оперируемых в условиях ЭА, по сравнению с общей анестезией. С позиций операционного стресса этот момент может объясняться достаточно выраженной активацией симпатической нервной системы, выбросом гормонов стресса, которые в свою очередь воздействуют на различные органы-мишени, в том числе почки, спазмируют сосуды и снижают почечный кровоток, а также способствуют выбросу кортизола из коры надпочечников. Эпидуральная анестезия, как указывает J.J. Bonica (1957), устраняя рефлекторную почечную вазокон-стрикцию, предупреждает развитие олигурии. В целом воспалительные осложнения и инфильтрационные изменения
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2017; 62(3)
183
в ране были у 8 больных в группе с традиционным обезболиванием и у 1 больного в группах с ПЭА.
ВЫВОДЫ
1. Когда хирургическая травма наносится в непосредственной близости от центральных структур, проводящих болевую импульсацию и долгое время находящихся в измененном состоянии, более эффективная блокада ноцицептивных проводящих путей с помощью эпидурально вводимых м/а позволяет создать оптимальный уровень анальгезии и сбалансированный ответ иммунной системы у больных, получавших продленную эпидуральную анальгезию в п/о периоде.
2. При обширных оперативных вмешательствах на позвоночнике и спинном мозге оба варианта продленной эпи-дуральной анальгезии: а) вариант интраоперационного обезболивания с последующим использованием эпидурального катетера для продленной послеоперационной анальгезии; б) методика установки эпидурального катетера на этапе ушивания раны оперирующим хирургом под визуальным контролем, - являются высокоэффективными методиками, способными обеспечить наилучшие результаты в терапии послеоперационного болевого синдрома и коррекции общего воспалительного стресс-ответа в ответ на хирургическую агрессию.
3. Скрининг маркеров воспаления, дополненный исследованием интерлейкинов и высокочувствительного С-реактивного белка, позволяет объективизировать эффект послеоперационной противоболевой терапии и выявить воспалительные и системные аутоиммунные процессы.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Л И Т Е РАТ У РА (пп. 1, 3-7, 9-19, 21-28 см. REFERENCES) 2. Овечкин А.М. Послеоперационный болевой синдром: Клинико-патофизиологическое значение и перспективные направления. Consilium Medicum. 2005; (6): 486-90. 8. Любошевский П.А., Овечкин А. М. Возможности оценки и коррекции хирургического стресс-ответа при операциях высокой травматичности. Рег. анест. и лечение острой боли. 2014; 8 (4): 5-21.
20. Соленкова А.В., Лубнин А.Ю., Шевелев И.Н. Возможности применения эпидуральной анальгезии при оперативных вмешательствах на позвоночнике и спинном мозге. Рег. анест. и лечение острой боли. 2008; (4): 53-63.
REFERENCES
1. Schricker T., Lattermann R. Strategies to attenuate the catabolic response to surgery and improve perioperative outcomes. Can. J. Anesth. 2007. 54 (6): 414-9.
2. Ovechkin A.M. Post-operative pain sybrome: clinical and pathophysiological significance and perspective directions of therapy. Consilium Medicum. 2005; (6): 486-90. (in Russian)
3. Melzack R., Wall P. Handbook of Pain Management. New York: Churchill Livingstone; 2003.
4. Kehlet H., Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical outcome. Br. J. Anaesth. 2001; 87 (1): 62-72.
5. Howard S.A. Principles and Techniques of Spine Surgery. Williams & Wilkins; 1994: 129-55.
6. Liu S.S., Wu C.L. Effect of postoperative analgesia on major postoperative complications: a systematic update of the evidence. Anesth. & Analg. 2007; 104 (3): 689-702.
7. Kress M. Nociceptor Sensitization by Proinflammatory cytokines and chemokines. Open Pain J. 2010; 3 (1): 97-107.
В. Lyuboshevskiy P.A, Ovechkin A.M. Possibilities for assessment and correction of stress response in major surgery. Reg. anest. i lechenie ostroy boli. 200В; (4): 53-63. (in Russian)
9. Ezhevskaya A.A., Mlyavykh S.G., Anderson D.G. Effects of continuous epidural anesthesia and postoperative epidural analgesia on pain management and stress response in patients undergoing major spinal surgery. Spine. 2013; 3В (15): 1324-30.
10. Solenkova A.V., Lubnin A.Yu., Shevelev I.N. et al. Comparative assessment of 3 techniques of preemptive pain management in spine surgery patients: Epidural analgesia, transdermal therapeutic system Durogesic Matrix and NSAIDs. In: XIV World Congress of Pain (IASP). Milan; 2012: PW 531.
11. Watkins L.R., Maier S.F. Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiol. Rev. 2002; В2 (4): 9В1-1011.
12. Glassman S.D., Rose S.M., Dymar J.R. et al. The effect of postoperative nonsteroidal anti-inflamatory drug administration on spinal fusion. Spine. 199В; 23: В34-В.
13. Reuben S.S., Ablett D., Kaye R. High dose nonsteroidal antiinflammatory drugs compromise spinal fusion. Can. J. Anesth. 2005; 52: 506-12.
14. Hamdlin A.S. Lymphokines and interleukins. Immunology. 19ВВ; (Suppl. 1): 39-41.
15. Oppenheim J.J. IL-2: More than a TCell growth factor. J. Immunol. 2007; 179: 1413-4.
16. Houten J.K., Tandon A. Comparison of postoperative values for C-reactive protein in minimally invasive and open lumbar spinal fusion surgery. Surg. Neurol. Int. 2011; 2: 94.
17. Takahashi J., Ebara S., Kamimura M., Kinoshita T., Itoh H., Yu-zawa Y. et al. Early-phase enhanced inflammatory reaction after spinal instrumentation surgery. Spine. 2001; 26: 169В-704.
1В. Cousins M. Acute and postoperative pain. In: Wall P.D., Melzack R. (Eds.). Handbook of Pain Management. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1994.
19. Bromage P.R. Epidural Analgesia. Phildelphia: W.B. Saunders; 197В.
20. Solenkova A.V., Lubnin A.Yu., Shevelev I.N. Possibilities of use of epidural analgesia for surgical interventions on the spine and spinal cord. Reg. anest. i lechenie ostroy boli. 200В; (4): 53-63. (in Russian)
21. Marz P., Cheng J. G., Gadient R. A. et al. Sympathetic neurons can produce and respond to interleukin 6. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 199В; 95 (6): 3251-6.
22. Ebbinghaus M., Segond von Banchet G, Massier J. et al. Inter-leukin-6-dependent influence of nociceptive sensory neurons on antigen-induced arthritis. Arthr. Res. Ther. 2015; 17: 334.
23. Volk T., Schenk M., Voigt K. et al. Postoperative epidural anesthesia preserves lymphocyte, but not monocyte, immune function after major spine surgery. Anesth. & Analg. 2004; 9В (4): 10В6-92.
24. Hjortso N.-C., Christensen N.J., Andersen T., Kehlet H. Effects of the extradural administration of local anaesthetic agents and morphine on the urinary excretion of cortisolo, catecholamines and nitrogen following abdominal surgery. Br. J. Anaesth. 19В5; 57 (4): 400-6.
25. Gottschalk A., Freitag M., Tank S., Burmeister M. et al. Quality of postoperative pain using an intraoperatively placed epidural catheter after major lumbar spinal surgery. Anesthesiology. 2004; 101: 175-В0.
26. Greenberg P.E., Brown M.D. Epidural anesthesia for lumbar spine surgery. J. Spin. Disord. 19ВВ; 1: 139-43.
27. Gottschalk A., Sharma S., Ford J. et al. The role of the perioperative period in recurrence after cancer surgery. Anesth. & Analg. 2010; 110 (6): 1636-43.
2В. Lee J.W., Shahzad M.M.K., Lin Y.G. et al. Surgical stress promotes tumor growth in ovarian carcinoma. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (В): 2695-702.
Поступила 26.03.17 Принята к печати 13.04.17
184
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2017; 62(3)
