CC BY
309
Порошковые ингаляторы
С.Н. Авдеев
Официально первым порошковым ингалятором (ПИ) считается ингалятор Спинхалер, созданный в 1971 г. для доставки в легкие высоких доз кромогли-ката натрия [1]. Однако порошковые ингаляционные системы были известны уже довольно давно. Например, в 1889 г. в Великобритании F. Roe запатентовал устройство, предназначенное для ингаляции тонкодисперсного порошка фенола при бронхиальной астме (БА) и сенной лихорадке, а также для профилактики простудных заболеваний [2]. В 1940-е годы были известны два ПИ со сходными названиями: Aerohalor применялся для ингаляции пенициллина (рис. 1) [3], а Aerohaler -изопреналина [4].
ПИ позволяют успешно решить проблему дискоординации, характерную для дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), поскольку ПИ высвобождают препарат в ответ на ин-спираторное усилие больного (активация вдохом). Другие достоинства ПИ - компактность, удобство и относительная простота применения [5]. Бурному развитию новых ПИ способствовало принятие Монреальского протокола, направленного на ограничение производства и использования фреонов, поскольку ПИ справедливо рассматриваются как альтернатива фреонсодержащим ДАИ. Наконец, еще одним стимулом для развития ПИ в последние годы стала новая стратегия ингаляционной доставки в организм некоторых препаратов для терапии внелегочных заболеваний -пептидов, протеинов, инсулина, наркотических и противоопухолевых препаратов [6].
Сергей Николаевич Авдеев -
докт. мед. наук, зав. лаб. дыхательной недостаточности и интенсивной терапии НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва.
Типы ПИ
По типу дозирования лекарственного препарата все ПИ можно разделить на мультидозовые и однодозо-вые [7, 8].
В однодозовых ПИ активный препарат находится внутри желатиновой капсулы, которая перед каждой ингаляцией перфорируется специальными иглами. К однодозовым капсульным ПИ относятся как ранние модели (Ро-тахалер, Спинхалер), так и более современные ПИ (Аэролайзер, Хандиха-лер, AIR). Достоинствами капсульных моделей ПИ являются точность дозирования, компактный размер устройств, защита лекарственной субстанции от влажности, возможность назначения большой разовой дозы препарата (до 20-30 мг) и низкая стоимость ингалятора [7]. К недостаткам можно отнести неудобство, связанное с частой заправкой ингалятора, и возможность технических проблем: неадекватного вскрытия капсулы, застревания ее в камере ингалятора, ингаляции частиц оболочки [9]. Как правило, капсула вставляется в ингалятор перед каждой ингаляцией. Это не становится большой проблемой в случае бронхолитиков пролонгированного действия - формотерола (форадил, ПИ Аэролайзер) или тиотропия бромида (Спирива, ПИ Хандихалер), используемых не чаще 1-2 раз в сутки, но не в случае ПИ с препаратами, требующими более частых ингаляций. В новейших системах (FlowCaps, Eclipse) может находиться одновременно несколько капсул, что значительно упрощает использование ПИ.
Мультидозовые ПИ, в свою очередь, подразделяются на резервуар-ные и блистерные.
В мультидозовых резервуарных ПИ препарат находится в едином контейнере, а каждая ингаляционная доза отмеряется при помощи специально-
го дозирующего устройства. Данный тип ПИ отличается наибольшим удобством для больного: ингалятор содержит до 60-200 доз, требует минимальной подготовки перед использованием и может применяться в самых экстренных ситуациях. К резервуарным ПИ принадлежат Турбухалер, Циклоха-лер, Novolizer, Easyhaler, Clickhaler, Twisthaler, Airmax, SkyeHaler и др. Условными недостатками резервуарных ПИ являются вариабельность дозы, ограничение дозы размером резервуара и более высокая стоимость, а также чувствительность к влаге. Абсорбция влаги из окружающей среды или во время использования ингалятора пациентом может повлиять на взаимодействие между частицами препарата или носителя и значительно уменьшить генерацию респира-бельного аэрозоля.
Достоинства капсульных и резервуарных ПИ сочетают в себе мультидозовые блистерные ПИ, в которых несколько разовых доз упакованы в блистеры: в виде диска - Дискхалер (4 и 8 доз), полоски - Diskus (в России зарегистрирован под названием Мультидиск, 60 доз) (рис. 2) или кассеты - Acu-Breathe (15 и 30 доз), Spiros (30 доз), Xcelovair (60 доз). Блистерные ингаляторы успешно решают проблему защиты лекарственной
Рис. 1. ПИ Aerohalor, применявшийся для ингаляции пенициллина.
(б)
Рис. 2. ПИ 018ки8 (Мультидиск): а -внешний вид, б - устройство (стрелка - блистер).
субстанции от влаги и обеспечивают хорошую точность дозирования [10].
Оригинальное устройство имеет мультидозовый ПИ МДОИа!ег, в котором препарат находится в виде круглой таблетки, изготовленной при помощи технологии изостатического прессования. Дозирование осуществляется при помощи специального лезвия, которое “срезает” с поверхности таблетки точную дозу препарата [11].
Функционирование ПИ
Лекарственное вещество в виде порошка из ПИ доставляется в дыха-
Воздушный поток -----►
Носитель/ препарат в резервуаре
Носитель/ препарат в аэрозоле
тельные пути силой вдоха пациента. Все ПИ содержат 4 основных функциональных элемента: контейнер с порошком, система для дозирования препарата, система для дезинтеграции крупных частиц и мундштук [12]. Функционирование всех известных ПИ зависит от усилия пациента, его ин-спираторного потока, необходимого для того, чтобы “поднять” дозу препарата из резервуара (капсулы, блистера). Кроме того, энергия инспиратор-ного потока нужна и для дезагрегации порошка на более мелкие частицы аэрозоля. Чем больше инспираторный поток пациента, тем выше респи-рабельная фракция - доля частиц с аэродинамическим диаметром менее 5 мкм, которые могут достигнуть нижних дыхательных путей [8].
Основной технологической проблемой ПИ является несоответствие между размером частиц, которые могут достигать дыхательных путей (менее 5 мкм), и размером частиц, необходимым для оптимального функционирования самого ингалятора (30-300 мкм). Суть вопроса состоит в том, что препарат в ингаляторе не может существовать в виде частиц требуемого для ингаляции размера, так как под действием электростатических сил и сил Ван-дер-Ваальса мелкие частицы собираются в крупные агрегаты [12].
Поэтому в ПИ лекарственный препарат находится обычно в соединении с носителем - моногидратом лактозы (или бензоатом натрия - в отечественном ПИ Циклохалер). Связи между крупными частицами носителя и мел* ц , > '
' О О-
'•Уй'р' ■■■:"■
"О,-
Механизм Носитель и препарат дезинтег- в аэрозоле после рации дезинтеграции
кими частицами препарата не такие сильные, как между самими мелкими частицами, и поэтому комплекс препарат-носитель легче разрушается, проходя через систему дезинтеграции (экран или решетку) (рис. 3).
Чтобы избежать агрегации частиц препарата, есть и другой путь - способ формирования сфер из частиц размером 2-4 мкм. Данный метод используется в ПИ Турбухалер (рис. 4), причем препарат может находиться либо в чистом виде (Пульмикорт), либо в смеси с микронизированной лактозой (Оксис и Симбикорт). Лактоза в этом случае служит не в качестве носителя, а для моделирования сфер препарата [12]. Сферы практически полностью дезинтегрируются турбулентными потоками при прохождении через спиральные каналы ингалятора.
Создающиеся во время дезинтеграции частицы порошка аэродинамически более стабильны по сравнению с частицами, генерируемыми ДАИ, так как транспортируются в легкие со скоростью потока окружающего воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, что обеспечивает большую депозицию препарата в легких. Частицы, которые не подверглись микронизации, оседают в ротоглотке, причем для ПИ орофарингеальная депозиция (до 50-80% от номинальной дозы) по-прежнему остается значимой проблемой [13, 14].
Наконец, третьим способом приготовления сухого порошка для ПИ стала новая технология Ри!то8рИеге, позволяющая получать полые сфери-
(а)
Рис. 3. Схема дезинтеграции микронизированных частиц препарата в ПИ.
Рис. 4. ПИ Турбухалер: а - внешний вид, б - устройство, стрелками показан путь воздушного потока через ингалятор (вверху - спиральные каналы).
38
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология www. atmosphere- ph.ru
4*2004
г
ческие частицы с определенными размерами, плотностью и наличием пор (рис. 5) [15]. Частицы РЫтоЭрИеге состоят из активного препарата и фо-сфатидилхолина (компонента нормального сурфактанта). Благодаря низкой плотности эти частицы обладают уникальными свойствами - их аэродинамический диаметр много меньше геометрического диаметра, что обеспечивает отличную легочную депозицию [16].
Внутреннее сопротивление ПИ
Эффективность практически всех ПИ зависит от инспираторного потока (ИП) больного. В свою очередь, ИП через ингаляционную систему определяется двумя факторами - внутренним сопротивлением устройства и ин-спираторным усилием пациента. Согласно ряду исследований, в порядке убывания внутреннего сопротивления потоку ПИ можно расположить так: Инхалер М > Изихалер > Турбухалер > > Новолайзер > Мультидиск > Аэро-лайзер > Дискхалер > Спинхалер > Ро-тахалер [17, 18].
В информационных материалах многих фармакологических компаний низкое сопротивление ПИ часто упоминается как его достоинство. Но так ли это на самом деле? При ингаляции через ПИ с низким сопротивлением ИП может достичь очень высоких значений, из-за чего значительно увеличивается доля респирабельных частиц, по инерции сталкивающихся с задней стенкой ротоглотки. Депозиция препарата в ротоглотке повышается, а в периферических дыхательных путях - снижается [19]. Поэтому наилучшая легочная депозиция (до 40%) достигается при использовании ПИ с высокими и средними внутренними сопротивлениями потоку (Турбуха-лер, Новолайзер и др.), в то время как у ПИ с низким сопротивлением (Рота-халер, Спинхалер) легочная депозиция не превышает 6-11% (таблица).
С другой стороны, низкое сопротивление устройства, безусловно, дает возможность достичь высокого ИП при меньшем усилии больного, что
позволяет использовать ПИ с низким сопротивлением даже при тяжелой обструкции бронхов. Принято считать, что чем более выражена бронхообструкция у больных с хронической обст-руктивной болезнью легких (ХОБЛ) или БА, тем ниже их ИП. В действительности при обструктивных заболеваниях легких снижение ИП происходит в меньшей степени, чем экспираторного потока [20]. Было показано, что у больных с БА при снижении потока выдоха от 320 до 45 л/мин ИП снизился только от 269 до 188 л/мин [21]. В исследовании [22] проводилось измерение пикового ИП у больных с обострением БА (ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - 1,2 ± ± 0,7 л) через Турбухалер и без него. Пиковый ИП через Турбухалер составил 60 ± 20 л/мин (причем лишь у двух больных он был ниже 30 л/мин), без
Наилучшая легочная депозиция достигается при использовании ПИ с высоким или средним внутренним сопротивлением.
Турбухалера - 152 ± 77 л/мин (рис. 6). В другом исследовании измеряли пиковый ИП через Турбухалер у больных с крайне тяжелой стадией ХОБЛ (ОФВ1 0,7 ± 0,2 л) [23]. Все больные ХОБЛ смогли достичь пикового ИП выше 28 л/мин (в среднем 53 л/мин, диапазон значений 28-78 л/мин), а у 83% пациентов он превышал 40 л/мин
Характеристика некоторых ПИ
Рис. 5. Частицы PulmoSphere.
(рис. 6). Таким образом, большинство больных с тяжелой бронхиальной обструкцией способны эффективно выполнить ингаляцию даже при использовании ПИ с высоким внутренним сопротивлением. Малое инспираторное усилие может создавать проблемы при использовании данных ингаляторов у детей младших возрастных групп [24].
Для соблюдения баланса между эффективностью ПИ и возможностью его функционирования даже при низких инспираторных усилиях необходимо соответствие между некоторым средним внутренним сопротивлением ПИ и оптимальным инспираторным потоком. Большинство ПИ для преодоления внутреннего сопротивления ингалятора требуют инспираторного потока в пределах от 30 от 90 л/мин. Для некоторых ПИ (Spiros), использующих создаваемый специальной крыльчаткой
Устройство Тип дозирования Внутреннее сопротивление Легочная депозиция, %
Спинхалер Капсульный Низкое 5-12
Ротахалер Капсульный Низкое 6-11
Дискхалер Блистерный Умеренное 11-12
Турбухалер Резервуарный Высокое 20-35
Аэролайзер Капсульный Умеренное 16-27
Мультидиск Блистерный Умеренное 11-16
Хандихалер Капсульный Умеренное 20
Novolizer Резервуарный Высокое 20-32
Easyhaler Резервуарный Высокое 18-29
Airmax Резервуарный Высокое 28
Clickhaler Резервуарный Высокое 30
Pulvinal Резервуарный Умеренное 11-15
Примечание. Высокое внутреннее сопротивление - >0,1 см водн. ст./(л с-1), умеренное -0,05-0,1 водн. ст./(л с-1), низкое - <0,05 см водн. ст./(л с-1).
(a)
(б)
Число больных 30 г
20
10
Число больных 30
20
10
0 П Mill II II II II II II II II 1 nil 25 35 45 55 65 75 85 95 0 28-37 38-47 48-57 58-67 68-76
Пиковый ИП Пиковый ИП
через Турбухалер, л/мин через Турбухалер, л/мин
Рис. 6. Пиковый ИП через Турбухалер у больных с обострением БА (а) и ХОБЛ (б) [22, 23].
дополнительный поток, оптимален ИП 15 л/мин [25].
Легочная депозиция препарата
Одним из основных параметров эффективности ингаляционного устройства является легочная депозиция (ЛД) - отношение дозы препарата, поступившей в легкие, к номинальной разовой дозе (указанной на ингаляторе) [26]. ЛД в исследованиях in vivo изучается с помощью у-сцинтиграфии (по распределению препарата с радиоактивной меткой), реже используются фармакокинетический метод, основанный на измерении концентрации препаратов в крови и моче, и современные методы имидж-диагностики (позитронно-эмиссионная томография и др.) [27].
ЛД препаратов при использовании различных ПИ находится в пределах от 5 до 40% (см. таблицу). Существует четкая зависимость между размерами аэрозольных частиц и величиной ЛД: ЛД прямо пропорциональна респира-бельной фракции препарата (доле частиц со средним аэродинамическим диаметром <5 мкм) [28]. Например, более высокая ЛД при использовании Турбухалера по сравнению с Мультидиском (примерно в 2-3,4 раза) [29, 30] может быть объяснена тем фактом, что респирабельная фракция у Турбу-халера значительно выше (в 2-2,5 раза) [31, 32]. По данным фармакокинетических исследований, сывороточные концентрации препаратов значительно выше при использовании ПИ с
высокой ЛД (Турбухалер, Еаву11а1ег) по сравнению с Мультидиском [33, 34].
Также существует тесная зависимость между ЛД и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих препаратов эта зависимость линейная: так, в 2 раза большая ЛД у Турбухалера по сравнению с ДАИ обусловливает примерно вдвое больший бронхорасширяющий эффект тербуталина при ингаляции с помощью Турбухалера [35].
Вариабельность дозы препарата
Другой проблемой ПИ, связанной с инспираторным усилием больного, является вариабельность высвобождаемой дозы препарата. Так, при использовании Турбухалера ЛД тербуталина составляла 35% при ИП 60 л/мин и 8,9% при ИП 15 л/мин [36]. Эффектив-
ность Аэролайзера также снижается с уменьшением ИП с 80 до 40 л/мин -средний аэродинамический диаметр аэрозольных частиц возрастает при этом от 5,3 до 7,2 мкм (исследование in vitro) [37]. Доставленная доза через Мультидиск оказалась постоянной при значениях ИП от 30 до 90 л/мин, однако респирабельная фракция аэрозоля снизилась от 21% при потоке 60 л/мин до 16% при потоке 28 л/мин [38].
Важной характеристикой ПИ служит постоянство дозы на протяжении
всего срока службы ПИ. Колебания высвобождаемой дозы препарата не должны выходить за пределы 80-120% от номинальной дозы. Все современные ПИ обязательно проходят испытания на воспроизводимость дозы: хорошая воспроизводимость установлена при тестировании Мультидиска [39], Novolizer [18], А^тах [40] и других ПИ.
Предпочтения пациентов
Важные характеристики ПИ - их простота и удобство использования. Самым сложным ПИ можно считать Дискхалер, использование которого требует выполнения сложного 5-ступенчатого алгоритма. Наиболее просты в применении ЕавуИа1ег, С1юкИа1ег и А^тах, которые напоминают ДАИ и по своей форме, и по процедуре ингаляции: встряхивание устройства и нажатие на его дно (или просто открывание мундштука - при использовании А^тах) с последующим вдохом.
Наличие цифрового счетчика доз (Турбухалер, Мультидиск, С1юкИа1ег. ЕавуИа1ег, Novolizer) также значительно облегчает использование ПИ и улучшает комплайнс больных к ингаляционной терапии [41, 42].
Опубликовано довольно большое число исследований, сравнивавших предпочтения пациентов при использовании различных типов ингаляционных устройств. Как правило, больные в большинстве случаев на первое место по простоте использования ставят активируемые вдохом ДАИ и ПИ [43]. Что касается предпочтений пациентов при выборе ПИ, то здесь зачастую можно встретить противоречивые данные. Например, при сравнении Мультидиска и Турбухалера в некоторых исследованиях больные отдавали предпочтение Мультидиску [44], в других - Турбухалеру [45], в третьих не было отмечено достоверных различий между ними [41, 46].
ПИ, используемые в настоящее время
В нашей стране вышли из обращения ПИ ранних генераций - Ротахалер,
При использовании различных ПИ легочная депозиция препаратов находится в пределах от 5 до 40%.
Рис. 7. ПИ Хандихалер.
Рис. 8. ПИ Аэролайзер: а - внешний вид, б - устройство.
Дискхалер - и практически не используется Спинхалер (поскольку все меньше места в терапии БА отводится кро-могликату натрия). Возможно, вскоре можно ожидать возвращения Дискха-лера, который используется для доставки в дыхательные пути нового противовирусного препарата занамивира.
В настоящее время в России используются (рис. 2, 4, 7, 8): Турбухалер (в виде этого ПИ выпускаются препараты Пульмикорт, Оксис, Симбикорт), Мультидиск (Серетид), Хандихалер (Спирива), Аэролайзер (форадил), Цик-лохалер (Бенакорт, Биастен, Сальбен).
В других странах уже доступны новые ПИ, часть из которых представлена в таблице: Easyhaler, Novolizer, Airmax, ClickHaler, MAGhaler, Eclipse, FlowCaps, Pulvinal, SkyeHaler, Twisthaler, Ultrahaler, Nektar. Ряд ПИ проходят стендовые и клинические испытания, однако пока не применяются в клинической практике.
Список литературы
1. Bell J.H. et al. // J. Pharm. Sci. 1971. V. 78. P. 176.
2. O’Callaghan C. et al. // Drug Delivery to the Lung / Ed. by Bisgaard H. et al. New York, 2002. P. 1.
3. Anderson PJ. et al. // Chest. 2001. V. 120. S. 89.
4. Clark A.R. // Aerosol Sci. Technol. 1995. V. 22. P. 374.
5. Цой А.Н. // Пульмонология. 1997. № 3. C. 71.
6. Fiel S.B. // Chest. 2001. V. 120. S. 87.
7. Авдеев С.Н. // Рус. мед. журн. 2002. T. 10. № 5. C. 255.
8. Borgstrom L. et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 69.
9. Nielsen K.G. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 2105.
10. Огородова Л.М. // Пульмонология.
1999. № 1. C. 84.
11. Newman S. et al. // Respir. Med. 2002. V. 96. P. 1026.
12. Borgstrom L. et al. // Drug Delivery to the Lung / Ed. by Bisgaard H. et al. New York, 2002. P. 421.
13. Newman S.P., Busse W.W. // Respir. Med. 2002. V. 96. P. 293.
14. Newman S.P. et al. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. V. 7. Suppl. 1. S. 12.
15. Edwards D.A. et al. // Science. 1997. V. 276. P. 1868.
16. Newhouse M.T. et al. // Chest. 2003. V. 124. P. 60.
17. Srichana T. et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 1998. V. 7. P. 73.
18. Fyrnys B. et al. // Curr. Opin. Pulm. Med.
2001. V. 7. Suppl. 1. S. 7.
19. Svartengren K. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152. P. 32.
20. Borgstrom L. // J. Aerosol Med. 2001. V. 14. P. 281.
21. McNeill R. et al. // Thorax. 1959. V. 14. P 25.
22. Brown PH. et al. // Eur. Respir. J. 1995. V. 8. P 1940.
23. Dewar M.H. et al. // Respir. Med. 1999. V. 93. P 342.
24. Pedersen S. et al. // Arch. Dis. Child. 1990. V. 65. P 308.
25. Tashkin D.P // J. Allerg. Clin. Immunol. 1998. V. 101. P. S409.
26. Derom E., Thorsson L. // Drug Delivery to the Lung / Ed. by Bisgaard H. et al. New York, 2002. P 143.
27. Everard M.L., Dolovich M.B. // Drug Delivery to the Lung / Ed. by Bisgaard H. etal. New York, 2002. P 173.
28. Olsson B. // J. Aerosol Med. 1997. V. 10.
S. 13.
29. Dolovich M.B. // J. Aerosol Med. 1999. V. 12. Suppl. 1. S. 9.
30. Thorsson L. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol.
2001. V. 52. P 529.
31. Bisgaard H. et al. // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. P 1111.
32. Granlund K.M. et al. // Eur. Respir. J.
2000. V. 16. Suppl. 31. S. 455.
33. Lipworth B.J., Clark D.J. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 53. P 47.
34. Lipworth B.J., Clark D.J. // Pulm. Pharmacol. Ther. 1997. V. 10. P 211.
35. Borgstrom L. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 153. P 1636.
36. Newman S.P et al. // Int. J. Pharmaceutics. 1991. V. 74. P 209.
37. Zanen P et al. // Int. J. Pharmaceutics. 1992. V. 81. P 199.
38. Hill L.S., Slater A.L. // Respir. Med. 1998. V. 92. P. 105.
39. Prime D. et al. // J. Aerosol Med. 1999. V. 12. P 75.
40. Zeng X.M. et al. // Respir. Med. 2002. V. 96. P 404.
41. van der Palen J. et al. // J. Asthma. 1998. V. 35. P. 147.
42. Wettengel R. et al. // Respiration. 2000. V. 67. P. 77.
43. Lenney J. et al. // Respir. Med. 2000. V. 94. P 496.
44. Serra-Batlles J. et al. // J. Aerosol. Med.
2002. V. 5. P. 59.
45. van Spiegel PI., Jenner F. // Br. J. Clin. Res. 1997. V. 8. P 33.
46. Giner J. et al. // Arch. Broncopneumol. 2004. V. 40. P 106. j
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).
42
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология www. atmosphere- ph.ru
4*2004
