CC BY
64
ПОР1ВНЯННЯ МОДЕЛЕЙ ОЦ1НКИ РИЗИКУ НОС1ЙСТВА МУТАЦП BRCA1 ТА BRCA2 У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ
ДУ «Нацгональний науковий центр рад1ац1йно1 медицини НацюнальноЧ академИ медичних наук Укра'ти» вул. Мельникова, 53, Кшв, 04050, Украша
SI «National Scientific Center of Radiation Medicine of NAMS of Ukraine» Melnikova st., 53, Kyiv, 04050, Ukraine e-mail: rybchenkol@i.ua
Ключовi слова: оцткаризику, BOADICEA, Манчестерська бальна система, BRCA1, BRCA2 Key words: risk assessment, BOADICEA, Manchester scoring system, BRCA1, BRCA2
Реферат. Сравнение моделей оценки риска носительства мутации BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы. Рыбченко Л.А., Бычкова А.М., Скибан Г.В., Клименко С.В. Проведен анализ эффективности использования алгоритма BOADICEA и Манчестерской балльной системы для прогнозирования носительства мутаций BRCA1 и BRCA2 у пациентов с раком молочной железы, проживающих на территории Украины. Материалом исследования служили результаты клинического, иммуногистологического, пато-гистологического, генеалогического, молекулярно-генетического исследования 146 пациентов с раком молочной железы. Расчеты риска мутаций проводились с применением алгоритма BOADICEA и Манчестерской балльной системы. Площадь под кривой в общей группе больных при прогнозировании BRCA1 мутаций алгоритмом BOADICEA составила 0,86, Манчестерской балльной системой - 0,84, а при расчете комбинированного риска BRCA мутаций - 0,83 и 0,84 соответственно. Однако статистической разницы между площадями алгоритмов не было установлено (р>0,05), что свидетельствует об одинаковой дискриминирующей мощности исследуемых моделей. Лучшую чувствительность, специфичность, прогностическую ценность позитивного и негативного результатов алгоритма BOADICEA было достигнуто при 6% вероятности BRCA1 и 8% пороге BRCA1/2 мутаций. Манчестерская балльная система показала лучшие операционные характеристики при 6-ти и 13-ти бальной вероятности мутаций BRCA1 и BRCA1/2 соответственно. Пациентам с вероятностью мутаций с такими порогами можно предлагать молекулярное исследование патогенных аллелей.
Abstract. Comparison of risk assessment models of BRCA1 and BRCA2 mutation carrier in patients with breast cancer. Rybchenko L.A., Bychkova A.M., Skyban G.V., Klymenko S.V. Analysis of efficiency of the algorithm BOADICEA using and Manchester scoring system to predict the carrier of BRCA1 and BRCA2 mutations in Ukranian patients with breast cancer was performed. Materials for this study were the results of clinical, imunogistological, pathogistological, genealogical, molecular genetic researches of 146 patients with breast cancer. Calculations of mutations risk were performed using BOADICEA algorithm and Manchester scoring system. In the total group of patients the area under the curve while predicting BRCA1 mutations with algorithm BOADICEA was 0.86, with Manchester scoring system - 0.84, and in calculation of the combined risk of BRCA mutations - 0.83 and 0.84, respectively. However, statistical difference between the areas of algorithms has not been established (p> 0.05), it indicates to the same discriminatory power of the test models. Better sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of results of BOADICEA algorithm was reached in 6% of BRCA1 probability and in 8% threshold of BRCA1/2 mutations. The Manchester scoring system has showed the best operating characteristics with 6 and 13-point probability of BRCA1 and BRCA1/2 mutations respectively. Patients with probability of mutations with such thresholds may be offered molecular study of pathogenic alleles.
1дентифшащя мутацш у генах BRCA1 та BRCA2 стае важливою частиною клшчно! практики. Вони призводять до збшьшення ризику раку молочно! залози (РМЗ) i раку яечниюв (РЯ) та становлять 5-10% i 10-15% випадюв вщпо-вщно [7, 5, 12]. Мутацп BRCA1 часпше зустр> чаються в шм'ях з бшатеральним РМЗ та РЯ i рщше в шм'ях з раком грудно! залози у чоловшв, де переважають BRCA2 мутаци [6, 16]. Однак виявлення таких мутацш, враховуючи !х розмiр
УДК 618.19-006:575.224.2
Л.А. Рибченко, Г.М. Бичкова, Г.В. Скибан, С.В. Клименко
та спектр молекулярних варiантiв, е витратним i трудомютким завданням. Проведення повного секвенування гешв для виключення вшх пато-генних алелей BRCA1 i BRCA2 — дорога процедура не тшьки для Украши, але й шших краш. Цша одного такого дослщження в США сягае 3 тис. доларiв. Якщо взяти до уваги вщносно низь-ку поширенють мутацш у загальнш популяци — вщ 1:400 до 1:800 [4], стае очевидним, що прово-дити таке генетичне дослщження на наявнють
мутацш спадкового раку bcím жiнкам немож-ливо. Тому, перш нiж його здшснювати, необ-хiдно оцiнити ймовiрнiсть носiйства мутацiй.
Для оцiнки ймовiрностi носiйства мутаци BRCA1 i BRCA2 у клшчнш практицi за кордоном використовують алгоритми розрахунку ймовiр-ност носiйства мутацiй, що дозволяе з най-меншими витратами забезпечувати обстеження значних популяцiй людей. Найбiльш пошире-ними е модель BRCAPRO, Манчестерська бальна система, Myriad, IBIS, Penn II, BOADICEA [10, 14, 15]. В Укра!ш дослщжень з ощнки дощль-ностi проведення медико-генетичного консуль-тування з використанням алгоритмiв, що передуе генетичному тестуванню, не проводилося, не дослщжувалась ефективнiсть алгоритмiв визна-чення ризику носiйства мутацiй BRCA1 i BRCA2 для укра!нських жшок.
Метою нашого дослiдження е визначення ефе-ктивностi використання алгоритму BOADICEA та Манчестерсько!' бально! системи для прогнозу-вання носiйства мутацiй BRCA1 та BRCA2 у па-щенпв з РМЗ, що проживають на територи Укра!ни.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Матерiалом для дослiдження слугували ре-зультати клiнiчного, iмуногiстохiмiчного, пато-гiстологiчного дослiдження, зразки перифе-рично! кровi та/або зразки тканини пухлин 146 хворих на РМЗ жшок, як проходили лiкування в Кшвськш мiськiй онкологiчнiй лiкарнi, Нащо-нальному iнститутi раку, Ки!вському обласному онколопчному диспансерi та вiддiленнi радюш-дукованих онколопчних захворювань Державно! установи «Нащональний науковий центр радiа-цшно! медицини Нащонально! академи медич-них наук Укра!ни» (ННЦРМ НАМНУ) з 1992 по 2013 рiк. Хворi, як брали участь у лшвщаци наслщюв аварп на ЧАЕС (n=73), склали основну групу. Контрольна група сформована з 73 хворих без радiацiйного анамнезу. Пащенти були вщб-раш для дослiдження вiдповiдно до принцишв Гельсшсько! деклараци пiсля затвердження до-слiдження Комiтетом з етики ННЦРМ НАМНУ.
Для кожно! пацiентки складали родовiд, ви-ходячи з даних про 3-4 поколшня, включаючи вщомосп про батькiв, дiтей, сибсiв та прабатьюв.
Геномна ДНК екстрагувалась iз зразкiв пери-ферично! кровi з використанням набору Nucleospin DNA Mini-Kit (Duren, Шмеччина) та iз фшсованих формалiном i залитих парафiном зразюв тканини пухлини з використанням набору для видшення ДНК Quiamp DNA Micro Kit (Quiagen, Hilden, Шмеччина) вiдповiдно до шс-
трукцш виробникiв. Визначення мутантних але-лей 5382ins i 185delAG гена BRCA1 та 6174delT гена BRCA2 проводили за допомогою алель-спе-цифiчно! мультиплексно! полiмеразно! ланцю-гово! реакщ! (ПЛР) з використанням умов ам-плiфiкащ! ДНК i послiдовностi праймерiв для щентифшаци цих мутацiй, опублiкованих Chan зi спiвавторами [17]. Амплiфiкацiю ДНК здшсню-вали за допомогою термоциклера Gene-Amp PCR 2400 (Applied Biosystems, США) та реагеш!в GoTaq Green PCR Master Mix (Promega, США). Продукти ПЛР для вiзуалiзацil роздiляли вщпо-вiдно до молекулярно! ваги за допомогою елек-трофорезу у 2,5% агарозному гелi iз забарвлен-ням бромистим етидieм. Мутантнi зразки шд-твердженi автоматичним ферментативним секве-нуванням за Сенгером на базi вщдшу геномiки 1нституту молекулярно! бiологi! та генетики НАН Укра!ни.
Визначення серед жшок найбшьш ймовiрних носив мутацш BRCA1 i BRCA2 проводили за допомогою алгоритму BOADICEA (верая 3) [3] i Манчестерсько! бально! системи (версiя 2009 року) [2].
Аналiз ефективностi алгоритмiв прогнозуван-ня ймовiрностi носiйства мутацiй BRCA1 i BRCA2 проводили шляхом визначення опера-цiйних характеристик методики - чутливосп, специфiчностi, прогностично! цiнностi позитивного результату (ПЦПР) i прогностично! щнносп негативного результату (ПЦНР) [18].
Для ощнки здатносп алгоритмiв вiрогiдностi носшства мутацiй BRCA1 i BRCA2 на вдив> дуальному рiвнi вiдрiзняти пащенпв з мутацieю та осiб без мутантних алелей були використанi ROC-^mi з 95% довiрчим iнтервалом. Чим ближче площа пiд кривою до 1, тим вище ефек-тившсть роботи дослiджуваного алгоритму. Як-що AUC алгоритмiв дорiвнюe 1, це означае, що данi моделi е щеально точними, тодi як 0,5 та менше — вказуе на вщсутшсть дискримiнацiйних здiбностей. ROC-кривi були побудоваш за допомогою пакета SPSS 17. Порiвняльний аналiз ROC-кривих для моделей проводили за допомогою тесту Делонга [9].
Параметричш показники порiвнювали за допомогою t-тесту в двобiчному варiантi. Непа-раметричш данi оцiнювали з використанням точного тесту Фшера в двобiчному варiантi. Статистичнi розрахунки виконували за допо-могою програмного пакета Statistica 10 (StatSoft, США). Твердження про наявнiсть ютотних роз-бiжностей припускали за вiрогiдностi помилки менше 0,05.
13/ Том XVIII/ 4
69
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ГХ ОБГОВОРЕННЯ
Середнш вш хворих на час машфестаци захворювання в основнiй груш з равдацшно-асоцiйованим РМЗ становив 48,7±6,7 року, най-молодшiй пащентщ було 31рiк, найстаршiй — 59 роюв. Вiкова характеристика групи контролю представлена таким чином: середнш вш вщпо-вiдав 48,8±6,8 року, наймолодшш та найстарiшiй хворiй було 33 та 59 роюв вiдповiдно.
При проведенш генеалогiчного дослiдження виявлено обтяжений шмейний анамнез щодо РМЗ (2 та бшьше випадкiв РМЗ у родовод^ у 15 з 67 оаб (22,4%) основно! групи: по 2 випадки РМЗ було в 11 родинах, по 3 випадки — в 4 сiм'ях. Крiм того, 3 жшки з основно! групи без обтяженого шмейного анамнезу мали бшате-ральний РМЗ. Обтяжений шмейний анамнез серед пацieнтiв контрольно! групи знайдено в
родоводах у 17 з 70 (24,3%) жшок: по 2 випадки РМЗ в 12 родинах, по 3 - в 4, а в 1 родиш було 4 таю випадки.
При молекулярно-генетичному дослщженш гешв BRCA виявлено 5,7% (4 з 70) мутаци в чор-нобильськш груш. У одше! жшки виявлена му-тащя 185delAG у геш BRCA1, у трьох жшок -мутащя 5382insC у геш BRCA1. У хворих контрольно! групи виявлено 8,4% (6 з 71) мутацш, ус випадки представлен! алельним вар1антом 5382insC у геш BRCA1. Загалом частота мутацш у хворих обох груп в цшому становила 7,1% (10 з 141), значущо! р1знищ по частот! мутац!й м!ж групами хворих на рад!ац!йно-асоц!йований та спонтанний РМЗ виявлено не було (p=0,53). Залежшсть статусу ген!в BRCA вщ генеалог!! наведено в таблиц! 1.
Таблиця 1
Розподш мутац1й у дослщжуваних групах залежно в1д icTopiï РМЗ та/або РЯ в родовод1
Особиста 1стор1я С1мейний анамнез Чорнобильська група (n=73) Контрольна група (n=73)
BRCA+ BRCA- BRCA+ BRCA-
РМЗ у вщ <40 рок1в без РМЗ та РЯ 0 7 0 8
РМЗ у вщ1 41-50 рошв без РМЗ та РЯ 0 16 0 25
РМЗ у вщ1 <50 рок1в 1 РМЗ у в1щ <50р. та/або РЯ в будь-якому вщ1 2 1 2 3
РМЗ у вщ1 <50 рок1в >1 РМЗ у вщ1 за 50 рок1в 1 2 1 1
РМЗ у вщ1 51-60 рошв без РМЗ та РЯ 0 24 1 17
РМЗ у вщ1 51-60 рошв 1 РМЗ або РЯ в будь-якому вщ1 0 7 0 7
РМЗ в будь-якому вЩ1 не ввдомо 0 6 0 3
РМЗ в будь-якому вщ1 >2 РМЗ та/або >1 РЯ в будь-якому вщ 0 2 1 2
РМЗ в будь-якому вщ1 рак грудно!' залози у чолов1к1в 0 1 0 0
РМЗ в будь-якому вЩ1 б1латеральний РМЗ 0 1 1 1
Б1латеральний РМЗ будь-який 1 2 0 0
П р и м i т к и : BRCA+ - BRCA-позитивнi, BRCA- - BRCA-негативнi особи
Середнш вш постановки дiагнозу РМЗ для BRCA--позитивних oci6 становив 46,1±6,8 (вiд 33 до 58 роюв), для BRCA--негативних - 47,9±6,8 (вiд 31 до 59 роюв). За клiнiчними характеристиками пухлин у 90% (9 з 10) хворих з мутащею BRCA виявлений шфшьтративний протоковий рак. При вивченш ступеня злояюсносп досто-вiрно значущою виявилася рiзниця по частотi низькодиференцшованих пухлин, зумовлених мутацiями, порiняно з BRCA -негативними раками в чорнобильськш та контрольнш групах (p=0,045 та p=0,0001 вiдповiдно). У загальнш
групi жiнок з РМЗ виявлена статистична значу-щiсть по вщсутносп рецепторiв естрогену (РЕ) та прогестерону (РП) у хворих з BRCA-пози-тивним статусом (p<0,0001 та p=0,0001 вщпо-вiдно), що, в свою чергу, знижуе ефективнiсть гормонотерапii у цих пацiентiв. Залежностi вiд наявност або вiдсутностi рецепторiв HER2/neu мiж BRCA-асоцiйованими та BRCA-негативними пухлинами не виявлено (p>0,05). Проте в груш BRCA -позитивних ошб виявлено статистичну за-лежнiсть вiд потрiйного негативного статусу рецептс^в РЕ, ПР та HER2/neu (p=0,0003). Цi
результати ствпадають з даними шших дослщ-ниюв [1, 8].
Для ощнки алгоршмв BOADICEA та Ман-честерсько! бально! системи були включеш пащенти з машфестащею РМЗ у вщ1 <40 роюв, пробанди з бшатеральним РМЗ, жшки 3i вста-новленим дiагнозом РМЗ до 50 роюв включно при наявностi в родиш принаймнi ще одного ви-падку РМЗ до 50 рокiв та/або РЯ в будь-якому вiцi, пащенти з проявом хвороби в будь-якому вщ при наявносп у родичiв бiлатерального РМЗ, злоякiсних пухлин грудних залоз у чоловiкiв, >2 випадюв РМЗ та/або >1 РЯ в будь-якому вщь
Розрахунки ризику носшства мутацiй ощню-валися окремо для гена BRCA1 та BRCA2 i
комбшовано для обох гешв. Для оцшки здатносп алгоршмв вiрогiдностi носшства мутацш BRCA1 i BRCA2 на шдивщуальному рiвнi вщ-рiзняти пащенпв з мутацiею та осiб без му-тантних алелей були використаш ROC-кривi, якi показанi на малюнку 1. Площi пiд кривими з 95% довiрчими iнтервалами наведенi в таблищ 2. Визначення чутливостi, специфiчностi, ПЦПР та ПЦНР алгоритмiв при рiзних порогах вiрогiд-ностi наведено в таблищ 3. Оскшьки мутацш у геш BRCA2 не виявлено, на рисунку, в таблицi 2 i таблицi 3 представленi операцшш характеристики дослiджуваних алгоритмiв щодо прогнозу мутацiйного статусу BRCA1 та комбшованого BRCA.
и0-
л
н о
— О ч-
ч
н
^
F ОА-
0,3-
CJ0-
ÛJÛ
0,2
BRCA1
I
С.4
I
Û.6
-Г-
Ofl
■ BOADICEA Manchç^çf
1.0
Специфiчнiсть
1.0" OJB-
л
т с
"S
и
ч
т
^
i util,?
комбшований BRCA
—еодйСЁА 1 — Manchc-sle*
\0-|-1-1-1-1—-
00 0,2 0.4 ÛJË ÛJS 1 jO
Специфiчнiсть
ROC-кривi досл1джуваних алгоритмiв з передбаченням BRCA1 та BRCA (комбшовано'1 оцшки) мутацш у загальнш rpyni хворих
Судячи з проведених розрахункiв, не виз- жуваних алгоршмв (р>0,05), що вказуе на одна-начено рiзницi мiж площами пiд кривими дослщ- кову дискримiнуючу ix потужнiсть.
Таблиця 2
Площ1 п1д кривими з 95% дов1рчими 1мтервалами
Чорнобильська група p Контрольна група p Загальна група p
BRCA1-статyс BOADICEA МБС 0,92 (0,79-1,00) 0,81 (0,63-0,99) 0,18 0,81 (0,63-1,00) 0,86 (0,70-1,00) 0,58 0,86 (0,75-0,97) 0,84 (0,72-0,95) 0,61
BRCA-статус BOADICEA МБС 0,85 (0,67-1,00) 0,83 (0,65-1,00) 0,78 0,80 (0,61-0,99) 0,86 (0,70-1,00) 0,48 0,83 (0,70-0,95) 0,84 (0,73-0,96) 0,80
П р и м i т к и : МБС Манчестерська бальна система
13/ Том XVIII/ 4
71
Для ощнки ефективносп алгоршмв Амери-канське товариство клiнiчних онколопв реко-мендуе молекулярно-генетичне визначення мута-цiйного статусу генiв БЯСА1 та БЯСА2 прово-дити жiнкам iз ризиком носiйства мутацiй 10% та бшьше [13]. Розробники Манчестерсько! бально!
системи для розрахунку комбiнованого ризику БЯСЛ мутацiй пропонують за 10% пор^ ймо-вiрностi приймати 15 балiв [2]. Ефективнiсть ал-горшмв при 10% та iнших порогах ймовiрностi мутацiй нашого дослiдження можемо спосте-рiгати в таблицi 3.
Таблиця 3
Чутливкть, специф1чн1сть, ПЦПР та ПЦНР алгоритм1в при рпних порогах в1рог1дност1 в загальнш груп1 хворих
В1рог1дн1сть Ч (%) С (%) ПЦПР (%) ПЦНР (%)
БКСЛ1-статус
Б0Л01СЕЛ >6% 100 74.3 50.0 100
>7% 77.1 42.8 90.0
>10% 44.4 82.8 40.0 85.3
Манчестерська бальна >6 бал1в 100.0 77.1 52.9 100
система >7 ба.пв 88.9 77.1 50.0 96.4
>9 бал1в 55.5 85.7 50.0 88.2
>10 бал1в 44.4 85.7 44.4 85.7
БЯСЛ-статус
Б0ЛБ1СЕЛ >8% 100 68.6 45.0 100
>9% 88.9 71.4 44.4 96.1
>10% 77.8 74.3 43.7 92.8
>11% 66.7 77.1 42.8 90.0
>14% 44.4 77.1 33.3 84.4
>15% 33.3 85.7 37.5 83.3
>20% 33.3 94.3 60.0 84.6
Манчестерська бальна >13 балш 100 77.1 52.9 100
система >14 бал1в 66.7 82.8 50.0 90.6
>15 бал1в 55.5 82.8 45.4 87.9
>16 балш 55.5 85.7 50.0 88.2
При аналiзi порогiв алгоритму БОЛБ1СЕЛ найкращi операцiйнi характеристики в чорно-бильськiй групi досягнуто за 6% вiрогiднiстю мутацiй БЯСА1 (Ч — 100%, С — 77,8%, ПЦПР — 50%, ПЦНР — 100%) та 8% ймовiрнiстю БЯСА (Ч
— 100%, С — 72,2%, ПЦПР — 44,4%, ПЦНР — 100%). У контрольнш груш найкращi значення досягнуто за 6% ймовiрнiстю БЯСА1 та 9% порогом БЯСА мутащй (Ч — 100%, С — 70,6%, ПЦПР
— 50%, ПЦНР — 100%).
При дослщженш прогнозу мутацш Манчес-терською бальною системою однаково найкращi показники для Чорнобильсько! когорти хворих встановлеш за 6- i 7-бальним порогом вiрогiд-ностi для БЯСА1-носпв (Ч — 100%, С — 77,8%, ПЦПР — 50%, ПЦНР — 100%) та 13-бальною ймо-вiрнiстю мутацiй БЯСА (Ч — 100%, С — 77,8%, ПЦПР — 50%, ПЦНР — 100%). Для контрольно! групи — за 6-бальним та 13-бальним порогами вщповщно до мутащйного статусу БЯСА1 та БЯСА1/2 гешв (Ч — 100%, С — 76,5%, ПЦПР — 55,5%, ПЦНР — 100%).
При порiвняннi рiзних поропв прогнозу Манчестерсько! бально! системи з 10- та 15-бальним
порогом для розрахунку ймовiрностi БЯСА1 та комбшовано! ощнки БЯСА1/2 мутащй вщпо-вiдно статистично кращим по чутливостi визна-чено пор^ за 6-бальною вiрогiднiстю БЯСА1 (р=0,008) та за 13-бальною ймовiрнiстю БЯСА1/2 мутацiй (р=0,023). При зютавленш 10% порогiв ймовiрностi з порогами, що мають найлiпшi по-казники характеристик алгоритму БОЛБГСЕЛ, статистично кращим по чутливост визначено порiг за 6% вiрогiднiстю БЯСА1 (р=0,008), однак для БЯСА1/2 рiзницi мiж 10% та 8% порогами досягнуто не було (р=0,13). За показниками специ-фiчностi 10% порогiв та поропв з найкращими значеннями операцiйних характеристик БОЛБГСЕЛ та Манчестерсько! бально! системи статистичних вiдмiнностей не виявлено (р>0,05).
У результатах дослiдження шведських вчених за тдрахунками БОЛБ1СЕЛ було рекомендовано направляти на генетичне тестування пащенпв з 4% порогом ймовiрностi БЯСА1та БЯСА2 мута-цiй, спостер^аючи при цьому 98,3% чутливiсть та 34,0% специфiчнiсть [11]. У нашому дослiд-женнi за 6% вiрогiднiстю БЯСА1 ми спостерiгали бiльшу чутливють i специфiчнiсть — 100% i
74,3% вщповщно. Як наслщок, для украшсько! популяцп ми пропонуемо скеровувати на мо-лекулярно-генетичне дослiдження BRCA1 статусу ошб з ймовiрнiстю мутацш не менше 6%. При визначенш вiрогiдностi мутацiй BRCA1 та BRCA1/2 за Манчестерською бальною системою на молекулярне визначення патогенних алелей слщ направляти пацiентiв з вiрогiднiстю мутацш в 6 та 13 балiв вщповщно.
П1ДСУМОК
Алгоритм ВОАБГСЕА та Манчестерська бальна система мають однакову дискримiнуючу
потужнiсть. Найкращу чутливiсть, специфiч-шсть, прогностичну цiннiсть позитивного та негативного результат алгоритму BOADICE встановлено за 6% ймовiрнiстю BRCA1 мутацш та 8% вiрогiднiстю BRCA1/2 мутацш. Манчестерська бальна система найкращi операцшш характеристики мае за 6-ти та 13-ти бальною вiрогiднiстю мутацш BRCA1 та BRCA1/2 вщпо-вщно. На молекулярне дослщження патогенних алелей слщ направляти пацiентiв, якi мають ймовiрнiсть мутацiй саме за цих порогiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы / Л.Н. Любченко, С.М. Портной, В.В. Брюзгин [и др.] // Молекулярная медицина. - 2007. - №1. - С. 8-15.
2. Addition of pathology and biomarker information significantly improves the performance of the Manchester scoring system for BRCA1 and BRCA2 testing / D. G. R. Evans, F. Lalloo, A. Cramer [et al.] // J. Med. Genet. -2009. - Vol. 46. - P. 811-817.
3. A Beta version of the new BOADICEA Web program (BWA v3) [Electronic resource]. - Mode of access: -https://pluto.srl.cam.ac.uk/cgi-bin/bd3/v3beta1/ bd. cgi.
4. BRCA in breast cancer: ESMO clinical recommendations practice guidelines. / J. Balmana, O. Diez, M. Rubio, M. Castiglione // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, Suppl. 5. - P. 20-22.
5. BRCA1 and BRCA2 mutations among ovarian cancer patients from Colombia / A.O. Rodriguez, M. Llacuachaqui, G. G. Pardo [et al.] // Gynecol. Oncol. -2012. - Vol. 124. - P. 236-243.
6. BRCA1/BRCA2 mutation status and clinical-pathologic features of 108 male breast cancer cases from Tuscany: a population-based study in central Italy / L. Ottini, P. Rizzolo, I. Zanna [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 116. - P. 577-586.
7. Campeau P. M. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues / P.M. Campeau, W.D. Foulkes, M.D. Tischkowitz // Human Genetics. - 2008. - Vol. 124, N 1. - P. 31-42.
8. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer (in Russian) / D.P. Atchley, C.T. Albarracin, A. Lopez [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 4282-4288.
9. Demler O. V. Misuse of DeLong test to compare AUCs for nested models / O.V. Demler, M.J. Pencina, R.S. D'Agostino // Stat. Med. - 2012. - Vol. 31, N. 23. -P. 2577-2587.
10. Evaluation of BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence, risk prediction models and a multistep testing
approach in French-Canadian families with high risk of breast and ovarian cancer / J. Simard, M. Dumont, A. Moisan [et al.] // J. Med. Genet. - 2007. - Vol. 44. -P. 107-121.
11. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer / A.K. Stâhlbom, H. Johansson, A. Liljegren [et al.] // Fam. Cancer. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 33-40.
12. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer / S. Zhang, R. Royer, S. Li [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 121. - P. 353-357.
13. National Institute for Health and Clinical Excellence. Familial breast cancer: The classification and care of women at risk of familial breast cancer in primary, secondary and tertiary care // Clinical guideline 14. -London: NICE, 2008.
14. Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: a comparison of available methods / P.A. James, R. Doherty, M. Harris [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 707-715.
15. Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics / A.C. An-toniou, R. Hardy, L. Walker [et al.] // J. Med. Genet. -2008. - Vol. 45, No. 7. - P. 425-431.
16. Shah P. Clinicopathological study of male breast carcinoma: 24 years of experience / P. Shah, I. Robbani, O. Shah // Ann. Saudi Med. - 2009. - Vol. 29. - P. 288293.
17. Simple and Rapid Detection of BRCA1 and BRCA2 Mutations by Multiplex Mutagenically Separated PCR / P. C. Chan, B. Y. Wong, H. Ozcelik, D. E. Cole // Clin. Chemistry. - 1999. - Vol. 45, N 8. - P. 1285-1287.
18. Understanding and using sensitivity, specificity and predictive values / R. Parikh, A. Mathai, S. Parikh[et al.] // Indian J. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 56. - P. 45-50.
REFERENCES
1. Liubchenco L, Portnoy M, Bryuzgin V. Clinical 2. Evans DGR, Lalloo F, Cramer A. Addition of and molecular aspects of hereditary breast cancer (in Rus- pathology and biomarker information significantly sian). Molecular Medicine. 2007;1:8-15. improves the performance of the Manchester scoring
13/ Том XVIII/ 4
73
system for BRCA1 and BRCA2 testing J. Med. Genet. 2009;46:811-7.
3. https://pluto.srl.cam.ac.uk/cgi-bin/bd3/v3beta1/bd.cgi.
4. Balmana J, Diez O, Rubio M, Castiglione M. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Recommendations Practice Guidelines. Ann. Oncol. 2010;21(5):20-2.
5. Rodriguez AO, Llacuachaqui M. BRCA1 and BRCA2 mutations among ovarian cancer patients from Colombia. Gynecol Oncol. 2012;124:236-43.
6. Ottini L, Rizzolo P, Zanna I. BRCA1/BRCA2 mutation status and clinical-pathologic features of 108 male breast cancer cases from Tuscany: a population-based study in central Italy. Breast Cancer Res Treat. 2009;116: 577-86.
7. Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics. 2008;124(1):31-42.
8. Atchley DP, Albarracin CT, Lopez A. Clinical and morphological characteristics of the BRCA-positive and BRCA-negative patients with breast cancer (in Russian). Journal of Clinscal Oncology. 2008;26:312-8.
9. Demler OV, Pencina MJ, D'Agostino RS. Misuse of DeLong test to compare AUCs for nested models. Stat Med. 2012;31(23):2577-87.
10. Simard J, Dumont M, Moisan A. Evaluation of BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence, risk prediction models and a multistep testing approach in French-Canadian families with high risk of breast and ovarian cancer. J Med Genet. 2007;44:107-21.
11. Stahlbom AK, Johansson H, Liljegren A. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer. Fam Cancer. 2012;11(1):33-40.
12. Zhang S, Royer R, Li S. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011;121:353-7.
13. National Institute for Health and Clinical Excellence. Familial breast cancer: The classification and care of women at risk of familial breast cancer in primary, secondary and tertiary care. London: NICE; 2008.
14. James PA, Doherty R, Harris M. Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: a comparison of available methods. J Clin Oncol. 2006;24:707-15.
15. Antoniou AC, Hardy R, Walker L. Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics. J Med Genet. 2008;45(7):425-31.
16. Shah P, Robbani I, Shah O. Clinicopathological study of male breast carcinoma: 24 years of experience. Ann Saudi Med. 2009;29:288-93.
17. Chan PC, Wong BY, Ozcelik H, Cole DE. Simple and Rapid Detection of BRCA1 and BRCA2 Mutations by Multiplex Mutagenically Separated PCR. Clinical Chemistry. 1999;45(8):1285-7.
18. Parikh R, Mathai A, Parikh S. Understanding and using sensitivity, specificity and predictive values. Indian J. Ophthalmol. 2008;56:45-50.
БИОСТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ АБСЦЕССОВ ПЕЧЕНИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ И ОТКРЫТЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
Севастопольское КЗ «Городская больница №4»
Севастопольский национальный университет ядерной энергии и промышленности Севастополь, 99015, Украина Sevastopol CE "City Hospital № 4"
Sevastopol National University of Nuclear Energy and industry Sevastopol, 99015, Ukraine e-mail: beyner@list.ru
Ключевые слова: абсцесс печени, малоинвазивные методы, статистический анализ Key words: liver abscess, minimally invasive methods, statistical review
Реферат. Бшстатистичний ана. из результат лшування 6aKTepiarnH^ абсцеив печшки з використанням малошвазивних методiв i ввдкритих xipypri4H^ втручань. Кшшидзе А.А., Бейнер П.С., Бейнер Н.В. На
сьогодтшнш день бактерiальнi абсцеси залишаються одними з найтяжчих ускладнень у хiрургiчнiй гепа-тологИ, для лiкування яких використовують як традицiйнi методи л^вання, так i малоiнвазивнi методики.
УДК 616.36-002-07:616.381-072.1:519.
А.А. Кипшидзе, П. С. Бейнер *, Н.В. Бейнер *
