Поширеність поліморфізму гену фермента біотрансформації ксенобіотиків глутатіон-S-трансферази класу т (GSTT1) у хворих на туберкульоз легень залежно від виявленої супутньої патології г-п-б системи Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

12. Hunninghake, G. W. ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis [Text] / G. W. Hunninghake et al. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. - 1999. - Vol. 16. - P. 149-173.

13. Kurata, A. Hygiene hypothesis: why sough/north geographical differences in prevalence of asthma and sarcoidosis [Text] / Kurata A. // Med. Hypotheses. - 2012. - 79(3). -P.363-364.

14. Mana, J. Sarcoidosis in Spain [Text] / J. Mana, F. Badrinas, J. Morera et al. // Sarcoidosis. — 1992. — Vol. 9 (2). — P. 118-122.

УДК 616.24-002.5:616.36/.37]:575.113

I. О. Сем'янгв, В. О. Степаненко, М. М. Вакарюк, М. М. Сем'ятв, М. В. 1льчишин

ПОШИРЕН1СТЬ ПОЛ1МОРФ1ЗМУ ГЕНУ ФЕРМЕНТА БЮТРАНСФОРМАЦП КСЕНОБ1ОТИК1В ГЛУТАТЮН^-ТРАНСФЕРАЗИ КЛАСУ Т (GSTT1) У ХВОРИХ

НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ЗАЛЕЖНО В1Д ВИЯВЛЕНО1 СУПУТНЬО1 ПАТОЛОГП Г-П-Б СИСТЕМИ

Вищий державний навчальний заклад Украши «Буковинський державний медичний

ушверситет»

Summary. Semianiv I. O., Stepanenko V. O., Wakaruk M. M., Semianiv M. M., Ilchishin М. V.. PROMOTION OF POLYMORPHISM GENE OF METHABOLISM XENOBIOTICS GLUTATHION-S-TRANSFERASE CLASS T (GSTT1) IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS DEPENDING ON DETECTED ACCOMPANYING PATHOLOGY G-P-B SYSTEMS. - Higher State Educational Institution "Bukovina state medical university", e-mail: [email protected]. The theoretical problem of determination of the association between the presence of gene polymorphism of glutathione-S-transferase (GSTT1, GSTM1) and course of pulmonary tuberculosis with concomitant pathology hepato-pancreatic-biliary system. Clarified the negative impact of GSTM-null i GSTT-null genotype in patients with tuberculosis in the detoxification process and the accumulation of metabolites in the body that cause toxicity and allergy of the body [3, с. 4]. Further research in this direction will set new pathogenesis of pulmonary tuberculosis with concomitant pathology hepato-pancreatic-biliary system, knowledge of which may be important to develop methods of prevention and better treatment of tuberculosis.

Key words: glutathione-S-transferase, GSTT1, GSTM1, genetic polymorphism, multiplexed polymerase chain reaction.

Реферат. Семянив И. А., Степаненко В. А., Вакарюк М. Н., Семянив М. Н., Ильчишин Н. В. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ФЕРМЕНТА МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ ГЛУТАТИОН^-ТРАНСФЕРАЗЫ КЛАССА Т (GSTT1) У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫЯВЛЕННОЙ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ Г-П-Б СИСТЕМЫ. Исследованы теоретические вопросы определения ассоциации между наличием полиморфизма генов глутатион^-трансферазы (GSTT1, GSTM1) и течением туберкулеза легких с сопутствующей патологией гепато-панкреато-билиарной системы. Выяснено негативное влияние GSTM-null i GSTT-null генотипов у больных туберкулезом на процессы детоксикации и накопления в организме метаболитов, обусловливающих интоксикацию и аллергизации организма [3, с. 4]. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят

© I. О. Сем'яшв, В. О. Степаненко, М. М. Вакарюк, М. М. Сем'яшв, М. В. 1льчишин

установить новые звенья патогенеза легочного туберкулеза с сопутствующей патологией гепато-панкреато-билиарной системы, знание которых может иметь значение для разработки методов профилактики и более эффективного лечения больных туберкулезом.

Ключевые слова: глутатион-8-трансфераза, GSTT1, GSTM1, генный полиморфизм, мультиплексная полимеразная цепная реакция.

Реферат. Сем'яшв I. О., Степаненко В. О., Вакарюк М. М., Сем'яшв М. М., 1льчишин М. В. ПОШИРЕН1СТЬ ПОЛ1МОРФ1ЗМУ ГЕНУ ФЕРМЕНТА БЮТРАНСФОРМАЦП КСЕНОБЮТИК1В ГЛУТАТЮН-8-ТРАНСФЕРАЗИ КЛАСУ Т (GSTT1) У ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ЗАЛЕЖНО В1Д ВИЯВЛЕНО1 СУПУТНЬО1 ПАТОЛОГП Г-П-Б СИСТЕМИ. Досладжено поширенiсть полiморфiзму гену фермента бютрансформацп ксенобiотикiв глутатiон-S-трансферази класу Т (GSTT1) у хворих на ТБ легень залежно ввд виявлено! супутньо! патологи Г-П-Б системи. Вивчено питання визначення асощаци мiж наявнiстю полiморфiзму генiв глутатiон-S-трансферази (GSTT1) та перебтем туберкульозу легень iз супутньою патолопею гепато-панкреато-бшарно! системи. Вияснено негативний вплив GSTT-null генотипу в хворих на туберкульоз на процеси детоксикаци та нагромадження в органiзмi метаболтв. Подальшi дослiдження у цьому напрямку дозволять встановити новi ланки патогенезу легеневого туберкульозу iз супутньою патолопею гепато-панкреато-бшарно! системи, знання яких може мати значения для розробки методiв профiлактики та бiльш ефективного лжування хворих на туберкульоз, у т.ч. i мультирезистентний.

Ключовi слова: глутатюн-8-трансфераза, GSTT1, GSTM1, генний полiморфiзм, мультиплексна полiмеразна ланцюгова реакцiя.

Постановка проблеми. При туберкульозi легень (ТБ) переби- захворювання залежить вiд ди значно! кiлькостi чинник1в. Суттеву роль при цьому вщграють генетичнi чинники як хворого, так i патогенного збудника. Результати окремих дослвджень показали, що потенцiйними генами-модифiкаторами для ТБ-шфекци е гени метабол1зму ксенобiотикiв [1].

Особливо! актуальносп набувае питання дослiджень системи гешв метаболiзму ксенобiотикiв, у зв'язку з тим, що ферментами ще! системи здшснюеться метабол1зм не твдьки бiльшостi рiзномаиiтних за хiмiчною структурою екзогенних молекул, але й багатьох ендогенних речовин, зокрема, медiаторiв запалення та лiкарських препаратiв.

Анализ останнгх дослгджень i публгкацш. Аналiз цшого ряду досл1джень показав, що найважлившими ферментами метаболiзму ксенобiотикiв е амейство глутатiонтрансфераз [2]. Глутатiон-S-траисферази (GST) - це родина ферменпв II фази детоксикаци, яш каталiзують детоксикацiю значно! частини ксенобютишв, iнтермедiатiв запальних процеав та вiдiграють важливу роль у забезпеченш резистентностi кл1тин до пероксидного окиснення лiпiдiв (ПОЛ). Легеневi GST вщграють важливу роль у первинному метаболiзмi багатьох речовин (атмосфернi полютанти, тютюновий дим тощо), як1 потрапляють в органiзм через дихальнi шляхи. Щлий ряд дослiджень виявив кореляцш мiж ступенем забрудненостi атмосферного повггря та характером перебiгу туберкульозу з тдвищенням деструктивних та бацилярних форм серед хворих з вперше дiагностованим туберкульозом [5]. Беручи до уваги зазначене вище, можна сформулювати робочу гiпотезу, яка передбачае, що наслщки активацi! процесiв перексидного окиснення лшщв при токсичнiй дi! атмосферних сполук та пошкоджуючого впливу активних форм кисню, що утворюються при оксидативному вибуху в процесi реалiзацi! iмунно! вiдповiдi, у хворих з нулевим алелем корегуеться менш ефективно. Суш^ вiдмiнностi в розподiлi делецiйних варiантiв гена GSTM1 у хворих з наявнютю та вiдсутнiстю деструктивних процеав у легенях, як1 виявили в обстежених хворих, дозволяють розцiнювaти делецш гена ферменту GSTM1 як фактор ризику розвитку деструкцi! легень [4].

Система ферменпв метaболiзму ксенобiотикiв - це сформований у процесi еволюци мехaиiзм aдaптaцi! оргaнiзму до дп токсичних екзогенних i ендогенних речовин [1].

За результатами багатьох дослвджень полiморфiзм GST, зокрема, гомозиготна делещя (null-алель) GSTT1 е однiею з причин пвдвищено! чутливостi до шквдливо! дi! фaкторiв оточуючого середовища, легенево! системи [3].

Отже, вивчення полiморфiзму генiв GST, що вiдповiдaють за метaболiзм л1карських

препарапв, який проявляеться рiзною ефективнiстю х1мютерапп i наявнiстю pi3HOMaHiTHnx no6i4HHx ефекпв медикаментозного навантаження, е достатньо перспективними в практичному застосуванш у хворих на ТБ легень з рiзною чутливютю до МБТ.

Невиршеш ранше частини загальног проблеми. Не вивчено вплив полiморфiзму за генами глутатюнтрансфераз GSTT1 на особливостi перебiгу туберкульозу легень iз супутньою патологiею гепато-панкреато-бшарно1 ситеми.

Мета роботи. Дослвдити вплив полiморфiзму генiв глутатiон-S-трансферази на переби- туберкульозу легень iз супутньою патолопею гепато-панкреато-бшарно1 системи.

Викладення основного матерiалу. У вивченш питань еволюцп патоморфозу туберкульозу легень i, зокрема, формування xiмiорезистентностi, одним iз завдань е дослвдження полiморфiзму вiдомиx генiв-кандидатiв, а також пошук нових генiв, бiлковi продукти яких беруть участь у патогенетичних меxанiзмаx розвитку не тшьки захворювання, але й супутньо! патологи травно! системи, що значно ускладнюе перебiг i лiкування ща недуги [7].

На даний час вщомо вiсiм класiв розчинних цитоплазматичних iзоформ ферменту GST: a-, Z-, 0-, к-, Д-, п-, о-, i ю-, як1 належать до цитозольно!, мiтоxондрiальноl i мжросомально1 фракцш [1,6]. З активнiстю II фази детоксикацп асоцiюе ген 0(тета)-1 GST (GSTT1), котрий експресуеться на xромосомi 22q11.23 i кодуе амiнокислотну послщовнють вiдповiдного ферменту тета, бере участь в "очищенш" органiзму ввд ксенобютишв. Клас тета (T) GSTs включае ферменти GSTT1 i GSTT2, з яких функционально важливим е GSTT1. Ген GSTT1 (22q11.2) займае близько 8000 п.н. i складаеться з 5 екзошв i 4 штрошв [2].

У випадку делеци функцюнально1 зони гена GSTT1, за даними ряду дослiджень, фермент тета-1 глутатюн-8-трансфераза не утворюеться, через що здатшсть органiзму звiльнятись вiд "шк1дливих" сполук значно зменшуеться, що пiдвищуе ризик розвитку хрошчних захворювань печiнки, недостатньо1 активностi дезiнтоксикацiйниx систем, спричинюе дисфункцш в^трiшньоклiтинноl системи протиоксидантного захисту.

Супутня патологiя у хворих на туберкульоз легень з урахуванням наявностi / вщсутносп делецil функцiональноl зони гена GSTT1 наведена в таблищ 1.

Таблиця 1

Частота нульового генотипу гена GSTT1 у хворих на туберкульоз легень залежно вiд

супутньо*!* патологй' гепато-панкреато-бiлiарно'l' системи

Супутня патологiя Ввдсутшсть 0-генотипу, n=83 (%) 0- генотип, n=13 (%) ВШ [95% Д1] х2 р

Хронiчний гепатит, n=21 (%) 15 (71,43) 6 (28,57) 6,25 [1,64-23,84] Х2=7,71 р=0,005

Хронiчний панкреатит, n=19 (%) 18 (94,74) 1 (5,26) - -

Хронiчний некалькульозний холецистит, n=37 (%) 33 (89,19) 4 (10,81) 68,06 [15,7-195,3] Х2=45,46 p<0,001

Поеднання 2-х, чи 3-х супутшх патологiй, n=19 (%) 17 (89,47) 2 (10,53) 72,25 [9,10-373,8] Х2=23,68 p<0,001

х2р ХГ-ХП р>0,05 — - -

ХНХ-ХГ Х2=9,50 р=0,002 р>0,05

ХНХ-ХП Х2=6,37 р=0,012 -

ПП-ХГ р>0,05 р>0,05

ПП-ХП р>0,05 -

ПП-ХНХ Х2=7,33 р=0,007 р>0,05

Контроль, n=50 (%) 44 (88,0) 6 (12,0) 53,78 [16,09-179,7] Х2=57,76 р<0,001

Примiтки:

1. ВШ - в1дношення шансiв;

2. Д1 - довiрчий iнтервал;

3. р - вiрогiднiсть рiзниць показнишв.

Серед пащенпв i3 наявним 1 алелем Bipor^HO частiше супутшм е хрончний некалькульозний холецистит (ХНХ), анiж хрошчний гепатит (ХГ) у 2,2 рази (х2=9,50, p=0,002), хpoнiчний панкреатит (ХП) - у 1,83 (%2=6,37, p=0,012), чи поеднання 2-х, 3-х патологш одночасно - у 1,94 рази (%2=7,33, p=0,007). Тoдi, як серед носив мутантного генотипу гена GSTT1 чаcтiше наявним е ХГ, чи ХНХ - у 3,33 рази, шж ХП, чи пол^мультиморбвдт стани (%2=7,54, p=0,006). Незалежно вiд виду супутньо! патологи гепато-панкреато-бшарно! системи домывав фyнкцioнальний алель - у 2,5-18 pазiв (р<0,005-0,001) вадповадно.

Висновки. Серед хворих на туберкульоз легень несприятливий гомозиготний делецiйний генотип гена GSTT1 (rs17856199) наявний у 13,54 % випадшв, без чггко! асощаци iз наявнicтю супутньо! патoлoгii гепатo-панкpеатo-бiлiаpнoi системи (дещо чаcтiше виявлявся ХГ, чи ХНХ (у 3,33 рази; %2=7,54, p=0,006).

Лтература:

1. Бажора Ю.1. Зв'язок пoлiмopфiзмy генiв GST та NAT2 з типом перебиу туберкульозного процесу / Ю.1. Бажора, О.О. Сметюк // Журнал 1нтегративна Антрополопя.

- 2011. - № 2 (18). - С. 7-10.

2. Коржов В.И. Роль системы глутатиона в процессах детоксикации и антиоксидантной защиты (обзор литературы) / В.И. Коржов, В.Н. Жадан, М.В. Коржов // Журнал АМН Украины. - 2012. - Т. 13, № 1. - С. 3-19.

3. Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В.А. Спицын, С.В. Макаров, Г.В. Пай, Л.С. Бычковская // Вестник ВОГиС.

- 2016. - Т. 10, № 1. - С. 97-105.

4. Шано В. П. Синдром эндогенной интоксикации / В. П. Шано // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2011. - № 1(25). - С. 3-8.

5. Das P. Meta-analysis study of glutathione-S-transferases (GSTT1, GSTM1) gene polymorphisms and risk of acute myeloid leukemia / P. Das, A.P. Shaik, V.K. Bammidi // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 50, № 8 . - P. 1345-1351.

6. Huang Y.S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury / Y.S. Huang // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2014. - Vol. 3, № 1. - P. 1-8.

7. Role of glutathione S-transferase GSTMl, GSTM3, GSTP1 and GSTT1 genotypes in modulating susceptibility to smoking-related lung cancer / N. Jourenkova-Mironova, H. Wikman, C. Bouchardy et al. // Pharmacogenetics. - 2013. - Vol. 8. - P. 495-502.

References:

1. Bazhora Yu.I. Relationship between polymorphism of GST and NAT2 genes with type of tuberculosis process / Yu.I. Bazhora, O.O. Smetyk // Journal of Integrative Anthropology. - 2011. - № 2 (18). - pp. 7-10.

2. Korzhov V.I. The role of the glutathione system in the processes of detoxification and antioxidant defense (review of literature) / V.I. Korzhov, V.N. Zhadan, M.V. Korzhov // Journal of the Academy of Medical Sciences of Ukraine. - 2012. - T.13, № 1. - P. 319.

3. Polymorphism in human genes associated with biotransformation of xenobiotics / V.A. Spitsyn, S.V. Makarov, G.V. Pai, L.S. Bychkovskaya // Vestnik VOGiQ - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 97-105.

4. Shano V. P. The syndrome of endogenous intoxication / V.P. Shano // Acute and urgent states in the practice of the doctor. - 2011. - № 1 (25). - P. 3-8.

5. Das P. Meta-analysis study of glutathione-S-transferases (GSTT1, GSTM1) gene polymorphisms and risk of acute myeloid leukemia / P. Das, A.P. Shaik, V.K. Bammidi // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 50, № 8 . - P. 1345-1351.

6. Huang Y.S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury / Y.S. Huang // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2014. - Vol. 3, № 1. - P. 1-8.

7. Role of glutathione S-transferase GSTMl, GSTM3, GSTP1 and GSTT1

genotypes in modulating susceptibility to smoking-related lung cancer / N. Jourenkova-Mironova, H. Wikman, C. Bouchardy et al. // Pharmacogenetics. - 2013. - Vol. 8. - P. 495-502.

УДК 616.24+616.33+616-071

У. I. Шевчук-Будз, М. М. Островський

ВИВЧЕННЯ ПОШИРЕННЯ ТА ПЕРЕБ1ГУ ХРОН1ЧНОГО БРОНХ1ТУ У ПОСДНАНН1 1З СУПУТНЬОЮ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЮ РЕФЛЮКСНОЮ

ХВОРОБОЮ

ДВНЗ «1вано-Франшвський нацюнальний медичний ушверситет»

Summary. Shevchuk-Budz U. I., Ostrovskij M. M. STUDY OF THE SPREAD AND COURSE OF CHRONIC BRONCHITIS IN ASSOCIATION WITH CONCOMITANT GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE. - State Higher Educational Institution "Ivano-Frankivs National Medical University", e-mail: [email protected]. The article covers the problem of the spread and course of chronic bronchitis in patients with concomitant gastroesophageal reflux disease, clinical manifestations.

Key words: chronic bronchitis, gastroesophageal reflux disease.

Реферат. У. И. Шевчук-Будз, Н. Н. Островский. ИЗУЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА В СОЧЕТАНИИ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ.

В статье освещена проблема распространения и течения хронического бронхита у пациентов с сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, выявление клинических внепищеводных проявлений.

Ключевые слова: хронический бронхит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Реферат. Шевчук-Будз У. I., Островський М. М. ВИВЧЕННЯ ПОШИРЕННЯ ТА ПЕРЕБ1ГУ ХРОН1ЧНОГО БРОНХ1ТУ У ПОСДНАНН1 1З СУПУТНЬОЮ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЮ РЕФЛЮКСНОЮ ХВОРОБОЮ. В статп висвплено проблему поширення та перебггу хрошчного бронхггу у пащенпв iз супутньою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою, виявлення клшчних позастравохвдних проявiв.

Ключовi слова: хронiчний бронхгг, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Хвороби захворювання бронхо-легенево! системи характеризуються значною поширешстю та в структурi загально! захворюваносп лiдирують за кiлькiстю днiв непрацездатносп. Як показують результати численних ешдемюлопчних дослiджень загострення хронiчного бронхiту (ХБ) вiдмiчаeться вiд 1 до 4 разiв на рiк, тому в останш 3 -4 десятилiття вщзначаеться зростання частоти хвороб органiв дихання практично у всiх кранах свггу, що вказуе на актуальнiсть проблеми та потребуе удосконалення диференцiйно дiагностичних методiв обстеження(Дзюблик Я. О. 2014, Фещенко Ю. I. 2015).

На сьогодтшнш час багато уваги придметься патологiï кишкового тракту, в тому чи^ гастроезофагеальнiйрефлюкснiй хворобi (ГЕРХ), причому за даними дослiджень, якi проведет в рiзних крашах Свропи та США, симптоми ГЕРХ вiдмiчаються в 10,00-40,00%

© У. I. Шевчук-Будз, М. М. Островський