CC BY
44
ЭКСТЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.314:615.277.3
Короленкова М.В.
ПОРОКИ РАЗВИТИЯ ЗУБОВ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ DENTAL ANOMALIES IN CHILDREN AFTER CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY
Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, Москва к.м.н., зав. отделением госпитальной детской терапевтической стоматологии клиники детской челюстно-лицевой хирургии и стоматологии ФГБУ ЦНИИС и ЧЛХ
Адрес для переписки: Rapunccl1@mail.ru
I. РАСПРОСТАНЕННОСТЬ
Резюме
Цель исследования - изучить распространенность пороков развития зубов, подвергшихся действию хи-мио- и (или) лучевой терапии до прорезывания, а также связь распространенности и тяжести пороков с возрастом детей на момент противоопухолевого лечения. В исследование включены данные о 42 подростках 13-16 лет, получавших химиотерапию по поводу злокачественных новообразований в возрасте 2-13 лет (34 ребенка), а также лучевую терапию на область нижней челюсти по поводу рабдомиосаркомы или саркомы Юинга (8 детей). 9 детям из-за тотального поражения твердых тканей были удалены 16 постоянных зубов, послуживших материалом для морфологического исследования. Группу сравнения составили 40 здоровых подростков 12-16 лет, обратившихся для лечения, а также 12 зубов, удаленных у детей данной возрастной группы по ортодонтическим показаниям. В обеих группах по клиническим и рентгенологическим данным изучали распространенность пороков развития зубов, а также особенности строения зубов, имеющие клиническое значение. У детей, получавших химиотерапию, достоверно чаще встречалась аплазия зачатков зубов (p=0,0001), причем все они получали ПХТ в возрасте до 9 лет. Обнаружена также корреляция между возрастом детей на момент химиотерапии и групповой принадлежностью отсутствующих зубов (p=0,001). У детей, получавших ЛТ на область нижней челюсти, отмечена тотальная микродентия на стороне поражения. Полная аплазия зачатков у них встречалась реже (лишь у 2 из 8), чем в группе детей после химиотерапии. Характерно гораздо более значительное укорочение корней (по данным КТ средняя длина корней зубов на стороне облучения составила 4,3±1,2мм). Детей, перенесших химиотерапию, необходимо планово обследовать у стоматолога в раннем возрасте (оптимально в возрасте 6 лет, когда зачатки всех зубов в норме уже хорошо минерализованы и заметны на рентгенограммах, а для более старших детей - после завершения химиотерапии) для своевременной диагностики адентии и предупреждения вторичной деформации зубных дуг.
Ключевые слова: химиотерапия, аплазия зачатков зубов, пороки развития зубов, дефекты эмали, укорочение корней.
Korolenkova M.V. I. PREVALENCE
Central Research Institute of Dentistry and Maxillofacial Surgery
Resume
Thc aim of thc study was to assess prevalence of anomalies in teeth developing under chemotherapy and/or radiotherapy. Materials and methods: Forty-two adolescents aged 13-16 years that received chemotherapy at the age of 213 or radiotherapy in maxillofacial area were included in the study. Teeth morphology was evaluated by means of clinical and radiological data as well as microscopy of extracted teeth (n=16). Forty healthy children aged 13-16 and 12 teeth extracted for orthodontic reasons served as a control. Chemotherapy has arresting impact on teeth development confirmed by aplasia of germs when influenced on early mineralization stages (p=0.0001). Enamel and dentine defects usually located in cervical area are also a specific feature. In children after radiotherapy preliminary apexogenesis resulting in dramatically shortened teeth roots was observed (p=0.01). Germs aplasia was not so often in this group (seen in 2 children out of 8). Conclusion: Children receiving chemotherapy have high risk of secondary teeth loss because of germs aplasia and extraction of severely decayed teeth. Early diagnostics helps to prevent secondary deformations of dental arches by prompt prosthetic rehabilitation, so these children should have routine dental x-ray examination at the age of 6 or after completion of chemotherapy scheme.
Key words: chemotherapy, germs aplasia, developmental disorders, enamel defects, root shortening
Введение
Развитие зубов, начинаясь на 28 день геста-ции возникновением первичного эпителиального тяжа и завершаясь примерно к возрасту 21-22 лет формированием корней третьих моляров, представляет собой самый долгий процесс органогенеза в человеческом теле.
Сбои на отдельных этапах этого процесса нарушают различные аспекты развития зубов, приводя к аномалиям их развития. Хронология развития и прорезывания зубов представлена в табл. 1.
На 12-16 неделях гестации в каждой челюсти формируются зачатки десяти молочных зубов -позднее позади каждого из них возникает предшественник соответствующего постоянного зуба. Зачатки первых постоянных моляров появляются еще позже из дистальных участков зубной пластинки.
Каждый зачаток состоит из эмалевого органа и зубного сосочка, окруженных зубным фолликулом (мешочком). Из зубного сосочка, образующегося из нервного гребня, и зубного фолликула ме-зодермального происхождения соответственно раз-
виваются пульпа и часть пародонта [1]. Одновременно с ростом происходит тканевая дифференци-ровка: наружный слой эмалевого органа формирует слой кубовидных клеток - наружный эмалевый эпителий. Центральная часть эмалевого органа на ранних этапах представлена звездчатым ретикулом, состоящим из звездчатых клеток, свободно расположенных в жидком матриксе. Внутренний слой, прилегающий к зубному сосочку, представляет собой внутренний эмалевый эпителий, которому затем суждено дифференцироваться в амелобласты, дающие начало эмали.
Сливаясь на одном из участков, наружный и внутренний эмалевый эпителий образуют шеечную петлю, продолжающуюся в эпителиальное влагалище корня зуба, мигрирующее вдоль будущего корня по мере его роста. Рост корней завершается в среднем через 1,5-2 года после прорезывания коронки зуба (табл 1; рис. 1). Количество корней зуба определяется инвагинацией влагалища корня, в результате чего оно оказывается разделенным на несколько подотделов [5]. Рис. 1 демонстрирует постепенное формирование корней у моляров.
Таблица 1
Хронология развития и прорезывания постоянных зубов_
Зубы Формирование зачатка Начало минерализации Завершение Формирования коронки Прорезывание Окончание формирования корня
Первые моляры 24 неделя гестации При рождении 3-5 лет 5-7 лет 8-10 лет
Центральные резцы 30 неделя гестации 3-4 мес 4-5 лет 6-8 лет 9-10 лет
Боковые резцы 32 неделя гестации 3-4 мес (н.ч) 10-12 мес (в.ч) 4-5 лет 7-9 лет 10-11 лет
Первые премоляры 30 неделя гестации 1,5-2 года 5-6 лет 9-11 лет 12-14 лет
Вторые премоляры 31 неделя гестации 2-2,5 года 6-7 лет 10-12 лет 12-14 лет
Клыки 30 неделя гестации 4-5 мес 6-7 лет 9-12 лет 12-15 лет
Вторые моляры 6 мес 2,5-3 года 7-8 лет 12-13 лет 14-16 лет
Третьи моляры 6 лет 7-10 лет 12-16 лет 17-21 год 18-25 лет
' / / \ \
Рис. 1. Зачатки третьих моляров, удаленные у подростков 11-17 лет по ортодонтическим показаниям на разных этапах (стрелки) формирования корней.
Очевидно, что химио- и лучевая терапия не могут не сказаться на росте и формировании зачатков зубов, содержащих, по сути, эмбриональные ткани. Влияние химиотерапевтических препаратов на состояние органов полости рта широко изучается, однако большинство исследований сфокусировано на ранних побочных эффектах, возникающих в процессе лечения, прежде всего - на мукозитах [3; 9; 12]. Отсроченные же изменения, касающиеся особенностей формирования зубов у детей, перенесших химиотерапию, крайне немногочисленны и чаще представляют собой анализ единичных клинических случаев. Большинство авторов отмечают задержку прорезывания зубов и наличие дефектов эмали, а также большую распространенность раннего детского кариеса у детей, получавших химиотерапию до 5 лет [4; 6-8; 11]. Данные о распространенности пороков развития зубов вследствие химиотерапии, а также их морфологических особенностях были обнаружены только в исследовании группы Pedersen (2014), проанализировавших частоту микродентии и аплазии зубов среди 150 детей, получавших химиотерапию в возрасте до 8 лет по сравнению с контрольной группой из 193 здоровых детей. Согласно полученным данным, аплазия одного или нескольких постоянных премоляров и (или) моляров, наблюдалась у 9,3% детей (в контрольной группе у 4,1%), причем вероятность аплазии имела обратную связь с возрастом проведения химиотерапии [10].
Цель исследования - изучить распространенность пороков развития зубов, подвергшихся действию химио- и (или) лучевой терапии до прорезывания, а также связь распространенности и тяжести пороков с возрастом детей на момент противоопухолевого лечения.
Материалы и методы
В исследование включены данные о 42 подростках 13-16 лет, получавших химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (ОЛЛ, СЮ, меду-лобластома, гепатобластома) в возрасте 2-13 лет (34 ребенка), а также лучевую терапию на область нижней челюсти по поводу РМС или СЮ (8 детей). Все дети обратились в Клинику детской челюстно-лицевой хирургии и стоматологии ФГБУ ЦНИИС и ЧЛХ в 20102014 гг для лечения зубов или ортодонтического лечения в связи с деформацией зубных дуг. 9 детям из-за тотального поражения твердых тканей были удалены 16 постоянных зубов, послуживших материалом для морфологического исследования. Дополнительно дети были разделены на подгруппы в зависимости от возраста, в котором они получали противоопухолевое лечение: 2-5 лет (17 детей), 6-9 лет (16 детей) и > 9 лет (9 детей). Группу сравнения составили 40 здоровых подростков 12-16 лет, обратившихся для лечения зубов, а также 12 зубов, удаленных у детей данной возрастной группы по ортодонтическим показаниям. В обеих группах по клиническим и рентгенологическим данным мы изучали частоту распространения пороков развития зубов, «зубной» возраст, а также имеющие клиническое значение особенности строения зубов. Всем детям выполняли стандартное рентгенологиче-
ское исследование - ортопантомографию1, а при необходимости уточнить детали аномалий развития зубов -КТ. Морфологические особенности оценивали также на удаленных зубах. Сразу после удаления зубы очищали от остатков связки периодонта механическим способом и помещали в ротовую жидкость больного, после чего особенности строения зубов изучали макроскопически и под операционным микроскопом (Karl Zeiss, Германия) при 15-30-кратном увеличении. Оценивали длину (от эмалево-цементной границы, ввиду сильного разрушения некоторых зубов), форму, толщину и кривизну корней, форму коронковой части, размеры пульпарной камеры и апикальных отверстий (определялись стандартными эндодонтическими файлами по системе ISO).
Статистическую обработку результатов проводили на ПО Microsoft Exel и Biostat. Достоверность разницы между показателями определяли с помощью теста х2 и критерия Крушкала-Уоллиса (Kruskal-Wallis). Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты и обсуждение
У детей, получавших химиотерапию, достоверно чаще встречалась аплазия зачатков зубов (p=0,0001). В группе из 40 здоровых детей только у 1 (3,0%) отмечено первичное отсутствие нижних вторых премоля-ров, в то время как в опытной группе из 28 (66,7%) детей обнаружено отсутствие зачатков тех или иных зубов, очевидно, носившее вторичный характер (гибель зачатков под действием цитостатиков). Все дети с аплазией зачатков получали химиотерапию в возрасте до 9 лет. Обнаружена также корреляция между возрастом детей на момент химиотерапии и групповой принадлежностью отсутствующих зубов (p=0,001). У детей, получавших лечение в возрасте до 5 лет, поражались зачатки премоляров, 6-9 лет - вторых моляров. Таким образом, особой уязвимостью отличались зачатки на определенных, относительно ранних этапах формирования. Эта зависимость обнаружена и в ходе исследования группы Pedersen (2014), однако частота аплазии зубов среди наших больных значительно выше (66,7 против 9,3 %). Возможно, это связано с разницей в протоколах химиотерапии, что наводит на мысль о необходимости селективного изучения действия отдельных препаратов на одонтогенез. Родители детей, имеющих химиотерапию в анамнезе, как правило, не подозревали об отсутствии у них постоянных зубов. Большинство детей имели некоторую задержку физического развития, малый рост и вес, что вызывало скорее мысли о задержке прорезывания зубов, чем о полном их отсутствии. Кроме того, затрудняло диагностику массивное разрушение зубов за счет гипоплазии их, осложненной кариесом - в этих условиях отличить разрушенный молочный зуб от гипоплази-рованного постоянного едва ли возможно. Аплазия зубов в этих случаях была рентгенологической находкой, и поздняя ее диагностика приводила к необратимой деформации зубных рядов, затрудняющей протезирование.
Стандартное рентгенообследование.
и I
и. , / В
1 1 / '
гмН у? Р
Рис. 1. Больная А., 13 лет. СЮ левого IX ребра в 7 лет, состояние после ПХТ с ВДХ.
A. Ортопантомограмма Отсутствие зачатков вторых премоляров и вторых моляров. Первые премоляры практически полностью разрушены и подлежат удалению (стрелки).
Б. Зубы 1.4 и 2.4 в сравнении с удаленными по ортодонтическим показаниям зубами здорового ребенка 13 лет. Микродентия, укорочение корней.
B. Микрофотограмма зубов 1.4, 2.4 Корни здоровых зубов имеют незакрытые верхушки (стрелки), размер апикального отверстия - более 120 по ISO, пораженных - имеют вид закончивших формирование, но значительно укорочены, тонкие, искривлены, размеры апикальных отверстий (стрелки) не превышают 15 по ISO.
Рис. 3. Больной Б., 11 лет. КТ нижней челюсти. Состояние после резекции нижней челюсти и ЛТ по поводу РМС нижней челюсти в возрасте 2 лет. Очевидна разница в размерах зубов на стороне облучения и «здоровой» стороне.
Рис. 4. Больная В., 8 лет, состояние после резекции нижней челюсти и лучевой терапии по поводу РМС.
А: внутриротовое фото; Б: ортопантомограмма.
Зубы, находившиеся на более поздних этапах развития, также страдали от действия химиоп-репаратов. Поражалась при этом имеющая регенеративный потенциал зона роста корней (шеечная петля), что приводило к укорочению корней соответствующих зубов и преждевременной апексифи-кации (р=0,001).
Пульпарные камеры всех удаленных у детей после химиотерапии зубов имели обычные размеры и доступ к корневым каналам не представлял сложности, расположение и число корневых каналов также были «стандартными». У премоляров средняя длина корней от эмалево-цементной границы составила у пораженных зубов 8±2,2мм, у здоровых - 15±1,4 мм (р=0,01).
У детей, получавших лучевую терапию на область нижней челюсти, отмечена тотальная мик-родентия на стороне поражения (рис. 3). Полная аплазия зачатков у них встречалась реже (2 из 8), чем в группе детей после химиотерапии. Характерно гораздо более значительное укорочение корней (по КТ средняя длина корней зубов на стороне облучения - 4,3±1,2мм).
При столь значительном укорочении корней зубы внешне часто не были изменены (рис. 4). Подвижности зубов также не наблюдалось, что свидетельствует, скорее всего, об утрате периодон-тальной связки и анкилозе.
Внешне постоянные резцы не изменены, хотя и дистопированы (стрелки). При этом на орто-пантомограмме очевидно практически полное отсутствие у них корней.
Для коронковой части зубов у детей после химиотерапии были характерны дефекты эмали, расположенные в пришеечных областях (у 21 из 42 пациентов, т. е. в половине случаев). В некоторых наблюдениях эти дефекты были осложнены карие-
сом, но в большинстве зубов имели, скорее, характер некроза эмали (участки эмали коричневого цвета, иногда с белым ободком, рытвинами и очагами деструкции, но с плотным дном - стрелки). Чаще дефекты эмали имели премоляры и вторые моляры (при их наличии), что также подтверждает основную роль химиотерапии в патогенезе дефектов и «вторичность» кариеса - при этом коронковая часть этих зубов у 20 из 33 детей, получавших химиотерапию до 9 лет, была разрушена полностью и зубы восстановлению не подлежали.
Таким образом, дети, получавшие ХТ, имеют чрезвычайно высокий риск ранней утраты зубов как из-за первичной аплазии зачатков, так и из-за тотального некроза твердых тканей на фоне гипоплазии эмали. После облучения челюстно-лицевой области вероятность аплазии зачатков не столь высока, однако возникающее во всех случаях резкое укорочение корней требует особого подхода к лечению зубов.
Вероятность аплазии зачатков особенно значительна при проведении химиотерапии в возрасте до 9 лет. При этом отсутствие зачатков в большинстве случаев было случайной находкой и к моменту первичного обследования уже приводило к деформации зубных дуг, которой можно было бы избежать при своевременном устранении дефектов зубных рядов. Очевидно, этих детей необходимо планово обследовать у стоматолога в значительно более раннем возрасте (оптимально в 6 лет, когда зачатки всех зубов в норме уже хорошо минерализованы и заметны на рентгенограммах, а в более старшем возрасте - после окончания химиотерапии). Кроме своевременной диагностики адентии, столь раннее обследование позволит выявить участки некроза эмали на постоянных зубах и предупредить их разрушение.
Литература
1. Быков В.Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека. - СПб., Сотис - 2012 - 224 с.
2. AlShahrani I., Togoo R.A., AlQarni M.A. A review of hypodontia: Classification, prevalence, etiology, associated anomalies, clinical implications and treatment options - World J. Dent. - 2013 - 4:117-25.
3. Altaf S., Enders F., Lyden E., Donaldson S.S., Rodeberg D., Arndt C. Age-related toxicity in patients with rhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group - J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2014 - Nov. - 36(8) - 599-604.
4. Bagattoni S, D'Alessandro G, Prete A., Piana G., Pession A. Oral health and dental late adverse effects in children in remission from malignant disease. A pilot case-control study in Italian children - Eur. J. Paedi-atr. Dent. - 2014 - Vol.15(1) - P. 45-50
5. Craniofacial embryogenetics and development / Sperber G., Sperber S. Guttman G (eds) / Peoples Medical Publishing House, USA: 2010. - 250 p.
6. Cubukcu C.E., Sevinir B., Ercan I. Disturbed dental development of permanent teeth in children with solid tumors and lymphomas. - Pediatr. Blood Cancer. - 2012 - Vol. 58(1) - P. 80-4.
7. Button A., Bradwell M., English M., Chapple I. The oral health needs of children after treatment for a solid tumour or lymphoma - Int. J. Paediatr. Dent. - 2010 - Vol. 20(1) - P. 15-23.
8. Lauritano D, Petruzzi M. Decayed, missing and filled teeth index and dental anomalies in long-term survivors leukaemic children: a prospective controlled study - Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal. - 2012 - Vol. 17(6). - P: 977-80.
9. Lee S.B., Son M.B., Sung K. W., Choi Y.B. et al. Toxicity of tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation using carboplatin-thiotepa-etoposide and cyclophosphamide-melphalan regimens for malignant brain tumors in children and young adults. - J. Neurooncol. - 2014 - Vol. 120(3) - P. 507-13.
10. Pedersen LB, Clausen N., Schroder B., Schmidt M., Poulsen S. Microdontia and hypodontia of premolars and permanent molars in childhood cancer survivors after chemotherapy - Int. J. Paediatr. Dent. - 2012 -Vol. 22(4) - P. 239-43
11. Peretz B., Sarnat H., Kharouba J. - Chemotherapy induced dental changes in a child with medulloblastoma: a case report - J. Clin. Pediatr. Dent. - 2014 - Vol. 38(3) - P. 251-4.
12. Yavuz B., Bal Yilmaz B. Investigation of the Effects of Planned Mouth Care Education on the Degree of Oral Mucositis in Pediatric Oncology Patients - J. Pediatr Oncol Nurs. - 2014 - Vol. 17(6) - P. 977-80.
Korolenkova M.V.
II. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗУБОВ II. MORPHOLOGICAL FEATURES OF DENTAL ENAMEL
Central Research Institute of Dentistry and Maxillofacial Surgery
Резюме
Цель исследования - изучить состояние твердых тканей постоянных зубов у детей, получавших химиолучевое лечение в период развития зачатков постоянных зубов. В исследование вошли 14 детей в возрасте 10-14 лет, получавших сочетанное химиолучевое лечение по поводу злокачественных новообразований различных локализаций в возрасте 2-10 лет, и шлифы 15 постоянных зубов, удаленных у них в связи с обширным некрозом твердых тканей. В качестве контроля были изучены также шлифы 8 зубов, удаленных по ортодонтическим показаниям у здоровых детей 12-16 лет. У детей после химиолучевой терапии обнаружены множественные дефекты эмали, преимущественно локализованные в пришеечной области и часто осложненные кариесом. При этом по данным электронной микроскопии даже внешне неизмененная эмаль зубов имела признаки дезорганизации эмалевого матрикса и нарушения процессов минерализации. Таким образом, химиолучевое противоопухолевое лечение, проведенное в период молочного прикуса, нарушает обменные процессы в формирующейся эмали зачатков постоянных зубов и является фактором риска их ранней утраты.
Ключевые слова: химиолучевая терапия, эмаль зубов, микроскопия, линии Ретциуса.
Resume
The aim of the study was to assess the condition of dental hard tissues in children undergoing chemoradiotherapy during teeth germs development. Forteen children aged 10-14 in remission from malignant disease after chemoradiotherapy at the age of 2-10 were included in the study, as well as cross-sections of 15 teeth extracted in these children because of severe break-down. Cross-sections of 8 teeth extracted in healthy children aged 12-16 for orthodontic reasons served as a control. Enamel defects mostly localized in cervical area and often complicated with caries were found in all children after chemoradiotherapy. According to SEM data even visually unaffected enamel had signs of enamel matrix disorganization and mineralization impairment. Thus chemoradiotherapy affects metabolism of maturating enamel in teeth germs and may be seen as risk factor for early multiply teeth extractions.
Key words: chemoradiotherapy, dental enamel, microscopy, Retzius lines
Введение
Распространенность злокачественных новообразований среди детей и подростков, к сожалению, высока и имеет тенденцию к дальнейшему роста (с 10,3 на 100 000 детей в 2002 году до 12,3 в
2012). На конец 2012 года в РФ на учете в онкологических диспансерах по поводу злокачественных опухолей состояли 14 858 детей, из них 5 400 наблюдались 5 лет и более. Первое место в структуре заболеваемости детского населения России занимают лейкозы (35,6%), далее следуют опухоли ЦНС
