CC BY
120
CHILD NEUROLOGY
Doi: 10.17650/2073-8803-2022-17-3-63-71
BY 4.0
Пороки развития коры головного мозга и эпилепсия. Клиническая лекция
А.С. Котов, К.В. Фирсов
ГБУЗМО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Россия, 129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2
Контакты: Алексей Сергеевич Котов [email protected]
Пороки развития коры головного мозга часто являются причинами эпилепсии. В рамках данной клинической лекции обобщены последние изменения в классификации пороков развития коры головного мозга, представлено описание лиссэнцефалии и синдрома Миллера-Дикера, пахигирии, полимикрогирии, гемимегалэнцефалии, голопрозэнцефа-лии, шизэнцефалии, гетеротопии серого вещества. Описаны особенности эпилепсии при данных заболеваниях. Представлены данные магнитно-резонансной томографии при фокальной кортикальной дисплазии, полимикрогирии, гетеротопии серого вещества.
Ключевые слова: эпилепсия, мальформации, головной мозг, кора головного мозга, лиссэнцефалия, пахигирия, полимикрогирия, гемимегалэнцефалия, голопрозэнцефалия, шизэнцефалия
Keywords: epilepsy, malformations, brain, cortex, lissencephaly, pachygyria, polymicrogyria, hemimegaloencephaly, holoprosencephaly, schizencephaly
For citation: Kotov A.S., Firsov K.V. Malformations of the cerebral cortex and epilepsy. Clinical lecture. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2022;17(3):63-71. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-88032022-17-3-63-71
Введение В большинстве случаев они генетически детерми-
Пороки развития коры головного мозга (ПРКГМ) — нированы, но причиной их возникновения могут быть
это макроскопические или микроскопические анома- и другие внутриутробные факторы: инфекция, гипок-лии коры головного мозга, возникающие вследствие сия, интоксикация [25].
прерывания нормальных этапов формирования кор- Около 40 % случаев фармакорезистентной эпилеп-
тикальной пластинки. сии вызваны ПРКГМ [17].
ю
Для цитирования: Котов А.С., Фирсов К.В. Пороки развития коры головного мозга и эпилепсия. Клиническая ш лекция. Русский журнал детской неврологии 2022;17(3):63-71. DOI: 10.17650/2073-8803-2022-17-3-63-71 о£
э
I—
Malformations of the cerebral cortex and epilepsy. Clinical lecture ^
A.S. Kotov, K.V. Firsov
a
M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; 61/2 Shchepkina St., Moscow 129110, Russia
Contacts: Alexey Sergeevich Kotov [email protected] <
Malformations of the cerebral cortex are often the causes of epilepsy. The latest changes in their classification are sum- ю
marized. The description of lissencephaly and Miller-Dicker syndrome, pachygyria, polymicrogyria, hemimegaloencephaly, §
holoprosencephaly, schizencephaly, gray matter heterotopia is given. The features of epilepsy in these diseases are des- ш
cribed. Magnetic resonance imaging scans for focal cortical dysplasia, polymicrogyria, and gray matter heterotopia «
are presented. >
oc
Q.
О
ГЛ LQ О
NEUROLOGY
ю
Ш Q£
<
Ю
>
Ш Q£
Q.
О
ГП LQ О
Классификация пороков развития коры головного мозга
Классификация ПРКГМ основана на 3 главных событиях формирования коры головного мозга: пролиферации нейронов и глии в желудочковой и субвентри-кулярной зонах; миграции незрелых, но постмитотиче-ских нейронов в развивающуюся кору головного мозга; кортикальной организации [17, 24].
В настоящее время общепризнанной является обновленная классификация ПРКГМ, предложенная A.J. Barkovich и соавт. (2012) [3]:
— группа I: пороки развития, вторичные по отношению к аномальной нейронной и глиальной пролиферации или апоптозу. Данная группа разделяется на 3 категории:
♦ IA — пониженная пролиферация или ускоренный апоптоз (врожденные микроцефалии);
♦ IB — повышенная пролиферация или пониженный апоптоз (мегалэнцефалии);
♦ IC — аномальная пролиферация (очаговая и диффузная дисгенезия и дисплазия);
— группа II: пороки развития, обусловленные аномальной миграцией нейронов. Разделяется на 4 категории:
♦ IIA — гетеротопия;
♦ IIB — лиссэнцефалия;
♦ IIC — субкортикальная гетеротопия и сублобар-ная дисплазия;
♦ IID — булыжниковые мальформации;
— группа III: пороки развития, вторичные по отношению к аномальному постмиграционному развитию. Разделяется на 4 категории:
♦ IIIA — полимикрогирия (ПМГ) с шизоэнцефа-лическими расщелинами или кальцификация-ми, предположительно вызванными инфекцией или сосудистыми причинами;
♦ IIIB — ПМГ без расщелин или кальцификатов, которые могут быть генетическими или возникать вследствие разрыва;
♦ IIIC — фокальные кортикальные дисплазии (ФКД);
♦ IIID — постмиграционная микроцефалия.
В данной классификации одна нозология может находиться в нескольких группах (например, микроцефалия — IA и IIID). ПМГ разделена на 4 группы: IIIA с шизоэнцефалическими расщелинами или кальци-фикатами, предположительно вызванными инфекцией или сосудистыми причинами; IIIB — без расщелин или кальцификатов, которые могут быть генетическими или возникать вследствие разрыва; IIIC — как часть генетически определенных множественных врожденных аномалий (некоторые из них имеют атипичную гистологию); IIID — в сочетании с врожденными нарушениями метаболизма (они также имеют атипичную гистологию).
Формулирование диагноза
Современным подходом в классификации и постановке диагноза ПРКГМ является объединение результатов гистологического, генетического и нейро-визуализационного исследований, что нашло отражение в Консенсусной классификации ФКД Международной противоэпилептической лиги (ILAE) от 2022 г. [28].
Согласно этой новейшей классификации, предлагается комплексный многоуровневый генотип-фено-типический подход к диагностике ФКД на основе интеграции данных гистологического, генетического и нейровизуализационного исследований.
Уровень 1А — гистопатологический диагноз. Краткое описание результатов архитектурной и/или цитоархитек-турной гистопатологии с использованием гематоксилина и эозина, соответствующего иммуноокрашивания.
Уровень 1B — гистопатологический подтип ILAE. Соотнесение результатов гистопатологического исследования с обновленной классификацией ФКД на основе гистопатологии (ILAE, 2022).
Уровень 2 — генетические результаты. Описываются генетические результаты, применяемая методология, источник ткани. Используются только свежезамороженная ткань головного мозга и парные образцы периферической крови или ткани, закрепленные в формалине и пропитанные парафином. Если генетическое тестирование недоступно, указывается, что оно недоступно.
Уровень 3 — результаты нейровизуализации. Указывается, являются ли результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) нормальными или ненормальными. Если обнаружена очаговая аномалия (пример приведен на рис. 1), указывается, как она была обнаружена: визуальный анализ, постобработка и т.д. Описываются ее анатомическое расположение (доля, извилина, дно борозды), характеристики (изменения в морфологии извилин и борозд, кортикальный/подкорковый гиперинтенсивный сигнал T2/FLAIR, размытие границы серого/ белого вещества, утолщение коры и т.д.). Включается информация о напряжении магнитного поля томографа и протоколе визуализации.
Комплексная диагностика: дается информация о том, было ли поражение МР-положительным или МР-отрицательным. Используется классификационная схема ILAE, и указываются генетические данные. Пример: МР-положительная ФКД IIb дна борозды (правая верхняя лобная извилина) с соматической моторной мутацией головного мозга.
Возможно, в будущем следующим этапом классифицирования будет введение не только морфологических, но и тонких функциональных показателей.
Объем статьи не позволяет подробно рассмотреть все виды эпилептогенных ПРКГМ, поэтому будут освещены вопросы, представляющие наибольший интерес для практикующего клинициста.
NEUROLOGY
Рис. 1. Фокальная кортикальная дисплазия левой лобной доли (указана стрелкой) у пациентки с резистентной фокальной эпилепсией Fig. 1. Focal cortical dysplasia of the leftfrontal lobe (arrow) in a patient with resistant focal epilepsy
Лиссэнцефалия и синдром Миллера-Дикера
Лиссэнцефалия — группа генетических аномалий развития головного мозга, возникающих в результате недостаточной миграции нейробластов из первичной нервной трубки, при которых имеется полное или частичное недоразвитие борозд и извилин коры больших полушарий, нарушение ее ультраструктуры.
В 2017 г. была предложена новейшая классификация лиссэнцефалии [13], которая пока не получила широкого распространения.
Лиссэнцефалия может быть самостоятельным заболеванием либо входить в симптомокомплекс других синдромов (Уокера—Варбурга, Миллера-Дикера, Фу-куямы).
Синдром лиссэнцефалии Миллера-Дикера (СМД) — форма хромосомной аномалии с делециями генов в локусе 17р13.3, при которой отмечаются классическая лиссэнцефалия, задержка моторного и психического развития, изменение формы лица, эпилептические приступы, поражение сердца, почек, желудочно-кишечного тракта.
В участке 17р13.3 имеется ген LIS1, также известный под названием РЛГЛН1В1, который кодирует внутриклеточную субъединицу фермента, принимающего активное участие в миграции нейробластов в коре головного мозга и мозжечке. При потере 1 аллеля LIS1 происходит нарушение клеточной миграции и формирование лиссэнцефалии. Потеря другого гена, УЖНАЕ, в том же районе хромосомы 17 увеличивает тяжесть лиссэнцефалии.
Дети с лиссэнцефалией имеют значительные задержки в развитии и умственную отсталость, которые
варьируют в зависимости от тяжести ПРКГМ и фар-макорезистентности эпилепсии [20].
Согласно данным К.Ю. Мухина и соавт. (2008), эпилептические приступы, резистентные к терапии, имеются более чем у 90 % больных; в 75 % случаев они начинаются в I полугодии жизни [1].
Для начала заболевания характерны билатеральные миоклонические приступы, инфантильные спазмы без типичной гипсаритмии на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). В первые месяцы жизни тонические приступы или короткие эпизоды иктальных апноэ могут происходить перед инфантильными спазмами [16].
В возрасте старше 1 года наиболее часто возникают серийные короткие генерализованные тонические спазмы. В старшем возрасте — фокальные и псевдоге-нерализованные приступы, миоклонические пароксизмы, атипичные абсансы, фокальные моторные (чаще тонические) и аутомоторные, вторично-генерализованные тонико-клонические приступы [1].
Диагностика основывается на данных клинической картины, МРТ, молекулярно-генетических исследований. Выявление микроделеции в локусе 17p13.3 — основной верифицирующий тест, позволяющий достоверно поставить окончательный диагноз. Правильный выбор метода генетического тестирования имеет решающее значение для диагностики СМД. Следует обратить внимание на микроделеции и микродупликации, выявляемые при хромосомном микроматричном анализе (chromosomal microarray analysis, CMA), которые могут быть пропущены при обычном хромосомном кариотипировании [37].
Пренатальная диагностика лиссэнцефалии при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) возможна на 14-20-й неделе гестации, когда происходит формирование нарушений в строении коры больших полушарий.
Вентрикуломегалия, многоводие и задержка внутриутробного роста являются важными пренатальными ультразвуковыми маркерами СМД [8, 32].
Пахигирия
Пахигирия — врожденный ПРКГМ, характеризующийся укрупнением основных, отсутствием вторичных и третичных извилин, укорочением и выпрямлением борозд, нарушением архитектоники церебральной коры и проявляющийся задержкой психомоторного развития и эпилепсией.
Пахигирия обусловлена нарушением во II триместре внутриутробного развития миграции примитивных предшественников нейронов (зародышевого мат-рикса) из-под желудочковой эпендимы на периферию полушарий, где они образуют корковое серое вещество. Причинами этого могут быть генетические мутации (гены KIF5C, KIF2A, DYNC1H1, WDR62 и TUBG1) [30], внутриутробная гипоксия, инфекции (простой герпес,
ю
ш Q£
<
Ю
>
ш Q£
-D Q.
О
ГЛ LQ О
NEUROLOGY
ю
ш Q£
<
Ю
>
ш Q£
-D Q.
О
ГЛ LQ О
цитомегаловирус, токсоплазмоз), воздействие токсинов (табачный дым, алкоголь, бытовые и промышленные токсины), лекарства (антикоагулянты, антибиотики, цитостатики). При пахигирии отмечается неполное развитие извилин, а при агирии — их отсутствие. Пахи-гирия может быть результатом мутаций в генах LIS1 и XLIS (также называемых DCX) [9, 21], может возникать изолированно или как компонент в структуре различных синдромов. Симптомы варьируют у разных пациентов и зависят от степени выраженности аномалии. Они могут включать умеренную или тяжелую задержку развития, умственную отсталость, судороги, пониженный мышечный тонус, отеки конечностей, трудности с кормлением, глотанием, а также небольшой размер головы (микроцефалия). В настоящее время специфическая терапия отсутствует. Лечение заключается в оказании симптоматической помощи, купировании эпилептических приступов.
Полимикрогирия
Полимикрогирия — патология структуры коры головного мозга, возникшая в период внутриутробного развития, характеризующаяся увеличенным количеством извилин, имеющих уменьшенные размеры, неглубокими бороздами, аномально толстой корой. При ПМГ на ранних стадиях развития головного мозга происходит нарушение пролиферации и миграции нейробластов, на более поздних стадиях — нарушение постмиграционного развития. Причины данных аномалий бывают как генетическими, так и негенетическими. Генетическими причинами могут быть мутации в генах GPR56, WDR62, SCN3A, TUBA1A, TUBB2B, GRIN1, GRIN2B. Имеется сообщение о случае двусторонней перисильвиарной ПМГ, связанной с дублированием de novo области хромосомы 17p13.3p13.2. По всей видимости, дупликация хромосом является наиболее вероятным объяснением ПМГ.
Негенетическими причинами могут быть инфекционные заболевания во время беременности (цитомега-ловирусная инфекция), внутриматочная ишемия.
При ПМГ отмечаются следующие морфологические находки: нарушение поверхности головного мозга с дефектами мягкой мозговой оболочки, чрезмерная миграция клеток, утолщение и редупликация слоев коллагена мягкой мозговой оболочки, увеличение количества сосудов лептоменингеальной (пиа-арахнои-дальной) области [34].
Основными проявлениями ПМГ являются задержка умственного и физического развития, когнитивные нарушения разной степени тяжести, двигательные расстройства, слабость в конечностях, нарушения дыхания, эпилептические приступы.
Диагноз ПМГ обычно устанавливается с помощью МРТ, поскольку компьютерная томография и другие методы визуализации не имеют достаточных
возможностей для выявления небольших складок, определяющих ПМГ. Важно, чтобы использовались оптимальные методы визуализации (включая тонкие срезы) и протоколы, учитывающие возраст, для обеспечения наилучшего контраста между серым и белым веществом, с хорошим пространственным разрешением и адекватным соотношением сигнал/шум [5]. При высокоразрешающей МРТ могут быть оценены аномально уменьшенные извилины, а также могут наблюдаться пятна серо-белого перехода (специфическая особенность ПМГ) [26]. Патологические очаги визуализируются как «толстая кора головного мозга, образованная наложением друг на друга множества маленьких извилин со сросшейся поверхностью» (рис. 2).
Рис. 2. Односторонняя полимикрогирия в сочетании с открытой шизэн-цефалией (указаны стрелками) у пациентки с резистентной фокальной эпилепсией и когнитивными нарушениями
Fig. 2. Unilateral polymicrogyria in combination with open schizencephaly (arrows) in a patient with resistant focal epilepsy and cognitive impairments
Верифицировать ПМГ можно при гистологическом исследовании биоптата вещества головного мозга. У больного может отсутствовать от 1 до всех 6 слоев коры головного мозга.
Гемимегалэнцефалия
Гемимегалэнцефалия (ГМЭ) — редкое врожденное нарушение формирования коры головного мозга с га-мартоматозным разрастанием всего или части полушария головного мозга, с ипсилатеральной тяжелой дисплазией или дисгенезией коры, гипертрофией белого вещества, расширением бокового желудочка, обусловленное унилатеральными нарушениями нейронной миграции и пролиферации, проявляющееся в раннем детстве прогрессирующими гемипарезом, гемианопсией, задержкой умственного и физического развития, фармакорезистентными эпилептическими
NEUROLOGY
приступами. При ГМЭ происходит унилатеральное нарушение нейрональной миграции и пролиферации, приводящее к гамартоматозному разрастанию всего или части полушария головного мозга. Данное разрастание является результатом либо повышенной пролиферации, либо снижения апоптоза (или того и другого процессов) развивающихся нейронов. Макроскопически, помимо увеличения объема мозгового вещества, определяется аномальное развитие коры головного мозга с областями лиссэнцефалии, агирии, пахигирии и полимикрогирии в различных пропорциях, при этом другие области выглядят нормальными. Структура мозга на пораженной стороне может быть заметно ненормальной или демонстрировать лишь незначительные изменения. В любом случае, как следствие таких размеров и структурных различий, увеличенная ткань головного мозга вызывает частые приступы, сочетающиеся с когнитивными или поведенческими нарушениями.
Основными проявлениями ГМЭ являются асимметричная или увеличенная голова, центральный ге-мипарез, гемианопсия, задержка умственного и физического развития, эпилептические приступы [7]. Приступы обычно начинаются через несколько дней после рождения, в редких случаях - в раннем детстве. В день может быть более 50 приступов. У пациентов регистрируются фокальные и генерализованные инфантильные спазмы. Несмотря на заметно увеличенный размер головы, симптомы повышенного внутричерепного давления не наблюдаются. Любая комбинация таких симптомов, как изменение психического статуса, эпилептические приступы, увеличение или асимметрия головы, односторонний дефицит моторики, измененная пигментации кожи, должна настораживать в отношении возможности ГМЭ.
Лечение в основном направлено на борьбу с эпилепсией, которая, к сожалению, часто бывает фарма-корезистентной. В рефрактерных случаях гемисферэк-томия является методом выбора [6]. Если пораженная сторона удалена хирургическим путем (анатомическая гемисферэктомия) или отсоединена от других структур головного мозга (функциональная гемисферэктомия), оставшаяся часть мозга может постепенно взять на себя функции, обычно выполняемые пораженной стороной. Пациенты с двусторонними пороками развития имеют худший хирургический исход.
Голопрозэнцефалия
Голопрозэнцефалия - редкое врожденное нарушение формирования головного мозга, возникающее в результате неполного разделения двух полушарий между 18-м и 28-м днем беременности, проявляющееся аномальным развитием головного мозга, головы и лица. Впервые голопрозэнцефалия была описана в 1963 г. W. DeMyer и соавт. Были представлены 2 семейных случая алобарной формы заболевания, при которой
у пациентов с нормальным хромосомным набором имелась срединная расщелина губы и нёба. Для обозначения группы мальформаций головного мозга, при которых prosencephalon оставался нерасщепленным, был предложен термин «голопрозэнцефалия» [11]. Го-лопрозэнцефалия вызывается как генетическими, так и негенетическими причинами. Она может как быть симптомом некоторых синдромов хромосомной мутации, так и встречаться изолированно при мутациях генов SHH, ZIC2, SIX3, TGIF. Следовательно, выделяются не-синдромальная форма голопрозэнцефалии (возникающая изолированно от других заболеваний) и синдромаль-ная (при синдромах Смита—Лемли—Опица, Каллмана 2-го типа, Хартсфилда, Патау, Меккеля—Грубера).
Несиндромальная форма голопрозэнцефалии наследуется преимущественно аутосомно-доминантно, хотя описаны случаи аутосомно-рецессивного и Х-сце-пленного наследования. Мутации нарушают передачу информации по сигнальным путям между зародышевой эктодермой и клетками нервного гребня, определяющими миграцию эмбриональных клеток и развитие мозговых структур [15, 23]. Блокирование передачи сигналов изменяет дорзовентральную ось и ингибиру-ет формирование двусторонней симметрии мозга. Мутации в гене SHH, кодирующем белок SHH, препятствуют формированию дорзовентральной оси, что приводит к нарушению экспрессии SHH в лобно-носовой эктодер-мальной зоне. Это влечет за собой образование множественных дефектов срединной линии лица [29, 31].
Синдромальные формы передаются как аутосом-но-доминантно, так и аутосомно-рецессивно. Негенетическими причинами, точнее факторами риска, могут быть гестационный диабет, трансплацентарные инфекции, кровотечения в I триместре, невынашивание беременности в анамнезе, употребление алкоголя, курение. Небезопасными для беременных являются некоторые лекарства (инсулин, противозачаточные средства, аспирин, литий, торазин, ретиноевая кислота, статины, антиэпилептические препараты).
Клиническими проявлениями заболевания являются эпилептические приступы, когнитивные нарушения, расщепление твердого нёба и верхней губы (за исключением варианта среднего межполушарного слияния), нарушение рефлексов, патология роговицы и сетчатки, пороки внутренних органов [2]. Двигательные расстройства и задержка развития при голопроз-энцефалии коррелируют с тяжестью пороков головного мозга [18]. Часто наблюдаются эпилептические приступы и умственная отсталость.
Заболевание можно диагностировать с помощью УЗИ начиная с 12-й недели беременности. При ало-барной форме головной мозг не разделяется на полушария. При семилобарной имеется борозда в задней части мозга, образующаяся при неполном или начальном разделении на полушария. При лобарной форме
ю
ш Q£
<
ю
>
ш Q£
-D Q.
О ГЛ LQ О
NEUROLOGY
ю
Ш Q£
<
Ю
>
Ш Q£
Q.
О
ГП LQ О
нарушения разделения мозга имеются только в его глубоких структурах: мозолистом теле, таламусе и желудочках.
Генетическая диагностика считается низкоспецифичной, так как в 60 % случаев заболевания изменения кариотипа не обнаруживаются.
В настоящее время специфическая терапия отсутствует. Выполняются пластические операции на лице. При алобарной и семилобарной формах из-за тяжести общего состояния пациента нейрохирургические операции не проводятся. В большинстве случаев эпилепсия у пациентов с голопрозэнцефалией является фар-макорезистентной.
Шизэнцефалия
Шизэнцефалия — редкое врожденное нарушение миграции нейронов, характеризующееся аномальными расщелинами, выстланными гетеротопическим серым веществом, заполненными спинномозговой жидкостью, которые соединяют пиальную поверхность полушария головного мозга с эпендимальной поверхностью бокового желудочка. Проявляется задержкой развития, эпилепсией, двигательным дефицитом.
При шизэнцефалии во II триместре внутриутробного развития происходит нарушение миграции примитивных предшественников нейронов (зародышевого матрикса) из-под желудочковой эпендимы на периферию полушарий, где они образуют корковое серое вещество. Причинами этого могут быть генетические мутации (в генах ЕМХ2, SIX3, COL4A1), внутриутробная гипоксия, инфекции (простой герпес, цито-мегаловирус, токсоплазмоз), воздействие токсинов (табачный дым, алкоголь, бытовые и промышленные токсины), лекарства (антикоагулянты, антибиотики, цитостатики).
У пациентов могут выявляться следующие симптомы: микроцефалия различной степени, задержка психического и физического развития, когнитивные нарушения, кортикоспинальные дисфункции, гемипарез или тетрапарез, гипотония, судороги, гидроцефалия, очаговая неврологическая симптоматика.
Клиническая картина зависит от состояния расщелины, односторонности или двусторонности поражения. При сомкнутой расщелине наблюдается более мягкое течение, заболевание может протекать бессимптомно или диагностироваться только у взрослых пациентов. Характеризуется эпилептическими приступами и умеренным моторным дефицитом.
При разомкнутой расщелине наблюдается тяжелое течение, проявляющееся эпилепсией (часто рефрактерной), умственной отсталостью, параличом различной степени, гемипарезом при односторонней и те-трапарезом при двусторонней шизэнцефалии [19]. Односторонняя шизэнцефалия может сопровождаться контралатеральным гемипарезом и асимметричным
мышечным тонусом, двусторонняя шизэнцефалия — задержкой развития, тетрапарезом и серьезными психическими расстройствами [12].
В клинике могут встречаться фокальные приступы с сохранением и с нарушением сознания, билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом. У новорожденных и детей 1-го года жизни наблюдаются единичные тонические или миоклонические приступы.
Диагноз может быть заподозрен внутриутробно, если расщелины просматриваются в полушариях головного мозга с помощью двумерного УЗИ. По данным МРТ определяется одностороннее или двустороннее расщепление мозга. Визуализация показывает заполненную жидкостью линейную расщелину, выстланную гетеротрофным серым веществом, которая простирается от пиальной мембраны коры головного мозга до эпендимальной поверхности желудочка.
Генетическое тестирование в ряде случаев выявляет мутации в генах, связанных с предрасположенностью к заболеванию.
Гетеротопия серого вещества
Гетеротопия серого вещества — врожденное нарушение миграции нейронов из перивентрикулярного телэнцефального зародышевого матрикса вдоль гли-альных волокон в кору мозга, характеризующееся аномальным расположением серого вещества в различных отделах головного мозга и чаще всего проявляющееся задержкой психомоторного развития и эпилепсией. Нарушение миграции приводит к появлению «нормальных нейронов в аномальных местах», что может быть вызвано генетическими аномалиями, инфекцией, травмой. Нейробласты размножаются в зародышевом матриксе между 7-й и 8-й неделями беременности. Миграция происходит с 8-й до 26-й недели беременности и максимальна между 8-й и 16-й неделями. Миграция нейронов осуществляется по криволинейному пути, чтобы сохранить топологическое соответствие между внешней зоной желудочков и поверхностью коры [10].
Большинство случаев гетеротопии являются спорадическими, некоторые — рецессивными, сцепленными с Х-хромосомой (Xq28). Субэпендимальные узелковые гетеротопии связаны с мутацией гена FLN1 (Xq28). Подкорковые гетеротопии вызываются мутациями гена DCX, ассоциированного с микротрубочками. Белок DCX направляет миграцию нейронов, регулируя организацию и стабильность микротрубочек, необходимых для движения нейронов. Подкорковые гетеротопии наблюдаются только у женщин, так как ген находится на Х-хромосоме. У женщин нейроны с мутантным геном DCX не могут мигрировать в кору и образуют нижележащую гетеротопическую полосу, в то время как нейроны, экспрессируемые нормальным геном со здоровой Х-хромосомы, успешно
NEUROLOGY
мигрируют в кортикальную пластинку. У мужчин с мутациями ЖСХразвивается классическая лиссэнце-фалия, либо такие больные умирают внутриутробно.
Очаги гетеротопии чаще бывают двусторонними, чем односторонними [36].
Помимо эктопических нейронов, соседние области коры также участвуют в эпилептогенезе [35]. При пе-ривентрикулярной узловой гетеротопии патологическое влияние оказывают области коры, расположенные над гетеротопическим серым веществом [10].
Клинические проявления варьируют от бессимптомного течения до серьезных нарушений (эпилептические приступы, умственная отсталость). Мужчины имеют более тяжелые проявления, чем женщины с аналогичными поражениями. Когнитивные и двигательные нарушения более выражены у лиц с двусторонней или обширной гетеротопией, другими аномалиями головного мозга. Эпилептические приступы наблюдаются в 80—90 % случаев. Пациенты чаще всего страдают фокальными приступами с дебютом во 2-м десятилетии жизни. Могут возникать такие нейропсихиатрические симптомы, как беспокойство, неустойчивое настроение, бредовое мышление и слуховые галлюцинации [27].
Субэпендимальные (перивентрикулярные) гетеротопии встречаются наиболее часто [36]. Узлы могут быть одиночными или множественными, располагаться на одной или обеих сторонах мозга, в виде ограниченного узла или большой волнистой массы.
Женщины с субэпендимальной гетеротопией, как правило, страдают фокальной эпилепсией с дебютом во 2-м десятилетии жизни. У мужчин с Х-сцепленной формой часты сопутствующие аномалии центральной нервной системы и внутренних органов, нарушение развития. Мужчины с аутосомной разновидностью имеют клинические проявления, сходные с симптомами у женщин [4].
Подкорковые гетеротопии образуются в виде отдельных узлов в белом веществе. Наблюдается уменьшение корковой массы, кора может быть необычно тонкой или не иметь глубоких борозд. Как у мужчин, так и у женщин с подкорковой гетеротопией развиваются врожденный стойкий неврологический дефицит и фокальная эпилепсия с дебютом в возрасте от 6 до 10 лет. Чем обширнее подкорковая гетеротопия, тем более выражен неврологический дефицит. При двусторонней гетеротопии наблюдается задержка психического развития [4].
Полосовые гетеротопии, как и фокальные подкорковые гетеротопии, формируются в белом веществе под корой. Серое вещество располагается не в виде отдельных узлов, а в виде полос серого вещества между боковым желудочком и корой головного мозга, отделенных от них слоями нормального белого вещества. Тяжесть эпилепсии и задержки развития напрямую коррелирует со степенью остановки миграции
нейронов. Чем тоньше кора головного мозга и толще внутренняя полоса серого вещества, тем тяжелее приступы.
Полосовая гетеротопия наблюдается исключительно у женщин; больные мужского пола с мутацией гена XLIS или DCX умирают в утробе матери или имеют более тяжелую аномалию головного мозга. Симптомы у женщин варьируют от нормы до тяжелой задержки развития [4]. Примерно у 2/3 пациентов имеется фармакорезистентная эпилепсия. МРТ является методом выбора при оценке гетеротопического серого вещества из-за ее высокого контрастного разрешения [14] (рис. 3).
т
Рис. 3. Субкортикальная гетеротопия серого вещества (указана стрелкой) в левой лобной области
Fig. 3. Subcortical heterotopy ofgray matter (arrow) in the left frontal region
МР-спектроскопия демонстрирует снижение соотношения N-ацетиласпартат ^АА)/креатин в измененном сером веществе по сравнению с нормальными контрольными субъектами. NAA является нейрональ-ным маркером. Снижение уровня NAA указывает на нейрональную дисфункцию, которая может быть обратимой. Креатин является маркером энергетического метаболизма.
Важно отметить, что сравнение спектрографического следа с «нормально выглядящей контралатераль-ной стороной» не обязательно корректно в качестве контроля, поскольку метаболические нарушения у пациентов с ПРКГМ могут быть широко распространены.
Функциональная МРТ может продемонстрировать активацию в гетеротопических узелках, и их локализация может соответствовать эпилептогенным разрядам на ЭЭГ. Проводимое одновременно с функциональной МРТ электроэнцефалографическое исследование
ю
ш а:
<
ю
>
ш СИ
-D Q.
О ГЛ LQ О
RUSSIAN
JOURNALof CHILD
NEUROLOGY
неинвазивно выявляет метаболические реакции в ге-теротопии, несмотря на то что спайки генерируются в неокортексе [22].
Генетическое тестирование в ряде случаев выявляет мутации в генах, связанных с предрасположенностью к заболеванию.
В настоящее время специфическая терапия отсутствует. Лечение детей сводится к оказанию симптоматической помощи, купированию эпилептических приступов.
Прогноз зависит от степени морфологических нарушений и тяжести сопутствующих заболеваний. Болезнь не имеет тенденции к прогрессированию. У большинства пациентов развивается фармакорези-стентная эпилепсия с неконтролируемыми приступами [33].
Заключение
Классификация ПРКГМ при эпилепсии продвинулась от простых корреляций между клиническими данными и результатами гистологического исследования к изучению молекулярно-генетических причин аномалий формирования коры и развития эпилептических приступов.
В настоящее время наблюдается усложнение классификации ПРКГМ, однако ее громоздкость обусловлена необходимостью постановки точного диагноза и формулирования индивидуального и семейного прогноза заболевания. По мере накопления информации о клинических, эмбриологических, генетических и молекулярно-биологических аспектах этих нарушений потребуются дальнейшие обновления классификации, а возможно, и ее полное видоизменение.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
ю
ш 0£
<
ю
>
ш 0£
-Û Q.
О
ГП LQ О
1. Мухин К.Ю., Безрукова И.С., Тягун Н.С. и др. Синдром Мил-лера—Дикера. Русский журнал детской неврологии 2008;3(3):61-6.
Mukhin K.Yu., Bezrukova I.S., Tyagun N.S. et al. Miller-Dicker syndrome. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2008;3(3):61—6. (In Russ.)
2. Серёжкина А.В., Миненкова Т.А., Разинькова Н.С. и др. Клинический случай семилобарной голоирозэнцефа^и у ребенка. Международный студенческий научный вестник 2020;(2):49. Serezhkina A.V., Minenkova T.A., Razinkova N.S. et al. Clinical case of semilobar holoprosencephaly in a child. Mezhdunarodnyy studencheskiy nauchnyy vestnik = International Student Scientific Bulletin 2020;(2):49. (In Russ.)
3. Barkovich A.J., Guerrini R., Kuzniecky R.I. et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 2012;135(Pt 5):1348—69.
DOI: 10.1093/brain/aws019
4. Barkovich A.J., Kuzniecky R.I. Gray matter heterotopia. Neurology 2000;55(11):1603—8. DOI: 10.1212/wnl.55.11.1603
5. Barkovich A.J. MRI analysis of sulcation morphology in polymicrogyria. Epilepsia 2010;51(Suppl 1):17—22. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02436.x
6. Chand P., Manglani P., Abbas Q. Hemimegalencephaly: seizure outcome in an infant after hemispherectomy. J Pediatr Neurosci 2018;13(1):106—8. DOI: 10.4103/JPN.JPN_56_17
7. Chand P., Raghib M.F., Salat M.S., Arain F.M. Hemimegalencephaly with intractable epilepsy: A case report. J Pak Med Assoc 2017;67(9):1444—6.
8. Chen C.P., Liu Y.P., Lin S.P. et al. Ventriculomegaly, intrauterine growth restriction, and congenital heart defects as salient prenatal sonographic findings of Miller—Dieker lissencephaly syndrome associated with monosomy 17p (17p13.2—>pter) in a fetus. Taiwan J Obstet Gynecol 2010;49(1):81—6.
DOI: 10.1016/S1028-4559(10)60015-0
9. De Vita D., Mei D., Rutigliano D. et al. Familial dominant epilepsy and mild pachygyria associated with a constitutional LIS1 mutation. Am J Med Genet A 2018;176(12):2808—12.
DOI: 10.1002/ajmg.a.40503 10. Deleo F., Hong S.J., Fadaie F. et al. Whole-brain multimodal MRI phenotyping of periventricular nodular heterotopia. Neurology 2020;95(17):e2418—26. DOI: 10.1212/WNL.0000000000010648
11. DeMyer W., Zeman W., Palmer C.D. Familial alobar holoprosencephaly (arhinencephaly) with median cleft lip and palate. Report of patient with 46 chromosomes. Neurology 1963;13:913-8. DOI: 10.1212/wnl.13.11.913
12. Denis D., Chateil J.F., Brun M., et al. Schizencephaly: clinical
and imaging features in 30 infantile cases. Brain Dev 2000;22(8):475-83. DOI: 10.1016/s0387-7604(00)00173-x
13. Di Donato N., Chiari S., Mirzaa G.M. et al. Lissencephaly: Expanded imaging and clinical classification. Am J Med Genet A 2017;173(6):1473-88. DOI: 10.1002/ajmg.a.38245
14. Donkol R.H., Moghazy K.M., Abolenin A. Assessment of gray matter heterotopia by magnetic resonance imaging. World J Radiol 2012;4(3):90-6. DOI: 10.4329/wjr.v4.i3.90
15. Dubourg C., Kim A., Watrin E. et al. Recent advances in understanding inheritance of holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2018;178(2):258-69.
DOI: 10.1002/ajmg.c.31619
16. Gobbi G., Genton P., Pini A. et al. Epilepsies and chromosomal disorders. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood
and adolescence. 3rd edn. Eds.: J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet et al. London: John Libbey, 2002. Pp. 431-455.
17. Guerrini R., Sicca F., Parmeggiani L. Epilepsy and malformations of the cerebral cortex. Epileptic Disord 2003;5(Suppl 2):S9-26.
18. Hahn J.S., Plawner L.L. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatr Neurol 2004;31(2):79-88. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2004.03.006
19. Halabuda A., Klasa L., Kwiatkowski S. et al. Schizencephaly-diagnostics and clinical dilemmas. Childs Nerv Syst 2015;31(4):551-6. DOI: 10.1007/s00381-015-2638-1
20. Kattuoa M.L., Das J.M. Lissencephaly 2021 Jul 9. In: StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing, 2021.
21. Kim Y.O., Nam T.S., Park C. et al. Familial pachygyria in both genders related to a DCX mutation. Brain Dev 2016;38(6):585-9. DOI: 10.1016/j.braindev.2015.12.005
22. Kobayashi E., Bagshaw A.P., Grova C. et al. Grey matter heterotopia: what EEG-fMRI can tell us about epileptogenicity of neuronal migration disorders. Brain 2006;129(Pt 2):366-74.
DOI: 10.1093/brain/awh710
23. Kruszka P., Martinez A.F., Muenke M. Molecular testing
in holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2018;178(2):187-93. DOI: 10.1002/ajmg.c.31617
CHILD NEUROLOGY
24. Kuzniecky R.I. Malformations of cortical development and epilepsy, part 1: diagnosis and classification scheme. Rev Neurol Dis 2006;3(4):151-62.
25. Leventer R.J., Guerrini R., Dobyns W.B. Malformations of cortical development and epilepsy. Dialogues Clin Neurosci 2008;10(1):47—62. DOI: 10.31887/DCNS.2008.10.1/rjleventer
26. Leventer R.J., Phelan E.M., Coleman L.T. et al. Clinical and imaging features of cortical malformations in childhood. Neurology 1999;53(4):715-22. DOI: 10.1212/wnl.53.4.715
27. Lippi G. Neuropsychiatric symptoms and diagnosis of grey matter heterotopia: A case-based reflection. S Afr J Psychiatr 2017;23:923. DOI: 10.4102/sajpsychiatry.v23i0.923
28. Najm I., Lal D., Alonso Vanegas M. et al. The ILAE consensus classification of focal cortical dysplasia: An update proposed by an ad hoc task force of the ILAE diagnostic methods commission. Epilepsia 2022. DOI: 10.1111/epi.17301.
29. Petryk A., Graf D., Marcucio R. Holoprosencephaly: signaling interactions between the brain and the face, the environment and the genes, and the phenotypic variability in animal models and humans. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2015;4(1):17-32. DOI: 10.1002/wdev.161
30. Poirier K., Lebrun N., Broix L. et al. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nat Genet 2013;45(6):639—47. DOI: 10.1038/ng.2613
31. Roessler E., Hu P., Muenke M. Holoprosencephaly in the genomics era. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2018;178(2):165-74. DOI: 10.1002/ajmg.c.31615
32. Shi X., Huang W., Lu J. et al. Prenatal diagnosis of Miller-Dieker syndrome by chromosomal microarray. Ann Hum Genet 2021;85(2):92-6. DOI: 10.1111/ahg.12407
33. Stafford Johnson D.B., Brennan P., Dwyer A.J., Toland J. Grey matter heterotopia: an unusual association of intractable epilepsy. Ir J Med Sci 1997;166(3):135-8.
DOI: 10.1007/BF02943590
34. Stutterd C.A., Francis D., McGillivray G. et al. Polymicrogyria associated with 17p13.3p13.2 duplication: Case report and review of the literature. Eur J Med Genet 2020;63(4):103774.
DOI: 10.1016/j.ejmg.2019.103774
35. Watrin F., Manent J.B., Cardoso C., Represa A. Causes and consequences of gray matter heterotopia. CNS Neurosci Ther 2015;21(2):112-22. DOI: 10.1111/cns.12322
36. Zaj^c-Mnich M., Kostkiewicz A., Guz W. et al. Clinical and morphological aspects of gray matter heterotopia type developmental malformations. Pol J Radiol 2014;79:502-7. DOI: 10.12659/PJR.890549
37. Zhang H., Yang X., Tang X. et al. Prenatal diagnosis of a fetus with Miller-Dieker syndrome. Zhonghua Yi Xue Yi ChuanXue Za Zhi 2020;37(11):1280-2.
DOI: 10.3760/cma.j.cn511374-20190902-00443
ю
LU
ORCID авторов / ORCID of authors ^
А.С. Котов / A.S. Kotov: https://orcid.org/0000-0001-6260-6989 =
К.В. Фирсов / K.V. Firsov: https://orcid.org/0000-0002-3291-7994
i_>
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. ш
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
a
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Funding. The work was performed without external funding. z
<
ю
>
LU Q£
Q.
О
rn
Статья поступила: 07.07.2022. Принята к публикации: 25.09.2022. ш
Article submitted: 07.07.2022. Accepted for publication: 25.09.2022. О
