CC BY
25ЛЕКЦИЯ
doi: 10.17116/terarkh2015879123-131
© Коллектив авторов, 2015
Последовательное становление в филогенезе функции липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности. Единый алгоритм действия гиполипидемических препаратов
В.Н. ТИТОВ, Т.А. РОЖКОВА, А.В. АРИПОВСКИЙ
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва, Россия
Consecutive formation of the functions of high-, low-density and very-low-density lipoproteins during phylogenesis. Unique algorithm of the effects of lipid-lowering drugs
V.N. TITOV, T.A. ROZHKOVA, A.V. ARIPOVSKY
Russian Cardiology Research-and-Production Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia Аннотация
В филогенезе вначале все жирные кислоты (ЖК) переносили к клеткам апоА-I липопротеины (ЛП) высокой плотности (ЛПВП) в полярных липидах. Позже клетки сформировали активное поглощение насыщенных, моноеновых и ненасыщенных ЖК в форме триглицеридов (ТГ) в ЛП низкой плотности (ЛПНП). Для активного поглощения клетками полиеновых ЖК (ПНЖК) произошло следующее: а) переэтерификация ПНЖК из полярных фосфолипидов в неполярные полиэфиры холестерина — ХС (поли-ЭХС) в ЛПВП; б) новый протеин — белок, переносящий эфиры ХС — ЭХС (БПЭХ), инициировал переход поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПНП. БПЭХ сформировал в крови тройственные комплексы ЛПВП + БПЭХ + ЛПНП; в них поли-ЭХС спонтанно переходят из структуры полярных липидов ЛПВП в неполярные структуры ТГ в ЛПНП. В дельнейшем формируются лиганд-ные ЛПНП и клетки активно поглощают ПНЖК апоВ-100 эндоцитозом. У отдельных видов животных (крысы, мыши, собаки) произошла спонтанная мутация БПЭХ-минус. За этим последовала гибель популяции от атеросклероза; но в филогенезе сформировался иной вариант активного поглощения ПНЖК без БПЭХ; клетки стали поглощать поли-ЭХС в составе ЛПВП. Поскольку апоА-I не имеет домена-лиганда, сформировался иной лиганд апоЕ/А-I; клетки же стали синтезировать рецепторы апоЕ/А-I. Клетки кроликов, приматов поглощают ПНЖК последовательно ЛПВП^ЛПНП^апоВ-100 эндоцитоза; клетки крыс и собак поглощают ЛПВП прямо ЛПВП^апоЕ/А-I эндоцитоз. У кроликов высоко содержание БПЭХ, низок уровень апоЕ в ЛПВП и они чувствительны к экзогенной гиперхолестеринемии. У крыс низок уровень БПЭХ, высоко содержание апоЕ в ЛПВП и они резистентны к гиперхолестеринемии. Основа патогенеза атеросклероза — понижение биодоступности ПНЖК при последовательном поглощении их клетками и формирование внутриклеточного дефицита ПНЖК.
Ключевые слова: полиеновые жирные кислоты, апоЕ, белок переносящий эфиры холестерина, атеросклероз.
During phylogenesis, all fatty acids (FA) were initially transported to cells by apoА-I high-density lipoproteins (HDL) in polar lipids. Later, active cellular uptake of saturated, monoenoic and unsaturated FA occurred via triglycerides (TG) in low-density lipoproteins (LDL). Active uptake of polyenoic FA (PUFA) required the following: а) PUFA re-esterified from polar phospholipids into nonpolar cholesteryl polyesters (poly-CLE), b) a novel protein, cholesteryl ester transfer protein (CETP), initiated poly-CLE transformation from HDL to LDL. CETP formed blood HDL-CETP-LDL complexes in which poly-CLE spontaneously came from polar lipids of TG in HDL to nonpolar TG in LDL. Then ligand LDLs formed and the cells actively absorbed PUFA via apoB-100 endocytosis. Some animal species (rats, mice, dogs) developed a spontaneous CETP-minus mutation followed by population death from atherosclerosis. However, there was another active CETP-independent uptake formed during phylogenesis; the cells internalized poly-CLE in HDL. Since apoА-I had no domain-ligand, another apoE/A-I ligand formed; the cells began synthesizing apoE/А-! receptors. In cells of rabbits and primates absorbed cells PUFA consecutively: HDL^LDL^apoВ-100 endocytosis; those of rats and dogs did HDL directly: HDL^апоЕ/А-I endocytosis. In the rabbits, CETP was high, apoE in HDL was low, and the animals were sensitive to exogenous hypercholesterolemia. In the rats, CETP was low and ApoE in HDL was high, and the animals were resistant to hypercholesterolemia. Reduced bioavailability of PUFA during their consecutive cellular uptake and development of intercellular PUFA deficiency are fundamental to the pathogenesis of atherosclerosis.
Key words: polyenoic fatty acids, apoE, cholesteryl ester transfer protein, atherosclerosis.
БППЭХ — белок, переносящий полиеновые эфиры холестерина
БПЭХ — белок, переносящий эфиры холестерина
ВЖК — висцеральные жировые клетки
ГЛП — гиперлипопротеинемия
ДС — двойная связь
ЖК — жирные кислоты
ИР — инсулинорезистентность
ЛП — липопротеины
ЛПВП — ЛП высокой плотности
ЛПНП — ЛП низкой плотности
ЛПОНП — ЛП очень низкой плотности
МБПТ — микросомальный белок, переносящий триглице-
риды
МНЖК — мононенасыщенные ЖК
моно-ЭХС — мононенасыщенные эфиры спирта ХС
НЖК — насыщенные ЖК
НК — никотиновая кислота
ННЖК — ненасыщенные ЖК
НЭЖК — неэтерифицированные ЖК
ПНЖК — полиеновые ЖК
ПС — паракринные сообщества клеток
РСТ — рыхлая соединительная ткань
ТГ — триглицериды
ФХ — фосфатидилхолин
ХС — холестерин
ц-АМФ — циклический АМФ
Сколь нередко за последние 100 лет формальная оценка результатов нарушенной регуляции метаболизма in vivo приводила к необоснованным заключениям; относится это и к лекарственным препаратам [1]. За 70 лет интенсивных экспериментальных исследований и клинических наблюдений мы так окончательно и не поняли: а) функциональное единение системы физико-химически разных липопротеинов (ЛП); б) различие переноса к клеткам жирных кислот (ЖК) в форме полярных и неполярных липи-дов; в) варианты пассивного и активного поглощения клетками ЛП, которые сформировались на разных ступенях филогенеза при становлении in vivo биологических функций и биологических реакций.
С позиций филогенетической теории общей патологии на ступенях филогенеза in vivo произошло формирование [2]: а) сердечно-сосудистой (сосудисто-сердечной) системы; б) двух функционально разных типов жировой ткани — висцеральные жировые клетки (ВЖК) сальника и адипоциты подкожной клетчатки; в) становление гидродинамического давления вначале на уровне паракринных сообществ клеток (ПС) в дистальном отделе артериального русла, а позже и на уровне организма в проксимальном отделе артерий эластического типа. Сформировалось и инвертированное представление о биологической роли системы ренин^ ангиотензин IH альдостерон. В настоящее время несогласия специалистов связаны с функцией спирта холестерина (ХС), биологической ролью ЛП высокой плотности (ЛПВП) и белка, переносящего эфиры ХС (БПЭХ) [3, 4].
Среди гиполипидемических препаратов более изучено действие фибратов, статинов; менее ясными остаются механизмы действия пробукола и никотиновой кислоты (НК). Это происходит, несмотря на то что в клинике НК начали применять намного раньше, чем статины и фибраты. Среди специфичных протеинов, которые задействованы в переносе к клеткам эссенциаль-ных, полиеновых ЖК (ПНЖК), наибольшие разногласия касаются действия протеина, который неопределенно назван БПЭХ. С позиций филогенетической теории общей патологии формирования активного поглощения клетками ПНЖК функционально обоснованно называть его более конкретно — белок, переносящий полиеновые эфиры ХС (БППЭХ). Поскольку к переносу мононенасыщенных эфиров спирта ХС — моно-ЭХС — БППЭХ не имеет никакого отношения.
Разные механизмы и единый алгоритм действия гиполипидеми-ческих препаратов. Все гиполипидемические препараты независимо от механизма их действия: а) нормализуют биологическую функцию питания (функцию трофологии); б) оптимизируют биологическую реакцию экзотрофии — внешнего питания; в) инициируют поглощение клетками экзогенных (и эндогенных) ЖК в форме неполярных липидов в составе ЛП; г) понижают до физиологичного содержание в плазме крови спиртов ХС и глицерина; последний мы рассматриваем как триглицериды (ТГ); д) повышают содержание ХС ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП); е) понижают концентрацию ХС в ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП) [5]. Различие физико-химического, биологического и биохимического действия препаратов позволяет комбинировать их и индивидуально оптимально нормализовать гиперлипопро-теинемию (ГЛП), формируя персонифицированную терапию [6].
Гиполипидемические препараты усиливают поглощение ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) инсулинозависимыми, филогенетически поздними клетками: поперечнополосатыми, скелетными миоцитами, кардиомиоцитами, подкожными адипоцита-ми, перипортальными гепатоцитами и макрофагами Купфера. ЛПОНП переносят насыщенные ЖК (НЖК) и мононенасыщенные ЖК (МНЖК) с одной двойной связью — ДС (в клетках это субстрат для наработки энергии, образования АТФ); инсулиноза-висимыеклеткипоглощаютЛ ПОНПпутемапоЕ/В-100-эндоцитоза. Гиполипидемические препараты активируют поглощение клет-
Сведения об авторах:
Рожкова Татьяна Алексеевна — к.м.н., липидолог-кардиолог; e-mail: rozhkova.ta@mail.ru
Ариповский Александр Викторович — к.х.н., в.н.с.; e-mail: aripovsky@rambler.ru
ками и более поздних в филогенезе ненасыщенных ЖК (ННЖК), которые имеют 2—3 ДС и ПНЖК с 4—6 ДС; клетки поглощают ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза.
Инсулин активирует пассивное поглощение глюкозы инсу-линозависимыми клетками: гормон лишает их возможности поглощать НЖК + МНЖК из межклеточной среды в форме полярных, неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). В плазме крови НЭЖК связывает и переносит к клеткам альбумин — белок, переносящий липиды. Гормон ингибирует гидролиз ТГ только в адипоцитах, блокируя выход НЭЖК в кровоток [7]. В ранних в филогенезе ВЖК поздний в филогенезе инсулин не может ингибировать липолиз; ВЖК на мембране не имеют рецепторов к инсулину. Более ранние в филогенезе ЛПНП переносят в межклеточной среде к клеткам все ЖК; филогенетически поздние ЛПОНП доставляют к клеткам только НЖК + МНЖК и только к клеткам, зависимым от инсулина.
Инсулин не может ингибировать липолиз в филогенетически ранних ВЖК; освобождение НЭЖК из ВЖК сальника блокирует только НК. В качестве гиполипидемического препарата ее используют более 50 лет; действие ее отличается от статинов, фи-братов, пробукола и эзетимиба. В отсутствие приема пищи НК уменьшает образование и секрецию гепатоцитами пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП. НК инги-бирует липолиз (гидролиз ТГ) и освобождение НЭЖК из ВЖК и из адипоцитов. В отличие от инсулина НК проявляет действие во всех жировых клетках: а) в нечувствительных к инсулину ВЖК сальника; б) в филогенетически поздних, чувствительных к инсулину подкожных адипоцитах.
Для определения фенотипа первичной, наследственной ГЛП или типа вторичной, симптоматической ГЛП, клинические биохимики используют электрофорез ЛП в плазме крови, взятой натощак. При этом не обходится без невыясненных вопросов: как всего 3 фракции ЛП на электрофореграмме (хиломикроны, ХМ, пре|3- и р-фракция ЛП) дают возможность провести диагностику 6 фенотипов (типов) ГЛП [8].
Последовательное формирование в филогенезе функционально разных типов жировых клеток. В филогенезе in vivo последовательно сформировались 2 типа жировых клеток с разной гуморальной, вегето-гуморальной регуляцией. Первый тип ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки сформировался при дифференцировании клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ) [9]. На протяжении миллионами лет депонирование экзогенных НЖК + МНЖК происходило только в ограниченном количестве ВЖК (заметим, что переедание в отличие от голодания не является физиологичной биологической реакцией). На ступенях филогенеза животные организмы не отработали механизмов компенсации избыточной индукции субстратом, феномена переедания. Объем ВЖК сальника анатомически ограничен; число ВЖК формируется в онтогенезе в возрасте 12—13 лет и затем не увеличивается. При постоянном числе ВЖК регуляция их происходит путем реализации биологической реакции гипертрофии, но не гиперплазии [10].
На поздних ступенях филогенеза вторым в процессе становления биологической функции локомоции при формировании инсулинзависимых скелетных, поперечнополосатых миоцитов и кардиомиоцитов сформировался тип инсулинозависимых адипо-цитов. Биологическое предназначение его — депонирование субстратов (НЖК + МНЖК) для наработки энергии и реализации биологической функции локомоции. Число адипоцитов in vivo неограниченно; оно регулируется в первую очередь в рамках биологической реакции гипертрофии, а далее (в значительной мере на основе биологической реакции гиперплазии) — деления и увеличения числа клеток. ВЖК предназначены для обеспечения энергией реализации нескольких биологических функций: а) го-меостаза; б) питания; в) эндоэкологии; г) адаптации. Филогенетически поздний тип адипоцитов предназначен главным образом
Контактная информация:
Титов Владимир Николаевич — д.м.н., проф., рук. лаб. клинической биохимии липопротеинов; 121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, 15-а; тел.: +7(495)414-6310; e-mail: vn_titov@mail.ru
для реализации одной, энергоемкой биологической функции — локомоции, движения за счет сокращения поперечнополосатых скелетных миоцитов.
Согласно филогенетической теории общей патологии и методологическому приему биологической субординации более поздний в филогенезе медиатор логично надстраивается над более ранними, функционально с ними взаимодействует, но отменить (блокировать) действие филогенетически раннего гуморального регулятора, более поздний не может. Биологические гуморальные и гормональные медиаторы активируют липолиз как в ВЖК, так и в адипоцитах. Это адреналин, тиреоидные гормоны, гормон роста, глюкокортикостероиды и натрийуретиче-ские пептиды; они действуют во всех клетках — как в ВЖК, так и в адипоцитах. Инсулин в адипоцитах блокирует липолиз, который активирован адреналином, тиреоидным и соматотропным гормоном, а также активацией симпатической вегетативной иннервации — нейрогуморальным путем.
Отсутствие рецепторов к инсулину у ВЖК и неспособность гормона блокировать липолиз в ВЖК составляют основу формирования функционального синдрома инсулинорезистентности (ИР) [11]. У пациентов инсулин не может ингибировать липолиз в ВЖК, уменьшить освобождение повышенного количества НЭЖК в следующих случаях: а) если активирована секреция in vivo липолитических гормонов; б) при формировании в ВЖК биологической реакции воспаления. Неспособность инсулина понизить в плазме крови и межклеточной среде повышенное содержание НЭЖК —функциональная основа синдрома ИР. И если сахарный диабет 1-го и 2-го типа — это структурные нарушения in vivo (деструкция р-клеток островков Лангерганса и врожденные нарушения каскада передачи сигнала инсулина с рецептора в клетку; выставления на плазматическую мембрану дополнительного числа глюкозных транспортеров 4-го типа), то синдром ИР — это только функциональное нарушение и в большинстве случае должен быть устранено. Синдром ИР — результат постоянно повышенного содержания в плазме крови НЭЖК, который освобождают ВЖК при перегрузке их даже физиологичными олеиновыми ТГ. Это происходит при развитии эндоплаз-матического стресса, нарушения синтеза протеинов жировых клеток и компенсаторной гиперпродукции ВЖК лептина, который проявляет выраженное липолитическое действие.
Мы полагаем, что специализированной жировой клеткой является только та, которая: а) поглощает НЖК + МНЖК + ННЖК в форме ТГ в составе апоВ-100 ЛП; б) реализует активное, порой длительное депонирование ЖК в форме ТГ; в) секре-тирует ЖК в межклеточную среду в форме НЭЖК. ЖК в липид-ных каплях цитоплазмы физиологично (патофизиологично) запасают многие клетки; однако они метаболизируют ЖК сами, на аутокринном уровне. Филогенетически поздние адипоциты образованы из РСТ; они запасают субстраты (НЖК + МНЖК) не для себя, а для наработки иными, зависимыми от инсулина клетками, энергии, синтеза митохондриями макроэргического АТФ с целью реализации биологической функции локомоции [12].
Полярные и неполярные формы ЖК и спирта ХС в плазме крови, функциональное различие моно-ЭХС и поли-ЭХС. В клинике оценка эффективности действия гиполипидемической терапии является формализованной. Для этого используют стандартизованное, контролируемое определение в сыворотке крови содержания спиртов — ХС и глицерина. Концентрацию глицерина мы рассматриваем как содержание ТГ; уровень в плазме крови свободного спирта глицерина низкое. ТГ — неполярный липид, эфир 3 ЖК с трехатомным, гидрофильным спиртом глицерином. Клетки могут активно поглотить полярные НЭЖК и ХС в апоВ и апоА ЛП, провести их через бислой полярных липидов плазматической мембраны, только в форме неполярных ТГ и ЭХС [13].
В гидрофильной межклеточной среде превращение ЖК из полярной формы НЭЖК в неполярную, гидрофобную форму ТГ, как и превращение неэтерифицированного спирта ХС в моно-ЭХС, в холестерололеат, осуществить не просто. ЭХС пищи в тонкой кишке гидролизует панкреатическая гидролаза; энтеро-циты всасывают полярный ХС, только если содержание его в пище афизиологично высоко [14]. В кровотоке превращение полярного ХС в его неполярную форму моно-ЭХС происходит только в
ЛПВП. В них секреторный белок гепатоцитов — лецитинхоле-стеринацилтрансфераза, при действии кофактора апоА-II освобождает эндогенную м-9 С18:1 олеиновую ЖК из второй позиции (sn-2) фосфатидилхолин (ФХ) и этерифицирует ее с полярным спиртом ХС, образуя моно-ЭХС [15]. Согласно канонам химии, в реакции этерификации спирт этерифицирует ЖК; на основании этого все эфиры называют исходя из названия спирта — ЭХС, эфиры глицерина.
Полярный ХС — «свободный» ХС; моно-ЭХС — неполярная форма ХС. Одновременно в плазме крови циркулируют и поли-ЭХС. Поли-ЭХС это неполярная форма м-6 С20:4 арахидоновой (Арахи), м-3 С20:5 эйкозапентаеновой (Эйкоза) и м-3 С22:5 до-козагексаеновой (Докоза) ПНЖК. Одновременно ННЖК (С16:2 линолевая и С18:3 линоленовая) в силу физико-химических свойств образуют неполярную форму с глицерином — ТГ. Таким образом: а) неэтерифицированный ХС в плазме крови, межклеточной среде и ЛП это полярная форма ХС; б) моно-ЭХС это неполярная форма ХС; в) поли-ЭХС это неполярная форма ПНЖК. Поэтому не стоит говорить суммарно о содержании ЭХС в ЛПВП; функция моно-ЭХС и поли-ЭХС существенно различается [16].
ХС ЛПНП — поли-ЭХС, неполярная форма ПНЖК — Арахи, Эйкоза и Докоза. Она предназначена для поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС, в составе ЛПНП, путем апоВ-100 активного эндоцитоза. Биологическая функция ЛПНП — перенос и активное поглощение клетками ННЖК + ПНЖК. При секреции гепатоцитами ЛПОНП в кровоток они содержат только неполярные ТГ + полярный ХС + полярный ФХ; ФХ + ХС образуют монослой липидов, который покрывает все неполярные ТГ в составе пальмитиновых, олеиновых, лино-левых и линоленовых ЛПОНП. В филогенезе функция ЛПОНП является самой поздней — это перенос только НЖК + МНЖК и только к инсулинзависимыми клеткам; они поглощают их путем апоЕ/В-100-эдоцитоза и реализуют биологическую функцию локомоции.
ЛПВП содержат несколько форм ХС, который связывает ранний в филогенезе апоА-I; это обусловлено функциями, которые исполняют ранние в филогенезе ЛПВП: а) секреция энтеро-цитами в кровь ЛПВП с ЖК в форме полярных липидов ФХ+ХС; содержание его пропорционально концентрации стерола в пище; б) ЛПВП связывают из межклеточной среды полярный ХС; синтезирует и выделяет его каждая из клеток in situ de novo в реализации на аутокринном уровне биологической реакции адаптации; все клетки, «избавляясь» от ставшего ненужным ХС, выводят его в межклеточную (внешнюю для клеток) среду; в) синтез in situ de novo неполярного моно-ЭХС происходит при действии ЛХАТ; моно-ЭХС более «удобно» компактно упаковывать в ЛПВП при реверсивном переносе ХС от клеток вначале в ПС энтероцитов, а позже в филогенезе — в ПС гепатоцитов; г) синтез in situ de novo поли-ЭХС, неполярной формы ПНЖК при действии аминофос-фолипидхолестеринацилтрансферазы; они предназначены для поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза.
Физиологичными параметрами биологической функции питания являются следующие: 1) отношение белки: жиры: углеводы по энергетической ценности как 1:1:1; 2) отношение НЖК: МНЖК: ННЖК + ПНЖК как 1:1:1; 3) содержание пальмитиновой м-3/м-6 НЖК не более 15% содержания в пище всех ЖК; 4) отношение м-3/м-6 ПНЖК не менее 1:5; 5) количество пищи, при которой индекс массы тела физиологичен и постоянен. При питании в учреждениях типа быстрого питания содержание в пище НЖК вместо физиологичных 15% может быть повышено до 40—60% количества ЖК, а потребление поваренной соли превышает физиологичный уровень в несколько раз.
Нет оснований трактовать снижение уровня ХС ЛПНП как объективный тест: а) уменьшения атероматоза интимы артерий и частоты развития инфаркта миокарда; б) уровень ХС-ЛПНП не коррелирует с продолжительностью жизни. Это не более чем фактор риска развития коронарного синдрома; даже низкие уровни ХС ЛПНП не гарантируют прогностически отсутствие инфаркта миокарда и инсульта. Сформировать гиперальфалипо-протеинемию, подобно той, которая часто встречается в популя-
ции Японии, трудно. Продолжается стремление повысить уровень ХС ЛПВП у пациентов порой явно не физиологичными способами. Желание повысить концентрацию ХС ЛПВП подобно тому, как это происходит у мышей, крыс, собак, послужило формальным основанием применить в клинике такие гиполипи-демические препараты, как ингибиторы БППЭХ. Не помогает в должной мере и увеличение в пище содержания м-3 ПНЖК, если пища содержит много НЖК [17].
Много лет назад, при проведении совместного исследования факторов риска (ХС и ТГ) в популяции СССР и США ХС ЛПВП оказался достоверно выше у мужчин (возраст 45—50 лет) только в СССР. При выделении ЛПВП методом препаративного ультрацентрифугирования и определения ХС показано, что более высокий уровень ХС ЛПВП обусловлен накоплением в ЛПВП не моно-ЭХС, а полярного ХС; гиперальфалипопротеинемия оказалась афизиологичной. На основании информации, полученной с помощью опросника Роуза, повышение ХС ЛПВП обусловлено следующим: а) приемом алкоголя; б) токсичным нарушением синтеза в гепатоцитах секреторного белка ЛХАТ; в) блокадой образования в ЛПВП моно-ЭХС.
Биологические и физико-химические основы образования in vivo неполярной формы ПНЖК — поли-ЭХС. На ранних ступенях филогенеза апоА-I в ЛПВП переносит в межклеточной среде от энтероцитов к клеткам ЖК в форме полярных липидов — ФХ и диглицеридах; клетки пассивно поглощают ЖК путем переэтерификации между ЛПВП и ФХ наружного монослоя плазматической мембраны. Позже в филогенезе, дополняя функцию ЛПВП, апоВ-100 в составе ЛПНП начал переносить от гепатоцитов к клеткам НЖК+МНЖК+ННЖК в форме неполярных ТГ. Одновременно ЛПНП стали переносить к клеткам и ПНЖК, но уже в форме эфиров со спиртом ХС в поли-ЭХС; клетки поглощают ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. На самом позднем в филогенезе этапе апоВ-100 в ЛПОНП стал переносить только НЖК+МНЖК (субстраты для наработки клетками энергии); инсулинзависимые клетки поглощали их путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Согласно принципу биологической преемственности перенос ЖК от энтероцитов и гепатоцитов к клеткам одновременно реализуют: а) ранние в филогенезе ЛПВП; б) более поздние ЛПНП; в) последние на ступенях филогенеза — ЛПОНП.
Три этапа становления системы ЛП на ступенях филогенеза суммарно, упрощенно можно отобразить как вначале ЛПВП, затем + ЛПНП и в последнюю очередь + ЛПОНП. При обсуждении системы ЛП мы обращаем внимание на следующее.
1. Основу системы ЛП и переноса к клеткам ЖК составляет ранний в филогенезе стационарный апоА-I и сформированные ЛПВП. Способность апоА-I связывать липиды низкая; он формирует ЛПВП из менее гидрофобных полярных липидов, связывая их (по сравнению с апоВ) в небольшом количестве.
2. ЛПВП переносят к клеткам все ЖК только в форме полярных эфиров спирта глицерина — фосфолипидов (ФЛ) и ди-глицеридов.
3. Поглощение клетками ЖК происходит пассивно (по градиенту концентрации) путем переэтерификации ЖК, ФЛ и ди-глицеридов ЛПВП <—> клетки.
4. Уже в ЛПВП происходит обмен метаболитами с окружающей средой: клетки из ЛПВП пассивно поглощают ЖК в форме полярных НЭЖК, ФЛ и диглицеридов; ЛПВП же поглощают оттекающий от клеток полярный ХС.
5. Энтероциты секретируют ЛПВП, которые апоА-I формирует из полярных липидов; ЛПВП не поглощают неполярные липиды: физико-химически встраивание в ЛПВП неполярных ТГ нереально.
6. ЛПВП действительно содержат моно-ЭХС и поли-ЭХС, однако они их не поглощали. Неполярные моно-ЭХС и поли-ЭХС синтезированы in situ de novo в ЛПВП из полярного ХС, полярных ЖК и глицеролипидов (фосфатидилхолин, фосфатидил-серин и фосфатдилэтаноламин) при действии специфичных эстераз.
7. Филогенетически ранние апоА-I ЛПВП, сформированные из полярных липидов и ХС, не могут быть сферическими ЛП; все ЛПВП изначально, без моно-ЭХС и поли-ЭХС имеют форму дис-
ка. При синтезе в них неполярных моно-ЭХС и поли-ЭХС они принимают форму «высокого» диска — цилиндра. В гидрофильной среде кровотока ЛПВП-цилиндры, в стремлении иметь наименьшую площадь поверхности, реально напоминают сферы.
8. АпоВ-100 ЛПОНП в меньшей мере, чем цилиндрические апоА-I, напоминают сферу. Согласно филогенетической теории общей патологии все апоВ-100 ЛП биологически сформированы по типу бислоя белок—липид; содержание ТГ в них во много раз больше, чем белка апо. В гидрофильной среде кровотока и межклеточной среды, в физико-химическом стремлении иметь наименьшую площадь поверхности, ЛПОНП образуют из бислоя большие псевдосферы, поверхность которых образована ТГ и на их поверхности монослоем из ФХ+ХС. Когда линолевые и лино-леновые ЛПОНП, освобождаясь от ТГ, превращаются в меньшие ЛПНП, они действительно становятся сферическими.
9. Когда же при гидролизе ТГ в апоВ-100 ЛПНП и ЛПОНП образуются полярные диглицериды, они спонтанно (по градиенту гидрофобности), пассивно переходят в ЛПВП, как и полярный ХС из монослоя, который покрывает массу переносимых ТГ. Переход ТГ из апоВ-100 ЛП в апоА-I ЛПВП физико-химически нереален.
10. С ранних ступеней филогенеза ЛПВП, сформированные стационарным апоА-I, осуществляют реверсивный отток спирта ХС от клеток к энтероцитам в полярной форме: энтероциты пассивно поглощали полярный ХС и далее экскретировали. На более поздних ступенях филогенеза, наличие в ЛПВП второго, апоА-II обеспечило перенос ХС в форме моно-ЭХС и активированное поглощение моно-ЭХС уже гепатоцитами при действии зависимых от АТФ кассетных транспортеров [18]. Они инициируют поглощение гепатоцитами ЛПВП; освобождают апоА-I + апоА-II ЛПВП от всего количества моно-ЭХ; дополняют экзогенными ФЛ и возвращают в кровоток. Динамичный апоА-II отличается от стационарного апоА-I; функционально это кофактор ЛХАТ при синтезе моно-ЭХС; по структуре и функции он более сходен с апоС-II.
11. Синтез в ЛПВП поли-ЭХС — неполярной формы ПНЖК реализован в ЛПВП далеко не на ранних ступенях филогенеза, через миллионы лет после моно-ЭХС. Это произошло при формировании активного поглощения клетками ПНЖК в поли-ЭХС путем апоВ-100-эндоцитоза. Использование обобщенного термина ЭХС-ЛПВП, формальное суммирование функционально разных моно-ЭХ + поли-ЭХС, является афизиологичным.
12. Когда авторы указывают на наличие ТГ в ЛПВП, это определено тем, что лаборатория клинической биохимии определяет содержание не ТГ, а спирта глицерина. ЛПВП реально переносят диглицериды, моноглицериды, но не ТГ. Если определять ТГ методом тонкослойной хроматографии, удается выявить только следовые концентрации.
Инвертированные представления о БППЭХ, ЭХС в ЛПВП и обмене полярных и неполярных липидов. В основу десятилетиями устоявшейся информации о функции БППЭХ заложено в основном несколько фраз. 1) многие авторы пишут, что БППЭХ переносит ЭХС (моно-ЭХС или поли-ЭХС !?) от антиатерогенных ЛПВП к атерогенным ЛПОНП и ЛПНП; 2) дефицит in vivo БППЭХ повышает уровень ХС ЛПВП и понижает концентрацию ХС ЛПНП, формируя «антиатерогенный профиль» ЛП; 3) эксперименты на кроликах, у которых в плазме крови высоко содержание БППЭХ, теоретически предполагает усиление антиатеро-генной активности, если ингибировать БППЭХ; 4) у крыс, у которых физиологично содержание БППЭХ является низким, ХС ЛПВП достоверно выше, чем у кроликов, и более низкие параметры атероматоза интимы артерий эластического типа на модели экзогенной гиперхолестеринемии; 5) пациенты с гетерозиготным снижением БППЭХ в плазме крови имеют более высокое содержание в плазме крови ХС ЛПВП и более низкий риск формирования коронарного синдрома [19].
Несмотря на краткое обоснование намерений ингибировать БППЭХ, без внимания остаются вопросы, на которые ответа так и не дано за последние 15 лет.
1. Перенос чего активирует БППЭХ: моно-ЭХС (ХС) или поли-ЭХС (ПНЖК); обобщенное выражение перенос ЭХС из ЛПВП физиологичного не имеет смысла?
2. С какой целью БППЭХ активирует перенос «обобщенных» ЭХС (!?) из антиатерогенных ЛПВП в атерогенные ЛПОНП и ЛПНП?
3. Почему у кроликов в плазме крови высоко содержание БППЭХ, а у крыс его практически нет?
4. В силу каких причин на модели экзогенной гиперхолесте-ринемии у кроликов можно быстро воспроизвести атеросклероз и атероматоз интимы артерий эластического типа; у крыс же подобного действия ХС не проявляет?
5. Почему среди ЛП в плазме крови крыс, мышей и собак доминируют ЛПВП, а у кроликов, приматов и человека — ЛПНП?
6. Физико-химические свойства БППЭХ таковы, что в гидрофильной среде кровотока он не может переносить выражено гидрофобные поли-ЭХС, каким же образом БППЭХ активирует их переход?
7. Почему в ЛПВП у кроликов и человека отсутствует апоЕ, а ЛПВП крыс содержание апоЕ является высоким?
8. Какие же полярные липиды при действии БППЭХ переходят из апоВ-100 ЛП в апоА-1 ЛПВП?
Среди исследователей устоялось мнение, что БППЭХ активирует перенос от ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП и ЛПНП тех ЭХС, которые необходимо перенести в печень; можно полагать, что речь идет о моно-ЭХС. При этом никто не говорит о переносе из ЛПВП в ЛПОНП поли-ЭХС, т.е. ПНЖК. У кроликов БППЭХ инициирует перенос в апоВ-100 ЛП более 70% всего ХС, точнее поли-ЭХС, который содержат ЛПВП. И все-таки на поставленные вопросы необходимо дать ответ.
Становление в филогенезе функционального единения ЛПВП и ЛПНП в активном поглощение клетками ПНЖК. С позиций филогенетической теории общей патологии на ранних ступенях филогенеза на первом этапе становления ЛП апоА-1 ЛПВП раньше, а апоА-1 + апоА-11 ЛПВП позже переносили к клеткам все ЖК в форме полярных глицеролипидов — ФЛ и диглицеридов. Все клетки поглощали их пассивно, по градиенту концентрации. Со временем в филогенезе пассивного поглощения клетками ЖК стало явно недостаточно.
На втором этапе становления ЛП новый апоВ и две его изо-формы апоВ-48 и апоВ-100 стали структурировать в ЛП НЖК + МНЖК + ННЖК в неполярной форме ТГ. В эндоплазматиче-ской сети энтероцитов микросомальный белок, переносящий триглицериды (МБПТ), начал формировать первичные ХМ (ТГ + МБПТ) и секретировать их в лимфатические сосуды [20]. Мы полагаем, что они образовались путем соединения канальцев эн-доплазматической сети энтероцитов и клеток РСТ (ВЖК); это произошло в ПС энтероцитов. При излитии лимфы в кровь новый апоВ-48 формирует из первичных ХМ вторичные ХМ — сферические структуры из ТГ + апоВ-48. Вначале их поглощали все клетки; позже на ступенях филогенеза вторичные ХМ сформировали кооперативно лиганд апоЕ/В-48. Это обусловлено тем, что изопротеин апоВ-48 (48% длины полипептида апоВ-100) не имеет домена-лиганда; роль лиганда во вторичных ХМ стал исполнять кооперативный лиганд апоЕ/В-48.
Одновременно гепатоциты стали синтезировать и выставлять на клеточную мембрану апоЕ/В-48 рецептор; затем все ХМ стали поглощать гепатоциты. Липазы гепатоцитов гидро-лизует эфирные связи только с первичными спиртовыми группами глицерина (§п-1 и §п-3), оставляя нетронутым §п-2 моно-ацилглицерид. Позднее гепатоциты начали осуществлять оптимизацию экзогенных ЖК. При действии а-, м- и р-оксидаз в пероксисомах гепатоцитов происходит «утилизация» афизио-логичных ЖК. Далее гепатоциты осуществляют ресинтез ТГ, взяв за основу пальмитиновый, олеиновый, линолевый и ли-ноленовый 2-моноацилглицерин. Поскольку сферическая форма ТГ резко различается, апоВ-100 раздельно структурирует ТГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП. Физиологичное соотношение количества пальмитиновых +олеиновых ЛПОНП и линолевых + линоленовых ЛПОНП составляет 100: 10. Затем все ЛПОНП гепатоциты се-кретируют в кровоток; все они физиологично перегружены ТГ и не имеют на поверхности ЛПОНП лиганда; гепатоциты се-кретируют прелигандные ЛПОНП.
В крови при действии постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ) + апоС-II происходит гидролиз части ТГ и полярные ди-глицериды переходят в состав ЛПВП. Когда в ассоциации с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, апоВ-100 принимает активную конформацию (пространственную, стерическую форму) и выставляет на поверхность ЛПНП лиганд апоВ-100, формируя лигандные ЛПНП. Связывая лиганд одноименными рецепторами, клетки in vivo активно поглощают НЖК + МНЖК + ННЖК в форме ТГ. Поглощение же ПНЖК клетками in vivo еще долго остается пассивным, когда апоА-I структурирует ПНЖК в ЛПВП в форме полярных ФЛ и диглицеридов. Так на протяжении миллионов лет при активном поглощении клетками НЖК + МНЖК + ННЖК в ТГ клетки пассивно в форме полярных ФЛ и НЭЖК продолжали поглощать ПНЖК из ЛПВП.
На более поздних ступенях филогенеза пассивного поглощения ПНЖК стало для клеток явно недостаточно. На ступенях филогенеза сформировалось активное поглощение ПНЖК в неполярных липидах путем эндоцитоза. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем активное поглощение ПНЖК сформировалось по образу и подобию более раннего поглощения НЖК + МНЖК + ННЖК. Для реализации активного поглощения клетками ПНЖК произошло следующее: а) в ЛПВП осуществлена переэтерификация ПНЖК из состава полярных ФЛ в неполярные поли-ЭХС; б) перенос поли-ЭХС из апоА-I ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП. Переэтри-фикацию ПНЖК из ФЛ в поли-ЭХС активирует аминофосфоли-пидхолестеринацилтрансфераза. Функционально ничего общего между моно-ЭХС и поли-ЭХС нет.
Для переноса поли-ЭХС (ПНЖК) из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП гепатоциты синтезировали новый протеин — БППЭХ. Физико-химические свойства белка таковы, что он самостоятельно не может переносить гидрофобные поли-ЭХС. Более вероятно, что БППЭХ формирует в крови тройственные ассоциаты ЛПВП + БППЭХ + ЛПОНП; в рамках этого комплекса поли-ЭХС спонтанно переходят из ЛПВП в апоВ-100 линолевые и линоленовые ЛПОНП, в структуру из неполярных ТГ. Далее происходит формирование лигандных ЛПНП и клетки активно поглощают ПНЖК путем апоВ-100-эндоцитоза. Так на ступенях филогенеза сформировалось первое, активное поглощение клетками ПНЖК. В рамках тройственного ассоциата ЛПВП + БППЭХ + ЛПОНП одновременно с переходом поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП в обратном направлении из ЛПОНП в ЛПВП переходят полярный ФХ, полярный ХС и диглицериды. Последние авторы и принимают за ТГ, определяя в ЛПВП содержание не ТГ, а спирта глицерина.
В силу каких-то причин у отдельных видов животных (крысы, мыши, собаки) произошла спонтанная мутация БППЭХ-минус. Это блокировало активное поглощение клетками ПНЖК; за этим последовала гибель большой части популяции от атеросклероза — дефицита в клетках ПНЖК, от патологии сердечнососудистой системы. Малая часть популяции, которая при реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, с годами сформировала иной вариант активного поглощении ПНЖК без БППЭХ. Анализируя видовые особенности переноса и поглощения клетками ПНЖК, можно полагать, что это произошло следующим образом.
В отсутствие перехода поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП позже в филогенезе клетки стали поглощать ПНЖК в форме поли-ЭХС в составе ЛПВП, в которых они и образуются. Поскольку филогенетически ранний апоА-I не имеет домена-лиганда, в ассоциации с апоА-I его сформировал апоЕ, образовался кооперативный лиганд апоЕ/А-I; одновременно клетки стали синтезировать и выставлять на плазматическую мембрану рецепторы апоЕ/А-I. Так, при спонтанной мутации БППЭХ-минус клетки стали поглощать ЛПВП со всеми ПНЖК путем апоЕ/АЛ-эндоцитоза. Поэтому у кроликов и приматов при высоком содержании в плазме крови БППЭХ в ЛПВП нет апоЕ. В то ж время у крыс и собак при низком уровне БППЭХ в плазме крови ЛПВП содержат много апоЕ.
На ступенях филогенеза последовательно сформировалось два варианта активного, рецепторного поглощения клетками ПНЖК. Первый мы назвали последовательным, поскольку
синтез поли-ЭХС происходил в ЛПВП, а клетки активно поглощают ПНЖК в ЛПНП; перенос происходит по пути ЛПВП^ЛПНП^клетки. Второй вариант мы назвали прямым, поскольку клетки активно поглощают поли-ЭХС в ЛПВП и перенос осуществляется по пути ЛПВП^клетка. При последовательном, филогенетически раннем варианте переноса и поглощения клетками ПНЖК гиперхолестеринемия пищи блокирует формирование лигандных ЛПНП и понижает «биодоступность» ПНЖК для поглощения их клетками в ЛПНП путем эндоцитоза апоВ-100 (см. рисунок).
Спонтанная мутация БПЭХ-минус привела к тому, что в филогенезе сформировалась вторая, более совершенная система переноса и активного поглощения клетками ПНЖК. Содержание в крови БППЭХ и физиологичная гиперальфалипротеине-мия встречается более чем у 5% популяции Японии. К сожалению, в популяциях экономически развитых стран мира, в нашей стране поглощение клетками ПНЖК в поли-ЭХС происходит главным образом последовательно ЛПВП^ЛПНП^клетка, как у приматов, кроликов и морских свинок.
Атеросклероз (дефицит в клетках ПНЖК) и атероматоз (деструктивно-воспалительное поражение интимы артерий эластического типа) есть патология ЛПОНП. В ЛПОНП оказывают позитивное действие и гиполипидемические препараты, включая статины, фибраты — агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом, пробукол, НК и эссенциальные ПНЖК [21]. Однако можно ли у крыс хотя бы в какой-то мере активировать формирование атероматоза интимы артерий с тем, чтобы более четко «прочувствовать» патогенез атеросклероза и атероматоза. Можно смоделировать атероматоз аорты и у крыс; для этого надо увеличить содержание в пище пальмитиновой НЖК, так чтобы ее количество превышало физиологичные 15% от всего количества ЖК. И избыток к пище НЖК у крыс, как и спирт ХС при экзогенной гиперхолестеринемии у кроликов, блокируя биодоступность ЛПНП для апоВ-100-эндоцитоза и формируя дефицит в клетках ПНЖК, ускорит формирование атеросклероза и его основного симптома — атероматоза артерий эластического и смешанного типов [22, 23].
Гиполипидемическое действие НК, высокое содержание ХС-ЛПВП и низкой ХС-ЛПНП. НК понижает в плазме крови содержание НЭЖК в течение нескольких минут. Через несколько часов достоверно понижается концентрация в плазме крови ТГ и ЛПОНП; достоверное снижение ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП происходит через несколько дней приема НК [24]. Полагают, что основу действия ее составляет блокада липолиза одновременно в ВЖК и адипоцитах. Это подтверждает и определение активности липолиза в жировых клетках как in vivo, так и in vitm. Полагают, что блокада гидролиза ТГ в ВЖК и адипо-цитах уменьшает содержание НЭЖК в крови, гепатоциты поглощают меньше ЖК, меньше синтезируют ТГ и апоВ-100 в эндоплазматической сети. Гепатоциты включают меньшее количество ТГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и лино-леновые ЛПОНП.
Эксперименты in vitro показали, что НК снижает синтез ТГ и включение их в ЛПОНП. НК в эндоплазматической сети ингиби-рует активность ключевого фермента синтеза ТГ — диацилглице-ролацилтрансферазы [25]. Она уменьшает образование ТГ из экзогенных ЖК и усиливает протеолиз синтезированного в эндоплазматической сети апоВ-100. Окончательно не поняты механизмы, которыми НК повышает концентрацию ХС ЛПВП [26]. Полагают, что негативная корреляция между содержанием ТГ и ХС ЛПВП обусловлена обменом неполярных липидов — ТГ<-^Э ХС; инициирует и регулирует его БППЭХ. Что же становится причиной столь выраженного (30—35%) повышения уровня ХС ЛПВП при действии НК [27]?
Согласно устоявшемуся мнению повышение концентрации ХС ЛПВП — результат сниженного оттока поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПОНП. Переход поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПОНП активирует БППЭХ; если действие его физиологично понизить, то ХС ЛПВП останется повышенным. Это мнение подкрепляет и то, что фармакологическая блокада активности БППЭХ имеет много общего с действием НК [28]. У мышей, которые не экспрессируют БППЭХ, уровень ХС ЛПВП при действии НК снижается [29].
Одновременно у трансгенных мышей с экспрессией гена БППЭХ введение НК повышает концентрацию ХС ЛПВП и понижает концентрацию ХС ЛПНП [30]. Отчасти НК является и агонистом РРЛЯ-у на мембране ядра микрофагов и может инициировать пролиферацию пероксисом [31].
На мембране жировых клеток найдены рецепторы для НК; это орфанные рецепторы, для которых пока не установлен основной лиганд [32]. Кроме клеток белой и бурой жировой ткани рецепторы к НК выявлены на мембране клеток РСТ, включая макрофаги, моноциты и нейтрофилы [33]. Во всех клетках НК понижает содержание циклического АМФ (ц-АМФ). Гидролиз ТГ в клетках усилен, если концентрация ц-АМФ повышена [34]. Часть НК метаболизирует печень, часть НК экскретируют не-фроны почек в неизмененном виде с мочой [35].
Клинические эксперименты, проведенные у женщин-добровольцев, при использовании меченых радиоактивных предшественников синтеза ЖК и ТГ, показали, что НК снижает образование и секрецию печенью ЛПОНП. Это происходит при ингибировании липолиза в жировых клетках в первые часы после введения препарата [17], которое опосредовано рецепторами к НК [36]. НК проявляет позитивное гиполипидемическое действие у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [37]. Высказано предложение использовать при коррекции ГЛП и синтетические агонисты орфанных рецепторов, которые связывают НК [38].
НК длительно повышает содержание апоА-1 и ХС-ЛПВП: 1) увеличение продукции (синтеза) апоА-1 (+24% по сравнению с плацебо) при неизменном уровне катаболизма и концентрации апоА-11 [39]; 2) понижение активности БППЭХ и его содержания в плазме крови как следствие снижение экспрессии гена БППЭХ и отсутствие этого действия у животных, которые его не экспрес-сируют; 3) способность НК ингибировать активность гормонза-висимой липазы в жировых клетках с последующим понижение синтеза ТГ и секреции ЛПОНП гепатоцитами; 4) снижение поглощения ЛПВП гепатоцитами через кассетные АВС-транспор-теры указывает, что умеренная гиперальфалипопротеинемия при действии НК является ретенционной [40].
Применение в клинике ингибиторов БППЭХ можно расценить как биологическое несоответствие. Действие их абиологич-но; блокируя активное, рецепторное поглощение клетками ПНЖК, они формируют в клетках дефицит ПНЖК, активируют формирование синдрома атеросклероза и его основного клинического симптома — атероматоза интимы артерий эластического и смешанного типа. Поэтому-то первые результаты клинического применение ингибиторов БППЭХ привели к нежелательным результатам [41]; частота развития острого кардиального синдрома у пациентов возросла. Авторы же все это «списали» не на отсутствие физиологичного действия БППЭХ, а на токсичное влияние синтетического ингибитора [42].
Реально же ингибиторы БППЭХ активируют формирование атеросклероза и атероматоза и на фоне достоверного повышения уровня ХС ЛПВП и столь же выраженного снижения концентрации ХС ЛПНП. Филогенетическая теория общей патологии позволяет понять, что БППЭХ это облигатный (необходимый) этап в активном поглощении клетками ПНЖК у многих (не у всех) видов животных, включая приматов и человека; блокада его функции является недоразумением. В этой ситуации непонимание физиологичных процессов привело к применению неоптимальных методов лечения.
Понимание становления системы ЛП на ступенях филогенеза в рамках филогенетической теории общей патологии впервые дает возможность понять, что вымирание популяций животных от атеросклероза, блокады поглощения клетками ПНЖК при высокой частоте развития патологии сердечно-сосудистой системы происходит на ступенях филогенеза по меньшей мере в третий раз.
Первый раз это произошло при выходе животных из океана на сушу; здесь не растут водоросли и нет синтеза м-3 Эйкоза и Докоза. Согласно канонам общей биологии на суше вымерло более 95% всех животных, которые вышли из океана. Редкие особи сумели начать синтез биологически активных эйкозаноидов из м-6 ПНЖК, которые синтезируют растения и в настоящее время;
Перенос ЖК при последовательном варианте поглощения клетками ПНЖК у кроликов, приматов при апоВ-100 эндо-цитозе ЛПНП (а) и у крыс, мышей при прямом варианте поглощения ПНЖК путем и апоЕ/А-!-эндоцитозе ЛПВП (б). Различие переноса ПНЖК отображено пунктирными линиями.
а
б
это лен, мхи тундры, у-линоленовая ННЖК и синтез из нее м-6 Арахи.
Второй раз вымирание популяций животных от атеросклероза, от патологии сердечно-сосудистой системы, коронарного атеросклероза произошло по причине спонтанной мутации БППЭХ-нуль. Блокада поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза привела к выми-
ранию многих популяций хищников и грызунов. Через длительное время отдельные особи сформировали иной, прямой путь поглощения клетками ПНЖК в составе ЛПВП путем апоЕ/А-I-эндоцитоза.
Третий раз вымирание от атеросклероза, патологии сердечно-сосудистой системы затронуло вид Homo sapiens и происходит в настоящее время. И как и в более ранних в филогенезе ситуаци-
ях, причиной высокого уровня летальности от патологии сердечно-сосудистой системы является афизиологичное влияние факторов окружающей среды.
Если причиной первой метаболической пандемии атеросклероза и смертности от сердечно-сосудистой патологии являлся алиментарный дефицит м-3 ПНЖК, второй метаболической пандемии — мутация БППЭХ-нуль и смертность от дефицита в клетках ПНЖК, то причиной третьего эпизода болезни цивилизации — атеросклероза, летальности в популяции Homo sapiens является всего-то афизиологично высокое содержание в пище НЖК. Оно намного выше оптимальных 15% всего количества в пище ЖК, которое сформировалось на ступенях длительного филогенеза.
Для профилактики атеросклероза на уровне популяции человека во всех экономически высокоразвитых странах необходимо приостановить афизиологичное действие избытка экзогенной
и эндогенно синтезированной пальмитиновой ЖК. Именно пальмитиновая НЖК является причиной формирования афизи-ологичных пальмитиновых ЛПНП и выраженного понижения «биодоступности» для клеток ПНЖК; высокое содержание в плазме крови ПНЖК (ХС ЛПНП) косвенно отражает выраженный дефицит в клетках эссенциальных ПНЖК.
В свете филогенетической теории общей патологии атеросклероз это не классическая нозологическая форма заболевания с четко выраженным этиологическим фактором, а нарушение биологической функции питания, функции трофологии, биологической реакции экзотрофии — внешнего питания. И нарушение биологических функций и биологических реакций в филогенезе и у человека фармакологическими приемами не нормализуют. Необходимо остановить афизиологичное воздействие на популяцию человека афизиологичных факторов окружающей среды, нарушения биологической функции питания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Antonopoulos AS, Margaritis M, Lee R, Channon K, Antoniades C. Statins as anti-inflammatory agents in atherogenesis: molecular mechanisms and lessons from the recent clinical trials. Curr Pharmceut Des. 2012;18:1519-1530.
2. Титов В.Н. Филогенетическая теория становления болезни, теория патологии, патогенез «метаболических пандемий» и роль клинической биохимии. Клиническая лабораторная диагностика. 2012;10:5-13.
3. Boden WE, Sidhu MS, Toth PP. The therapeutic role of niacin in dyslipidemia management. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014; 19(2):141-158.
4. Zhang LH, Kamanna VS, Ganji SH. Xiong XM, Kashyap ML. Niacin increases HDL biogenesis by enhancing DR4-dependent transcription of ABCA1 and lipidation of apolipoprotein A-I in HepG2 cells. J Lipid Res. 2012;53:941-950.
5. Lopez-Miranda J, Williams C, Lairon D. Dietary, physiological, genetic and pathological influences on postprandial lipid metabolism. Br J Nutr. 2007;98:458-473.
6. Tonkin A, Byrnes A. Treatment of dyslipidemia. Reports. 2014;6:17-27.
7. Титов В.Н. Инсулин: инициирование пула инсулинзависи-мых клеток, направленный перенос триглицеридов и повышение кинетических параметров окисления жирных кислот. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;4:27-38.
8. Титов В.Н., Амелюшкина В.А., Рожкова Т.А. Конформация апоВ-100 в филогенетически и функционально разных ли-попротеинах низкой и очень низкой плотности. Алгоритм формирования фенотипов гиперлипопротеинемии. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;1:27-38.
9. Titov VN. Phylogenetically theory of general pathology, nutritive disturbance is the basis of metabolic syndrome pathogenesis, overeating syndrome. Leptin and adiponectin role. Eur J Med. 2013;1(1):48-60.
10. Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаблического синдрома — физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологии, леп-тин и адипонектин. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014;2:68-79.
11. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез «метаболических пандемий». Сахарный диабет. М.: ИНФРА-М; 2014:222.
12. Titov VN. Statins-induced inhibition of cholesterol synthesis in liver and very low density lipoproteins. Statins, fatty acids and insulin resistance. Pathogenesis. 2013;11(1):18-26.
13. Whayne T.F. Problems and possible solutions for therapy with statins. Int J Angiol. 2013;22:75-82.
14. Igbal J, Hussain MM. Intestinal lipid absorption. Am J Physiol. Endocrinol Metab. 2009;296(6):E1183-E1194.
15. Tarig SM, Sidhu MS, Toth PP, Boden WE. HDL hypothesis: where do we stand now? Curr Atherodcler Rep. 2014;16(4): 398-406.
16. Titov VN, Lisitsyn DM. Plasma content of cholesterol and glyc-erol alcohols depends on the number of fatty acid double bonds in lipoprotein lipid pool. Bull Exp Biol Med. 2006;142(5):577-580.
17. Wang S, Matthan NR, Wu D, Reed DB, Bapat P, Yin X, Grammas P, Shen CL, Lichtenstein AH. Lipid content in hepatic and gonadal adipose tissue parallel aortic cholesterol accumulation in mice fed diets with different omega-6 PUFA to EPA plus DHA ratios. Clin Nutr. 2014;33(2):260-266.
doi: 10.1016/j.clnu.2013.04.009.
18. Olivier M, Tanck MW, Out R. Villard EF, Lammers B, Bouchar-eychas L, Frisdal E, Superville A, Van Berkel T, Kastelein JJ, Eck MV, Jukema JW, Chapman MJ, Dallinga-Thie GM, Guerin M, Le Goff W. Human ATP-binding cassette G1 controls macrophage lipoprotein lipase bioavailability and promotes foam cell formation. Arterioscler Thromb Biol Vasc. 2012;32:2223-2231.
doi: 10.1161/ATVB AHA. 111.243519.
19. Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:160-167.
20. Hussain MM, Shi J, Dreizen P. Microsomal triglyceride transfer protein and its role in apoB-lipoprotein assembly. J Lipid Res. 2005;44:22-32.
21. Tenenbaum A, Fisman EZ. Balanced pan-PPAR activator bezafi-brate in combination with statin: comprehensive lipids control and diabetes prevention? Cardiovasc Diabetol. 2012;11:140-149.
22. Knowies CJ, Dionne M, Cebova M, Pinz IM. Palmitate-Induced Translocation of Caveolin-3 and Endothelial Nitric Oxide Synthase in Cardiomyocytes. Online J Biol Sci. 2011;11(2):27-36.
23. Cho H, Wu M, Zhang L, Thompson R, Nath A, Chan C. Signaling dynamics of palmitate-induced ER stress responses mediated by ATF4 in HepG2 cells. BMC Syst Biol. 2013;7:9-22.
doi: 10.1186/1752-0509-7-9.
24. Lauring B, Taggart AK, Tata JR, Dunbar R, Caro L, Cheng K, Chin J, Colletti SL, Cote J, Khalilieh S, Liu J, Luo WL, Maclean AA, Peterson LB, Polis AB, Sirah W, Wu TJ, Liu X, Jin L, Wu K,
Boatman PD, Semple G, Behan DP, Connolly DT, Lai E, Wagner JA, Wright SD, Cuffie C, Mitchel YB, Rader DJ, Paolini JF, Waters MG, Plump A. Niacin lipid efficacy is independent of both the niacin receptor GPR109A and free fatty acid suppression. Sci TranslMed. 2012;4(148):148ra115.
doi: 10.1126/scitranslmed.3003877.
25. Ganji SH, Kukes GD, Lambrecht N, Kashyap ML, Kamanna VS. Therapeutic role of niacin in the prevention and regression of hepatic steatosis in rat model of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;306(4):G320-G327. doi:10.1152/ajpgi.00181.2013.
26. Szapary PO, Rader DJ. Pharmacological management of high triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:113-120.
27. Backes JM, Gibson CA, Howard PA. Optimal lipid modification: the rationale for combination therapy. Vasc Health Risk Manag. 2005;1:317-331.
28. Le Goff W, Guerin M, Chapman MJ. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. Pharmacol Ther. 2004;101:17-38.
29. Hernandez M, Wright SD, Cai TQ. Critical role of cholesterol ester transfer protein in nicotinic acid-mediated HDL elevation in mice. Biochem BiophysRes Commun. 2007;355:1075-1080.
30. Jin FY, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin decreases removal of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I but not cholesterol ester by Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:2020-2028.
31. Knowles HI, Poole RT, Workman P, Harris AL. Niacin induces PPARgamma expression and transcriptional activation in macrophages via HM74 and HM74a-mediated induction of prostaglandin synthesis pathways. Biochem Pharmacol. 2006;71:646-656.
32. Atkories K, Schultz G, Jakobs KH. Regulation of adenylate cy-clase activity in hamster adipocytes. Inhibition by prostaglandins, alpha-adrenergic agonists and nicotinic acid. Arch Pharmacol. 1980;312:167-173.
33. Tunaru S, Kero J, Schaub A, Wufka C, Blaukat A, Pfeffer K, Of-fermanns S. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med. 2003;9 352-355.
34. Рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипидемий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;1:1-62.
35. Bodor ET, Offermanns S. Nicotinic acid: an old drug with a promising future. Br J Pharmacol. 2008;153:S68-S75.
36. Kamanna VS, Kashyap ML. Mechanism of action of niacin. Am J Cardiol. 2008;101:20B-26B.
37. Lamon-Fava S, Diffenderfer MR, Barrett PH, Buchsbaum A, Nyaku M, Horvath KV, Asztalos BF, Otokozawa S, Ai M, Matthan NR, Lichtenstein AH, Dolnikowski GG, Schaefer EJ. Extended-release niacin alters the metabolism of plasma apolipoprotein (Apo) A-I and ApoB-containing lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1672-1678.
doi: 10.1161/ATVBAHA.108.164541.
38. Palani A, Rao AU, Chen X, Huang X, Su J, Tang H, Huang Y, Qin J, Xiao D, Degrado S, Sofolarides M, Zhu X, Liu Z, McKittrick B, Zhou W, Aslanian R, Greenlee WJ, Senior M, Cheewatrakool-pong B, Zhang H, Farley C, Cook J, Kurowski S, Li Q, van Heek M, Wang G, Hsieh Y, Li F, Greenfeder S, Chintala M. Discovery of SCH 900271, a Potent Nicotinic Acid Receptor Agonist for the Treatment of Dyslipidemia. ACS Med Chem Lett. 2012;3:63-68. doi:10.1021/ml200243g.
39. Whayne TF. Nicotinic acid: current status in lipid management and cardiovascular disease prevention. Angiology. 2014;65(7):557-559.
40. Song WL, Stubbe J, Ricciotti E, Alamuddin N, Ibrahim S, Crich-ton I, Prempeh M, Lawson JA, Wilensky RL, Rasmussen LM, Puré E, FitzGerald GA. Niacin and biosynthesis of PGD by platelet COX-1 in mice and humans. J Clin Invest. 2012;122(4): 1459-1468.
doi:10.1172/JCI59262.
41. Mohammadpour AH, Akhlaghi F. Future of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors: a pharmacological perspective. Clin Pharmacol. 2013;52(8):615-626.
42. Jons DG, Duffy J, Fisher T. On- and off-target pharmacology of torcetrapib: current understanding and implications for the structure activity relationships (SAR), discovery and development of cholesteryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors. Drugs. 2012;72(4):491-507.
Поступила 17.11.2014
