CC BY
10
depended protein kinase PKR: structure and function// J.Interferon Cytokine Res. - 1997.-№17.- P.503-524.
23. Fridman R.M. Interferons as cell growth inhibitors and antitumor factor. N.Y.:Alan R. Liss, 1986.-541p.
24. Gutterman J.U. Cytokine therapeutics: Lesson from interferon-alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-№91.-P.1198-1205.
25. Ismail A.,Van Groeningen C.J., Hardcastle A. et al. Modulation of fluorouracil cytotoxicity by interferonalpha and gamma // Mol. Pharmacol.-1998.-vol.53.-P.252-261.
26. Jonson H.M.,Bazer F.W.,Szente B.E., Jarpe M.A. How interferon fight disease. Scientific Amer.- 1994.-№5.- P.40-47.
27. Kaba A., Jiang P.H., Chany-Fourier F. et al. Localization and structure of v-mos in transformed mouse fibroblasts reverted by long-term interferon treatment to
nonmalignacy // J.Interferon Cytokine Res. - 1997.-№17.- P.739-746.
28. Lingen M.W., Polverini P.J., Bouck N.P. Retinoic acid and interferon alpha act synergically as antian-giogenic and antitumor agents against human head and neck squamous cell carcinoma.// Cancer Res. -1998. -vol.58- P. 5551-8.
29. Lenguel P. Tumor-suppressor genes: News about the interferon connection// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993.-№90.- P.5893-5.
30. Sukhoversha O.A. Carcinoma of the Lung: Im-munological status of the patients during and after Induction Chemotherapy and its Correlation // Europ. J. Cancer, 1998.- vol.34, Suppl.2,- P.31.
31. Wadler S., Schwartz E.L. Principles in the Biomodulation of Cytotoxic Drugs by Interferons // Seminars in Oncology.-1992.- vol. 19, №2.- P.45-48.
♦
УДК 616.12-008.313-08:615.225
Н.В. Пелех, О. С. Сичов, О.1. Фролов, М.З. Чередниченко, В.М. Педько
ПОР1ВНЯЛЬНА ОЦ1НКА ЕФЕКТИВНОСТ1 ТА БЕЗПЕЧНОСТ1 Р1ЗНИХ РЕЖИМ1В АНТИТРОМБОТИЧНО1 ТЕРАПП У КОМПЛЕКСНОМУ Л1КУВАНН1 ПЕРСИСТУЮЧО1 ФОРМИ Ф1БРИЛЯЦП ПЕРЕДСЕРДЬ
1нститут кардюлогИ iM. акад. М.Д. Стражеска АМН Украти м. Кигв
Ключовi слова: фiбриляцiя передсердь, антитромботична тераniя, НМГ Key words: atrial fibrillation, antitrombotic therapy, LMH
Резюме. Фибрилляция предсердий (ФП) или мерцательная аритмия -наиболее распространенное и прогностично неблагоприятное нарушение ритма во всех «стареющих» популяциях развитых стран. Исследовано 126 больных с фибрилляцией - мерцанием предсердий на фоне ишемичной болезни сердца, посткардитического кардиосклероза или идиопатического генеза возрастом от 25 до 70 лет (средний возраст составил 55,7±1,9 лет).Длительность пароксизма на начало лечения составила в среднем 27,3±4,1 час. Включение в схему лечения больных с персистирующей формой ФП в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) позволяет достоверно сократить время восстановления ритма в сравнении с применением нефракционированного гепарина (НФГ) или непрямых антикоагулянтов. Применение НМГ (надропарин, дальтепарин) у больных с персисти-рующей формой ФП ассоциировано с достоверно большим и более быстрым приростом фракции выброса левого желудочка при восстановлении ритма в сравнении с терапией непрямыми коагулянтами. Использование НМГ в комплексной терапии ФГ сопровождается более быстрым достоверно и длительно сохраняющимся (до 2-х мес.) снижением содержания фибриногена при сохранении уровня фибриноли-тической активности. НМГ могут быть использованы в лечении больных с персистирующей ФГ как альтернатива стандартной терапии непрямыми антикоагулянтами.
Summary. Atrial fibrillation (AF) is the most widespread and prognostically adverse infringement of a rhythm in all "growing old" populations of the developed countries. 126 patients with atrial fibrillation on background of heart desease, in the age from 25 to 70 years (middle age was 55,7±1,9 years) were included in the research. Duration of paroxysm before onset of treatment was 27,3± 4,1 hours. Inclusion of LMH in treatment of patients with persisting AF as alternative of standard therapy allows to aulhenticaly reduce time of rhythm restoration as compared to the use of non-fractional heparin (NFH) or indirect anticoagulants. Use of LMH (nadroparin, dalteparin) by the patients with persisting AF form is associated with reliably more and faster growth of left ventricle ejection fraction in rhythm restoration as compared to therapy with indirect coagulants. Use of LMH in a tretment complex is accompanied with quicker and reliably long-term persisting (up to 2 months) decrease of fibrinogen content, while level of fibrinilytic activity is preserved.
Фiбриляцiя передсердь (ФП), або миготлива аршмя, - найбшьш поширене та прогностично несприятливе порушення ритму у вшх «старь ючих» популящях розвинутих кра!н, яке потре-буе не тшьки постшного антиаршмчного лшу-вання для вщновлення ритму та шдтримання оптимально! частоти серцевих скорочень, але й антитромботично! терапп у зв'язку з високим ризиком розвитку тромбоемболiчних усклад-нень.
Частота основних тромбоемболiчних усклад-нень навт тсля устшного вщновлення ритму тсля епiзоду ФП, тривалють якого перевищуе 2 доби, без антикоагулянтно! терапп коливаеться вiд 5 до 7% [2, 4, 7, 12, 14]. В щлому це справедливо для вшх категорш хворих - як для тих, у кого вдаеться вщновити синусовий ритм та утримувати його протягом тривалого часу, так i для пащенпв iз постшною формою аритмп. Ймовiрнiсть розвитку шсульта у хворих iз ФП у 6 разiв вище, нiж у пащенпв iз синусовим ритмом. Часпше цi ускладнення розвиваються одразу тсля початку ФП, протягом першого року i у раннiй перiод тсля вщновлення синусового ритму. При персистуючш формi ФП, так само як i при постiйнiй формi, шдвищуеться вiрогiднiсть формування внутршньопередсерд-них тромбiв i тромбоемболiчних ускладнень. Проте ще бiльше ризик емболiй зростае протягом раннього перюду пiсля устшно! кардюверсп (так званi нормалiзацiйнi тромбоемболп), будучи при електричнш кардюверсп, за даними рiзних авторов, 50-кратним [3].
Таким чином, при персистуючш формi ФП виникае нагальна необхiднiсть проведення антитромботично! терап! незалежно вiд способу вщновлення ритму. На сьогоднi для зниження емболiчного ризику рекомендована антикоагу-лянтна терапiя протягом 3 тижтв до i не менш 4 тижтв пiсля вiдновлення ритму [1, 8]. Вщ-сутнiсть при трансезофагеальнш ехокардюграфп
TpoM6iB у лiвому передсердi не дозволяе ви-ключити !х формування de novo пiсля вщнов-лення ритму, оскiльки !х виникненню сприяе порушення мiкроциркуляцi! в мюкард^ що посилюе stunning лiвого передсердя, а також шдивщуальный протромбогенний статус [5, 11]. Зпдно з наявними на сьогодт рекомендацiями AHH/ACC/ESC 2001года i Укра!нсько! ассоцiацi! кардiологiв 2002 года [13], при ФП тривалютю бшьше 48 годин або невщомо! тривалостi, по-казане призначення антитромботичних засобiв (как правило, непрямих антикоагулянпв) термь ном 3-4 тижнi до i пiсля вiдновлення синусового ритму з доведенням мiжнародного нормалiзо-ваного сшввщношення (МНС) до 2-3. Саме тому постшно продовжуеться пошук та апробащя нових стратегiй ведення антикоагулянтно! тера-пi!, що дозволить скоротити строки !! проведення, зручшсть та безпечнiсть у повсякденнiй практищ.
Одним iз подiбних пiдходiв, нещодавно запропонованих у свiтовiй кардiологiчнiй практищ, е проведення антикоагулянтно! терапп за допомогою низькомолекулярних гепаритв (НМГ) замють традицiйного варфарину, а також нефракщонованого гепарину (НФГ) [5, 9]. Однак у цих дослiдженнях переважно ставився акцент на електричну кардюверсда при персистуючiй формi ФП та одночасне застосування транс-езофагеально! ехокардюграфп для контролю ризику тромбо-емболiчних ускладнень.
4irai рекомендацi! щодо особливостей вико-ристання прямих антикоагулянтiв, у тому чи^ НМГ, данi про можливють скорочення строкiв, необхвдних для проведення антикоагулянтно! терапп при вщновленш синусового ритму, особливо iз застосованням фармаколопчно! кардiоверсi!, на сьогоднi вiдсутнi.
Мета роботи - дослщження порiвняльно! ефе-ктивностi та безпечностi раннього застосування низькомолекулярних гепаришв у порiвняннi з
традиц1иною стратепею застосування перораль-них антикоагулянлв або НФГ у комплекснш терапи для вщновлення синусового ритму у хворих i3 ФП i3 початком антитромбшово1 терапи у першi двi доби шсля початку епiзоду фiбриляцil передсердь
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
До дослщження було включено 126 хворих i3 фiбриляцiею-трiпотiнням передсердь на фонi 1ХС, постмiокардитичного кардiосклерозу чи iдiопатичного генезу у вщ вiд 25 до 70 роюв (середнiИ вiк склав 55,7±1,9 року). Тривалiсть пароксизму на момент початку лшування склала, у середньому, 27,3± 4,1 години.
До дослщження не включались пацiенти з активною фазою ревматизму, гострими запаль-ними захворюваннями серця, уродженими та набутими (гемодинамiчно значущими) вадами серця, дилятацiИною i гiпертрофiчною кардю-мюпапею, ознаками дисфункци щитоподiбноl залози, з шфарктом мiокарда за останнi три мюящ, нестабiльною стенокардiею, фракцiею ви-киду лiвого шлуночка менше 40%, серцевою недостатнiстю 11Б-111 ст., тяжкою або неко-ригованою артерiальною гiпертензiею, пору-шеннями мозкового кровообiгу давнютю менше пiвроку, декомпенсованим цукровим дiабетом I типу.
Клiнiчне спостереження здшснювалось про-тягом всього перiоду дослщження (2,5±0,7мю). Всiм пацiентам проводилось вимiрювання офiсного артерiального тиску тричi з штервалом 2 хвилини у споко!, у положеннi сидячи. Ре-еструвалась 12-канальна ЕКГ спокою за допо-могою апарату «М1ДА» (Украша), тричi проводилась двомiрна i доплерехокардiографiя (ЕхоКГ) з використанням апарату «Ultramark-9» (ALT, США). Лабораторна оцiнка ряду основних показниюв згортувальною системи кровi проводилась стандартними методами i включала динамiчне визначення мiжнародного нормалiзо-ваного сшввщношення МНС, протромбiнового iндексу (ПТ1), активованого часткового тромбо-пластинового часу (АЧТЧ), тромбiнового часу (ТЧ), фiбриногену (ФН), фiбринолiтичноl актив-ностi сироватки: активносп фактору XIII (FXIII). Уш функцiональнi i лабораторнi обстеження проводились до призначення антитромботичних препаратов, шсля 5 дшв проведення антикоагу-лянтно! терапи, у першу добу вщновлення ритму, через два мюящ шсля вщновлення чи невщновлення правильного синусового ритму.
Групи хворих, як увiИшли у дослiдження i якi отримували рiзнi варiанти антитромбшово1 терапи, були сформованi випадковим чином (по
черговост надходження). 1-а група - 54 пащенти, отримували надропарин та еноксапарин (НМГ). Враховуючи тривалiсть циркуляци НМГ у кровотощ, хворим визначалась швидкiсть клу-бочково1 фшьтраци (розрахунковим методом за формулою Кокрофта - Голта) для виключення ХПН та пiдвищення безпечносп терапи. 2-а група - 35 пащеипв, отримувала нефракщоно-ваний гепарин (НФГ) («Белмедпрепарати», Беларусь). Для здшснення контролю за ефектив-нютю НФГ застосовувався стандартизований метод - визначення АЧТЧ. Необхщне для до-сягнення повного терапевтичного ефекту збшь-шення початкового АЧТЧ в 1,5-2 рази було досягнуто у 82,3% хворих. 3-я група - 37 пащенпв, приймала варфарин («Нiкомед», Да-нiя) у середнш початковiй дозi 3,2 ± 0,9 мг пiд контролем МНС через добу до досягнення стшкого (не менше 3 вимiрiв) щльового значення МНС. Цiльовi значення МНС були досягнул у 82,6 % пащенпв групи.
Тривалiсть режиму антикоагуляцшно! терапи, на вiдмiну вiд традицшно!, залежала вiд три-валостi ешзоду персистенци ФП та представлена в таблиц 2.
Таблиця 1
Тривалкть антикоагуляцшноТ терапн в залежност1 вщ тривалост1 персистенци ФП
2 - 3 доби
4 - 7 даб 8 - 14 даб 14 - 30 даб
не менше 3 даб
5 даб 7 д1б 10 д1б
Групи були повнютю порiвняннi за основ-ними клiнiчними характеристиками, здатними незалежно впливати на результати лшування. Результати порiвняльноl характеристики обсте-жуваних груп представлеш в таблицi 3.
Антитромботичш засоби призначались при надходженнi хворих у стащонар, i терапiя да-ними препаратами продовжувалась ще три доби шсля вiдновлення синусового ритму.
Для контролю ЧСС пащентами додатково використовувались бета-блокатори у 47,5% (бе-таксолол, метопролол, атенолол), антагонiсти
кальщю - у 3,6% (верапамш, дшназем), дiгоксин - у 13,7% (переважно у хворих i3 серцевою недостатшстю). Частота i добовi дози анти-аритмiчних препаратiв на госпiтальному та
догосштальному етапах достовiрно не вiдрiз-нялись (табл. 2). У 2,4% випадюв вiдмiчалось спонтанне вiдновлення ритму при сповшьненш частоти шлуночкових скорочень.
Таблиця 2.
Характер антиаритм1чно'1 терапн, застосованоУ у обстежуваних хворих для вщновлення ритму та спов1льнення частоти шлуночкових скорочень (М+m)
Показники Загальна кмьккть I група II група III група
79,2±7,1 33,1±3,7 18,5±2,9 3,3±0,7 9,8±1,3 37,9±8,5 49,6±6,6 10,4±1,9
76,0±9,8 48,0±5,9 19,7±3,22 2,9±0,23 11,5±4,3 29,6±4,8 54,5±11,5 8,7±3,5
81,3±9,6 41.4±~,3
17,4±2,8 4,7±1,1 10,8±3,7 31,4±8,4 42,5±9,6 9,5±3,9
Амюдарон, % 78,8
В-блокатори, % 40,8
Пропафенон, % 18,4
Верапам1л/Длт1азем, % 3,6
Д1гоксин, % w3q211 10,7
Фармаколог1чне в1дновлення 32,9
EIT 48,8
ЧСЕКС 9,5
Примiтка: р > 0.05 ]шж всiма групами обстежуваних
Переважною тактикою вщновлення ритму была електроiмпульсна кардювершя. Вона вико-нана у 48,8% хворих, черезстравохщна електро-кардiостимуляцiя (при наявностi трiпотiння передсердь) - у 9,5 % i3 загально! кiлькостi пащеннв. Фармакологiчна кардiоверсiя призвела до вщновлення синусового ритму у 35,2% вшх пащенпв. У 1-й групi застосовувався амюдарон (кордарон, «СанофьАвентис», Францiя) у 79,2%, пропафенон (пропанорм, «ПРО.МЕД.», Чехiя) у 18,5%. У 2-й груш розподшення антиаритмiчноï терапiï було наступним: амюдарон - у 76,0%, пропафенон - у 19,7%. В 3-ш груш амюдарон отримували 81,3% та пропафенон - 17,4%.
На основi отриманих результанв була створена база даних у системi Microsoft Excel. Для обробки результанв застосовували пакет статистичних програм аналiзу Statistics for Windows. Bd данi представленi як вибране середне ± стандартна похибка середнього. Для аналiзу якiсних змшних використовували про-центнi спiввiдношення, достовiрнiсть вщмш-ностей мiж якими аналiзувалась за допомогою %2 або при необхщносн точного критерiю Фiшера. Достовiрнiсть вiдмiнностей результатiв в iнших випадках оцiнювали з використанням одно-
стороннього t - критерiю Стьюдента з поправкою за критерiем Ньюмена - Кейлса для числен-них порiвнянь. Для всiх процедур статистичного аналiзу достовiрними вважались вiдмiнностi при значенш р <=0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ÏX ОБГОВОРЕННЯ
Додатковий аналiз ктшчних характеристик пацiентiв включав наявнiсть i частоту супутшх захворювань i анамнестичних ускладнень, котрi сприяють значному росту iндивiдуального ризи-ку тромботичних подш. Так, була розглянута порiвняльна частота перенесеного рашше шсуль-та чи транзиторних iшемiчних атак, цукрового дiабету 2 типу, наявнiсть варикозного розши-рення вен нижнiх кiнцiвок, а також ожиршня (1МТ > 30), наявшсть якого також може впли-нути на характер i частоту розвитку ускладнень при вiдновленнi синусового ритму. Як випливае з даних таблищ 3, група пащенпв, що отримували лшування НМГ, мали достовiрно бшьшу частоту наявностi варикозного розширення вен нижшх кiнцiвок, а також недостовiрно бiльш частi порушення мозкового кровообну в анам-незi, отже, була групою дещо бiльш високого ризику тромботичних подш.
На вперше виниклий пароксизм фiбриляцiï
передсердь вказували 41% пащенпв з 1-1 групи, 35% пащенпв 2-1 групи i 39% 3-1 групи хворих (р>0,05). Вiдповiдно, повтори пароксизми були у 59% хворих 1-1 групи, 65% - 2-1 групи и 61% -3-1 групи хворих (р>0,05).
Частота супутньо! артерiальноl ппертензи 1-11 ст. склала 59,4% у 1-й груш, 64,2% у 2-й груш, i 56,8% серед пащенпв 3-1 групи. Слщ вщм^ити,
що до початку дослщження 47,5% хворих прий-мали антиппертензивну терапiю в-блокаторами, сечогiнними (гiдрохлортiазидом 12,5 мг) та шпбггорами АПФ, яка була ефективною, тобто, АТ при вимiрюваннях не перевищував 140/90 мм рт. ст. (за анамнестичними даними) ильки у 31% (в 29,4% - 1-1 групи, 32,6% - у 2-й груш i 25,9% -у 3-й груш).
Таблиця 3
Характеристика обстежуваних груп хворих
Показники Величина показника
Iгрупа II група III група
Юльюсть хворих 54 35 37
В1к, роки 54,4±7,3 53,3±5,8 59,4±6,7
Стать 61,3 63,8 58,4
Ж/М, % 38,7 36,2 41,6
КС, % 51,7 45,5 59,6
АГ, % 59,4 64,2 56,8
СН I - II А ст., % 87 88,1 85,3
Триважсть пароксизму на момент початку терапй (години) 25,6±6,9 29,3±4,7 27,5±5,2
Перший пароксизм, % 41 35 39
Стаж персистенцн ФП (роки) 6,3±0,9 5,9±1,2 6,5±0,8
Цукровий даабет 2-го типу, % 11 9,4 8,6
Варикозне росширення вен нижтх ктщвок, % 14,7* 13,8 9,5
Перенесений ран1ше шсульт або минуще 3,1 2,7 2,4
порушення мозкового кровооб1гу, %
ФВ при надходженн1 (%) 51,3±4,5 49,5±3,2 53,6±2,6
ФВ на синусовому ритм1 (%) 64,1±2,7 59,4±3,9 62,7±4,2
Не в1дновлений синусовий ритм (%) 9,4* 11,6 12,8
Доба ввдновлення ритму 6,5±2,7 8,4±3,9** 17,5±5,1*
Прийом !АПФ (%) 89,8 76,5 84,6
Прийом триметазидину (%) 21,3 26,4 27,6
Прийом асп1рину (%) 50,0 48,6 51,4
Прийом тиклоп1дину (%) 1,9 2,9 2,7
Прим1тки: * - р 1 - 3 и **р 2 -3 < 0,05; у шших випадках р1 - 3; р 1-2 I р 2 -3 >0,05; ФВ - фракщя викиду л1вого шлуночка
Наявшсть 1ХС як причини порушення ритму вувався надропарин, менша кшьюсть таких зус^чалась недостовiрно частiше у пацiентiв 3-1 хворих у груш з використанням варфарину -групи - 59,6%, тодi як серцева недостатшсть 8,6%, однак i тут вiдмiнностi статистично!
була бшьш частою у 2-й груш - 88,1%. достовiрностi не досягли.
Найбшьша кiлькiсть хворих iз цукровим дiа- Серед хворих, якi увшшли до дослiдження, бетом - 11% - виявлена в групi, де застосо- рашше аспiрин приймали 50% у 1-й груш, 48,6%
у друпй i 51,4% у третш груш, а прийом тик-лошдшу вiдмiчено пацiентами з повторними пароксизмами у 1,9% хворих в 1-й, 2,9% серед 2-I, 2,7% у 3-й груш вщповщно.
Терашя 1АПФ, метаболiками та iнша анти-тромбоцитарна терапiя була призначена пащен-там в средньому за 1-3 мюящ до надходження у стащонар. При порiвняльному аналiзi лiкування у групах дана терашя не в^^знялась i за ступенем тривалостi. Характер та стутнь прихильностi до терапи (тобто постiйного сль дування рекомендащям зi слiв пацiентiв) до госппатзаци серед пацiентiв всiх трьох груп не вiдрiзнялись, тому данi групи були повшстю порiвняннi згiдно з характером базисное' терапи при проведенш аналiзу кл^чно! картини зах-ворювання та пiсля випадкового формування груп для рiзних режимiв антикоагуляцiйноI терапи.
В цшому, серед уиех сукупносп хворих, включених у дослiдження, синусовий ритм був вiдновлений у 88,7%, максимально часто у груш, яка отримувала НМГ. За строками тривалють ешзоду ФП до вiдновлення синусового ритму була достовiрно бiльшою у груш, яка отримувала варфарин, у порiвняннi з пащентами, якi отриму-вали НМГ, та недостовiрно бшьшою у порiв-няннi з хворими, що отримували терапiю НФГ (табл.3). Вiдмiчене достовiрно бiльш часте вщ-новлення синусового ритму у 1-й груш (90,6%) у порiвняннi з 3-ю (87,2%) може бути пов'язане зi строками вщновлення ритму, котрi були змен-
шенi на 11 дшв у 1-й групi порiвняно з 3-ю. Скорочення тривалостi ФП знижуе ризик виник-нення ускладнень i рецидивiв ФП, зменшуе строки перебування хворих у стащонар^ а також загальш витрати на !х лшування. Данi результати покликали нас до бшьш детального порiв-няльного аналiзу стану гемостазу та вiдновлення гемодинамiчних функцiй мiокарда у всiх тдгрупах.
За даними основних клiнiко-гемодинамiчних параметрiв до початку лiкувальних процедур вщновлення ритму групи хворих до вщновлення i пiсля (табл.3), в тому чи^ з вiдновленим i невщновленим ритмом достовiрно не в^^з-нялись. Однак детальний аналiз динамiки основних гемодинамiчних показникiв (табл. 4) установив, що тшьки в груш пащенпв, якi отримували варфарин, не спостериалось достовiр-ного вщносного швидкого приросту ФВ ^ таким чином, покращення насосноI функци лiвого шлуночка. Найбiльше вiдносне покращення скорочувальноI активностi мiокарда спосте-рпалось у групi, яка отримувала НМГ. Рiзниця у значеннях ФВ до та тсля кардiоверсiI тут практично досягла достовiрностi у порiвняннi з групою, пацiенти яко! отримували варфарин. У вшх групах спостерiгалось закономiрно значне i високодостовiрне зменшення площi лiвого передсердя (ЛП) пiсля вщновлення синусового ритму, незалежно вщ режиму супутньо! анти-коагулянтноI терап^. Мiжгрупових достовiрних особливостей зафiксовано не було.
Таблиця 4
Динамика функцюнального стану серця при р1зни\ видах адъювантно¥ антитромб1ново1
терапil у комплексному лжуванш ФП (Р±т)
ФВ1, (%) ФВ2, (%) А ФВ,% Р
НМГ 55,20±1,47 59,00±1,09 8,25±1,96 Р = 0,0001
НФГ 51,83±2,01 56,08±2,09 8,46±1,83 Р = 0,0004
Варфарин 51,88±2,51 54,88±2,53 6,16±3,13 Р = 0,0696
Р1-2=0,2316 Р1-2=0,1968 Р1-2=0,9365
Р1-3=0,1054 Р1-3= 0,0567 Р1-3=0,8044
Р2-3=0,6946 Р2-3=0,5982 Р2-3=0,8379
ЛП1 (см2) ЛП2 (см2) А ЛП,% Р
НМГ 42,86±1,04 40,74±1,21 -4,47±2,30 Р = 0,0396
НФГ 43,08±1,05 41,58±0,92 -3,31±1,39 Р = 0,0288
Варфарин 42,50±1,49 41,00±1,20 -3,37±0,92 Р = 0,0093
Р1-2 = 0,9048 Р1-2 = 0,5818 Р1-2 = 0,6692
Р1-3 = 0,8625 Р1-3 = 0,3288 Р1-3 = 0,1452
Р2-3 = 0,9957 Р2-3 = 0,3288 Р2-3 = 0,1452
Прим1тки: ФВ - фракщя викиду л1вого шлуночка; ЛП - площа л1вого передсердя
Для уточнення ймовiрного зв'язку термшв та частоти вiдновлення ритму з видом застосовано! антитромбшово! терапи було проаналiзовано ди-намiку стану ряду основних показниюв гемостаза, шформативних та доступних до широкого використання в рутиннш практицi.
Так, ан^з динамiки загального вмiсту фiбри-ногену виявив наступнi важливi вщмшносп. На фонi лiкування НМГом спостер^алось бiльш значуще зниження рiвня фiбриногену, достовiрне у порiвняннi при лшуванш варфарином (табл.5). Бiльше того, дане ранне зниження рiвня фiбри-ногену у групi НМГ було високодостовiрним i вiдмiнностi порiвняно з початковим його вмютом залишались високодостовiрними протягом усьо-го перiоду спостереження, тодi як у групi, яка отримувала НФГ, достовiрним було лише по-чаткове зниження фiбриногену. Iндивiдуальна швидюсть зниження рiвня фiбриногену мiж хворими в групах з рiзною антитромбшовою терапiею не вiдрiзнялась.
Вивчення фiбринолiтичноl активностi за вмю-том (активносп) фiбринази показало найбiльш високi значення у груш НМГ за весь перюд спостереження. Суттевих достовiрних мiжгрупо-вих коливань не було вiдмiчено, однак у групi варфарину спостерналось достовiрно бiльш значуще зниження фактора XIII при аналiзi iнди-вщуально! динамiки показника у порiвняннi з НМГом i у подальшому аналiзi i з НФГ (табл.5). Це може вщображати iндивiдуальну реакщю пацiента на варфарин.
Аналiз даних iз використання антитромбо-тично! терапи в груш с невщновленим ритмом показав, що у ще! категори хворих застосову-вались переважно непрямi антикоагулянти, ймо-вiрний неуспiх комплексно! терапи повязаний з тим, що призначення варфарину вимагало бшь-ше часу для досягнення цiльових показниюв згортування кровi i больш ретельного лабораторного контролю.
Таблиця 5
Динамика ряду показнмкчв гемостазу при рпних видах ад'ювантноТ антитромбшовоТ терапи у комплексному лiкуваннi ФП (М±т)
ФН1 ФН2 ФН3 Р1-2 Р1-3 Р2-3
НМГ 341,43±14,74 276,71±4,94 269,56±9,94 0,0001 0,0002 0,6126
НФГ 352,27±23,94 285,00±9,00 322,50±22,50 0,0223 0,6219 0,1274
Варфарин 345,75±11,81 306,07±5,04 284,44±31,86 0,0791 0,5505 0,5505
Р1-2=0,831 Р 1-2= 0,1218 р 1-3 = 0,0496 р 2-3 =0,178 Р 1-2=0,1512
Р1-3=0,905 Р1-3=0,707
Р2-3=0,894 Р2-3=0,289
АФН1-2 АФН1-3 АФН2-3 Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
НМГ -16,08±3,03 -17,63±3,37 0,05±4,06 0,6178 0,0021 0,0001
НФГ -9,91±5,68 -18,81±4,22 -4,96±19,54 0,3699 0,7372 0,5382
Варфарин -8,59±5,29 Р 1-2 =0,658 Р 1-3= 0,143 Р 2-3=0,2155 -8,06±14,67 Р 1-2 =0,912 Р 1-3 =0,149 Р2-3=0,1628 -1,69±17,76 Р 1-2 = 0,186 Р 1-3=0,2383 Р 2-3 =0,677 0,9687 0,7248 0,789
F XIII 1 F XIII 2 F XIII 3 Р1-2 Р1-3 Р2-3
НМГ 108,77±2,01 105,46±1,41 106,00±1,74 0,1169 0,2591 0,8209
НФГ 100,50±2,16 103,00±3,11 102,00±2,00 0,5586 0,7898 0,8458
Варфарин 103,57±3,26 Р1-2 = 0,0293 Р1-3 = 0,2372 Р 2-3 =0,583 92,73±9,99 Р 1-2 = 0,332 Р1-3= 0,2359 Р 2-3 = 0,245 88,13±12,71 Р 1-2 =0,672 Р 1-3 =0,154 Р2-3= 0,3737 0,3227 0,2729 0,7764
АF XIII 1-2 АF XIII 1-3 АF XIII 2-3 Р1-2 Р1-3 Р2-3
1 2 3
НМГ -0,80±2,44 1,06±2,74 2,03±2,01 0,615 0,376 0,7759
НФГ -7,31±12,83 1,75±7,64 -4,40±9,63 0,7053 0,9039 0,6429
Варфарин -13,59±13,07 Р 1- 2= 0,0223 5,68±2,17 Р 1-2= 0,273 5,56±8,78 Р 1-2= 0,335 0,1892 0,3133 0,9898
Р 1-3= 0,0521 Р2-3= 0,1658
Р1-3= 0,0265 Р2-3= 0,0238
Р 1-3= 0,416 Р2-3= 0,4931
Прим1тки: ФН - вмкт ф1бриногену в плазм1 кров! (мг/дл) - ФН1 - початкове; ФН2 - доба вщновлення ритму; ФН3 - через 2 мкящ; FXIII - вмкт (актившсть) фактора XIII в плазм1 (сироватщ) кров! - ЕД; р (нижче середшх значень у стовбчику - достов1ршсть м1жгрупових вщмшностей при одному вим1рюванш); р ( у правш частиш таблиц ) - достов1ршсть вщмшностей в одиш груш м1ж р1зними вим1рюваннями)
OKpiM цього, в rpyni i3 застосуванням не-прямих антикоагyлянтiв у 6 випадках вiдмiчено значуще зниження до критичного piB^ ПТ1 та МНС вже через 4-6 дшв прийому препарату, а також вiдмiчена пщвищена кровоточивiсть ясен, а у 2 хворих - носова кровотеча, внаслщок чого препарат було вщмшено до повернення до нормативних показникiв згортування кровi та у подальшому замшено на низькомолекулярний гепарин. У подальшому ритм було вщновлено у вшх 8 хворих.
У груш з вщновленим синусовим ритмом у 62,3% пащенпв використовувався низько-молекулярний гепарин, що дозволило скоротити строки вщновлення ритму та проведення кардюверси у бшьш короткий час, до того ж у пащенпв ще! групи не було вiдмiчено побiчних ефекпв у виглядi кровоточивостi ясен, носових кровотеч, а також, за даними лабораторних показниюв, проведення антитромботично! терапи у жодного хворого не викликало стану гшокоагуляци, що мало мюце у пащенпв, якi вживали непрямi антикоагулянти.
Таким чином, результати даного моноцентрового вiдкритого порiвняльного дослщжен-ня свiдчать на користь можливосп перегляду тривало! адъювантно! терапи, що базуеться на використанш пероральних антикоагулянпв, не тiльки без шкоди для li ефективностi та безпечностi, але i з покращенням резyльтатiв: достовiрне скорочення термiнiв та бiльш часте вщновлення ритму при застосуванш як анти-тромбшово! терапи НМГ. Аналопчш результати нещодавно отриманi зарyбiжними вченими [6], у дослщженш ACUTE [9] i De Luca et al. [5] при використанш еноксапарину. Вперше виявленим нами додатковим позитивним фактором на користь застосування НМГ е здатшсть швидко i достовiрно знижувати вмiст фiбриногенy, одного з ключових факторiв, пов'язуючих тромбоз та запалення, при цьому не знижуючи рiвень
фiбринолiтичноI активностi. Як показали результати дослщження, використання НМГ е також бшьш безпечним, що важливо, враховуючи високий ризик геморапчних ускладнень, що зберiгаеться, при використаннi непрямих анти-коагулянтiв, який залишаеться високим особливо у першi 2 мюящ, досягаючи 1-2% [10]. Все вищезгадане служить додатковим аргументом для подальшого бiльш широкого застосування НМГ у комплекснш терапи вiдновлення ритму при ФП, враховуючи загальновiдомi легюсть дозування, простоту використання та вщсутнють необхiдностi постiйного монiторинга гемостазу.
ВИСНОВКИ
1. Включення до схеми лшування хворих iз персистуючою формою фiбриляцп передсердь як антикоагулянтноI терапи НМГ дозволяе досто-вiрно скоротити час до вщновлення ритму у порiвняннi iз застосуванням НФГ або непрямих антикоагулянпв.
2. Застосування НМГ (надропарину, дальте-парину) у хворих iз персистуючою формою ФП асоцiйоване з достовiрно бiльшим i бiльш швидким приростом ФВЛШ при вiдновленнi ритму порiвняно з терапiею непрямими антикоагулянтами.
3. Використання НМГ у складi комплексноI терапи ФП супроводжуеться бшьш швидким достовiрним i таким, що тривало збериаеться (до 2 мюящв), зниженням вмiсту фiбриногену при збереженш рiвня фiбринолiтичноI активностi.
4. Використання НФГ i НМГ у складi комплексноI терапи ФП е бшьш безпечним, шж стандартна терапiя непрямими антикоагулянтами.
5. НМГ можуть бути використаш у лшуван-нi хворих iз персистуючою фiбриляцiею передсердь як альтернатива стандартнш терапи не-прямими антикоагулянтами.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Albers G.W., Dalen C.J., Laupacis A. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation // Chest. - 2001. -Vol. 119. - S.194-206.
2. Arnold A.Z., Mick M.J., Mazurek R.P. et al. Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter // J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. - Vol.19. - P. 851-855.
3. Berger M., Schweitzer P. Timing of thrombo-embolic events after electrical cardioversion of atrial fibrillation or flutter: a retrospective analysis. //Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 82. - P.1545- 1546.
4. Bjerkelund C., Orning O.M. The efficacy of anticoagulant therapy in preventing embolism related to D.C.
electrical conversion of atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. 1969. - Vol. 23. - P.208-216.
5. De Luca I. et al. Pre- and post-cardioversion transesophageal echocardiography for brief anticoagulation therapy with enoxaparin in atrial fibrillation patients: a prospective study with a 1-year follow-up // International Journal of Cardiology. - 2005. - Vol. 102. - P.447-454.
6. De Luca I., Sorino M., Colonna P. Pre- and post-cardioversion transesophageal echocardiography for brief anticoagulation therapy with enoxaparin in atrial fibrillation patients // Circulation. - 2002. - Vol. 106 Suppl II. - P.706.
7. Morris J.J., Peter R.H., McIntosh H.D. et al. Ex-
perience with cardioversion of atrial fibrillation and flutter // Am. J. Cardiol. 1964. - Vol. 14. - P.94-100.
8. Laupacis A., Albers G., Dunn M. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation // Chest. - 1992. - Vol. 102 Suppl. - P. 426-433.
9. Klein A.L., Grimm R.A., Murray R.D. et al. For the Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography Investigators. Use of transesophageal ecocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. -P. 1411 -1420.
10. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S. et al. He-morrhagic complications of anticoagulant treatment // Chest. - 1995. - Vol.108. - P.276-290.
11. Grimm R.A., Leung D.Y., Black I.W. Left atrial
appendage Tstunningr after spontaneous conversion of atrial fibrillation demonstrated by transesophageal Doppler echocardiography // Am. Heart. J. - 1995. - Vol.130.
- P.174-176.
12. Roy D., Marchand E., Gagne' P. et al. Usefulness of anticoagulant therapy in the prevention of embolic complications of atrial fibrillation // Am. Heart. J. - 1986.
- Vol. 112. - P. 1039- 1043.
13. Fuster V., Ryden L.E., Asinger R.W. et al. ACC/AHA guide-lines for management of patients with atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 38. - P. 1266-1286.
14. Weinberg D.M., Mancini G.B. J. Anticoagulation for cardioversion of atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. -1989. - Vol. 63. - P.745-746.
♦
