CC BY
195
УДК :616.831.2:578.825.12:616.98:578.828.6
ПОРАЖЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
М.М. БАХОДИРХАНОВ1, Р.И. КАСИМОВА2,
THE LESION OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM BY CYTOMEGALOVIRUS AT HIV INFECTION
M.M. BAKHODIRKHANOV, R.I. KASIMOVA
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи1, Научно-исследовательский институт вирусологии2
Поражение нервной системы цитомегаловирусом представляет собой серьезное осложнение ВИЧ-инфекции. ЦМВ может поражать головной и спинной мозг, спинные нервные корешки или периферические нервы. Наиболее частой клинической формой является диффузный энцефалит, проявляющийся деменцией с неврологическими симптомами.
Ключевые слова: энцефалит, цитомегаловирус, ВИЧ-инфекция, диагностика, лечение.
The defeat of the nervous system by cytomegalovirus is a serious complication of HIV infection. CMV can affect the brain, spinal cord, spinal nerve roots or peripheral nerves. The most common clinical form is diffuse encephalitis manifested by dementia with neurological symptoms. Key-words: encephalitis, cytomegalovirus, HIV infection, diagnostics, treatment.
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) цитомегаловирусом (ЦМВ) представляет собой серьезное осложнение ВИЧ-инфекции, которое может вызвать паралич или быстрый фатальный энцефалит. До внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии (АРТ) поражение ЦНС ЦМВ наблюдалось у 2% пациентов со СПИДом [1], главным образом, у пациентов с количеством СР4 <50 клеток/мл. Однако частота неврологических заболеваний ЦМВ с момента появления АРТ уменьшилась [2,3]. Так, до внедрения АРТ медиана выживаемости пациентов с поражением ЦНС ЦМВ составляла менее трех месяцев [4]. Согласно данным .1. ЫеипЬег§ и соавт. [5], после внедрения АРТ число случаев ЦМВ-энцефалита уменьшилось с 21,9% (1987), до 9,5%. Использование АРТ изменило течение ЦМВ-энцефалитов, в сторону увеличения долгосрочной выживаемости даже в том случае, если пациенты начали АРТ после постановки диагноза ЦМВИ [6].
Предполагается, что цитомегаловирусное поражение органов-мишеней является результатом гематогенного распространения ЦМВ. Перенесенные ранее оппортунистические инфекции, высокий уровень вирусной репликации ЦМВ, а также высокие показатели РНКВИЧ (более 100000 копий/мл) являются факторами риска ЦМВ-энцефалита [7].
Ключевым иммунным фактором, который допускает неконтролируемую репликацию ЦМВ, является нарушение функции или количества клеток СР4. Исследования реципиентов-трансплантатов и пациентов со СПИДом показывают, что СР4-зависимая цитотоксическая активность Т-лимфоцитов, специфичная для ЦМВ, имеет решающее значение для предотвращения репликации ЦМВ и заболевания органов-мишеней [8-10].
На заболевание могут также влиять вирусные факторы: штаммы ЦМВ в цереброспинальной жидкости
ВИЧ-инфицированных пациентов с энцефалитом могут значительно отличаться от штаммов, присутствующих в общей популяции. Филогенетический анализ предполагает возможные вирусные рекомбинации, которые могут влиять на нейровирулентность [11].
ЦМВ может поражать головной и спинной мозг, спинные нервные корешки или периферические нервы. Включения ЦМВ были идентифицированы в астроцитах, нейронах, олигодендроцитах и капиллярном эндотелии нервной ткани. В головном мозге ЦМВ-инфекция гистологически характеризуется одной из трех моделей:
- микроглиальные узелки, представляющие собой плотные агрегаты макрофагов и / или палочковидных клеток, в сером веществе встречающиеся чаще, чем белом;
- очаговый паренхиматозный некроз;
- вентрикулоэнцефалит с очаговым или диффузным разрушением эпендимальной оболочки и перивентри-кулярной ткани.
В спинном мозге, нервных корешках и периферических нервах заболевание ЦМВ может вызывать суб-пиальный некроз, разрушение аксонов, миелиновую дегенерацию и очаговый полиморфноядерный некротический васкулит эпиневральных артерий [12-14].
Поражение нервной системы ЦМВ встречаются преимущественно у лиц с ослабленным иммунитетом. Например, при систематическом обзоре 676 пациентов с ЦМВ энцефалитом у 85% был СПИД, у 12% были другие причины иммуносупрессии и только 3% были иммуно-компетентными [12].
Исследования, проведенные методом аутопсии, выявили ЦМВ-ретинит у 32% пациентов, энцефалит у 30%, полирадикуломиелит обнаружен только у 2% ВИЧ-больных с неврологическими проявлениями[15].
Поражение центральной нервной системы цитомегаловирусной этиологии при вич-инфекции
Наиболее частой клинической формой является диффузный энцефалит, проявляющийся деменцией с неврологическими симптомами: снижение памяти, внимания и концентрации; описаны также дефицит черепно-мозговых нервов (ЧМН), гемипарезы и гемианопсия. Больные ЦМВ-энцефалитом чаще имеют измененный психический статус, который трудно отличить клинически от деменции, вызванной самим ВИЧ [12]. Однако делирий, спутанность сознания и очаговые неврологические поражения чаще связаны с ЦМВ-ассоциированным энцефалитом, чем с ВИЧ-ассоциированной деменцией [16]. У пациентов с ЦМВ-вентрикулоэнцефалитом наблюдается более острое начало летаргии и спутанности сознания с вовлечением ЧМН.
Часто выявляется предшествующий или одновременный ЦМВ-ретинит. Поэтому лицам с поражением ЦНС ЦМВИ без ретинита следует пройти офтальмологический скрининг на ретинит. Обследование следует повторять с шестимесячными интервалами до тех пор, пока абсолютное количество лимфоцитов CD4 не будет восстановлено до >100 клеток/мл при АРТ.
Диагностика ЦМВ-энцефалита основана на клинической картине и обычно подтверждается результатами магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) и/или наличия ДНК ЦМВ в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или выявления антигена рр65.
На КТ или МРТ головного мозга изменения могут быть незаметными, но часто выявляется перивентрику-лярное воспаление. При ЦМВ-энцефалите обычно наблюдается неспецифическое усиление сигнала T2/FLAIR в белом веществе. При наличии вентрикулита может наблюдаться также усиление эпендимальной поверхности и гидроцефалия. Масс-эффект не характерен [17]. Анализы крови для выявления ДНК или антигена ЦМВ имеют низкую чувствительность и специфичность для всех форм заболевания ЦНС ЦМВ, связанных со СПИДом, и не пригодны для диагностики [18].
В ЦСЖ больных ЦМВ-энцефалитом воспалительные изменения выявляются не часто. Количество клеток в большинстве случаев в пределах нормы, но может наблюдаться незначительный нейтрофилез, может незначительно повыситься концентрация белка. Уровень глюкозы не изменен [19].
ДНК ЦМВ (методом ПЦР) или антиген ЦМВ в ЦСЖ высокочувствительна и специфична (более 90%) для ЦМВ-энцефалита. При обследовании 13 пациентов с подтвержденной ЦМВ вентрикулоэнцефалитом ме-тодомаутопсии у 12 была выявлена ДНК ЦМВ в ЦСЖ [20,21,22].
При ЦМВ-энцефалитах рекомендуется комбинированная терапия с внутривенным введением ганцикло-вира и фоскарнета. Использование двойной терапии основано на результатах рандомизированного исследования, при котором больные с рецидивирующим ЦМВ-ретинитом, получавшие комбинацию ганцикловира и фоскарнета, имели лучшие результаты по сравнению с теми, кто получал монотерапию с любым из этих препаратов [23]. Учитывая неблагоприятные исходы, наблюдаемые при ЦМВ-энцефалите, применяется также двой-
ная терапия, хотя проспективные рандомизированные исследования не проводились.
Для лечения могут использоваться несколько режимов двойной терапии. Выбор режима приема зависит от риска побочных реакций:
- ганцикловир (5 мг/кг каждые 12 ч) в/в плюс foscarnet (90 мг/кг в день)
или
- ганцикловир (5 мг/кг в день) в/в плюс foscarnet (90 мг/кг каждые 12 ч)
или
- ганцикловир (5 мг/кг каждые 12 ч) в/в плюс foscarnet (90 мг/кг каждые 12 ч) [18,24]
Монотерапию следует применять лицам, которые не могут переносить двойную терапию: ганцикловир (5 мг/ кг каждые 12 ч) в/в или foscarnet (90 мг/кг каждые 12 ч).
После завершения первоначальной схемы лечения анти-ЦМВ пациенты должны быть переведены на поддерживающую терапию до тех пор, пока количество лимфоцитов CD4 не увеличится до >100 клеток/л в течение как минимум 6 месяцев. Пациентам следует начинать антиретровирусные препараты примерно через 14 дней после начала терапии анти-ЦМВ, поскольку иммунное восстановление является важным дополнением к противовирусной терапии при лечении ЦМВ-энцефалита [6,25].
ЛИТЕРАТУРА
1. Gallant J.E., Moore R.D., Richman D.D. et al. Incidence and natural history of cytomegalovirus disease in patients with advanced human immunodeficiency virus disease treated with zidovudine. The Zidovudine Epidemiology Study Group. J Infect Dis 1992; 166: 1223.
2. Baril L., Jouan M., Caumes E. et al. The impact of highly active antiretroviral therapy on the incidence of CMV disease in AIDS patients (abstract №I-31). 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto (Canada) 1997.
3. Hammer S.M., Squires K.E., Hughes M.D. et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. New Engl J Med 1997; 337: 725.
4. McCutchan J.A. Cytomegalovirus infections of the nervous system in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1995; 20: 747.
5. Neuenburg J., Brodt H., Herndier B. et al. HIV-related neuropathology, 1985 to 1999: Rising prevalence of HIV encephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy. J Acq Immun Def Syndr 2002; 31: 171-7.
6. Silva C.A., Oliveira A.C., Vilas-Boas L. et al. Neurologic cytomegalovirus complications in patients with AIDS: retrospective review of 13 cases and review of the literature. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2010; 52: 305.
7. National Institute of Health (2016) HIV/AIDS Guidelines-AIDS info. 2016. Retrieved from http//aidsinfo. nih.gov/contentfiles/ lvguidelines/$dultB2,.pdf.
114
Вестник экстренной медицины, 2017, XI (3)
М.М. Баходирханов, Р.И. Касимова
8. Rook A.H., Manischewitz J.F., Frederick W.R, et al. Deficient, HLA-restricted, cytomegalovirus-specific cytotoxic T cells and natural killer cells in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. J Infect Dis 1985; 152: 627.
9. Walter E.A., Greenberg P.D., Gilbert M.J. et al. Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor. New Engl J Med 1995; 333: 1038.
10. Jacobson M.A., Maecker H.T., Orr P.L. et al. Results of a cytomegalovirus (CMV)-specific CD8+/interferon-gamma+cytokine flow cytometry assay correlate with clinical evidence of protective immunity in patients with AIDS with CMV retinitis. J Infect Dis 2004; 189: 1362.
11. Steininger C., Schmied B., Sarcletti M. et al. Cytomega-lovirus genotypes present in cerebrospinal fluid of HIV-infected patients. AIDS 2005; 19: 273.
12. Arribas J.R., Storch G.A., Clifford D.B., Tselis A.C. Cytomegalovirus encephalitis. Ann Intern Med 1996; 125: 577.
13. Morgello S., Cho E.S., Nielsen S. et al. Cytomegalovirus encephalitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome: an autopsy study of 30 cases and a review of the literature. Hum Pathol 1987; 18: 289.
14. Said G., Lacroix C., Chemouilli P. et al. Cytomegalo-virus neuropathy in acquired immunodeficiency syndrome: a clinical and pathological study. Ann Neurol 1991; 29: 139.
15. De Gans J., Portegies P. Neurological complications of infection with human immunodeficiency virus type I. A review of literature and 241 cases. Clin Neurol Neuro-surg 1998; 91: 199-219.
16. McCutchan J.A. Cytomegalovirus infections of the nervous system in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1995; 20: 747.
17. Smith A., Smirniotopoulos J., Rushing E. Central Nervous System Infections Associated with Human Im-
munodeficiency Virus Infection: Radiologic-Pathologic Correlationl. Radiographics 2008; 28 (7): 2033-58.
18. Panel on Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/ adult_oi.pdf (Accessed on April 20, 2015).
19. Tan I.L., Smith B.R., von Geldern G. et al. HIV-associat-ed opportunistic infections of the CNS. Lancet Neurol 2012; 11: 605-17.
20. Revello M.G., Percivalle E., Sarasini A. et al. Diagnosis of human cytomegalovirus infection of the nervous system by pp65 detection in polymorphonuclear leukocytes of cerebrospinal fluid from AIDS patients. J Infect Dis 1994; 170: 1275.
21. Arribas J.R., Clifford D.B., Fichtenbaum C.J. et al. Level of cytomegalovirus (CMV) DNA in cerebrospinal fluid of subjects with AIDS and CMV infection of the central nervous system. J Infect Dis 1995; 172: 527.
22. Flood J., Drew W.L., Miner R. et al. Diagnosis of cytomegalovirus (CMV) polyradiculopathy and documentation of in vivo anti-CMV activity in cerebrospinal fluid by using branched DNA signal amplification and antigen assays. J Infect Dis 1997; 176: 348.
23. Combination foscarnet and ganciclovir therapy vs monotherapy for the treatment of relapsed cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. The Cytomega-lovirus Retreatment Trial. The Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group in Collaboration with the AIDS Clinical Trials Group. Arch Ophthalmol 1996; 114: 23.
24. Biron K.K Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res 2006; 71: 154-63.
25. National Institute of Health (2016) HIV/AIDS Guidelines-AIDS info. Nov, 2016. Retrieved from http:// aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/Adult_OI.pdf.
ОИВ-ИНФЕКЦИЯДА МАРКАЗИЙ АСАБ ТИЗИМИНИНГ ЦИТОМЕГАЛОВИРУС САБАБЛИ ШИКАСТЛАНИШИ М.М. Баходирханов1, Р.И. Касимова2 Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази Республика вирусология илмий маркази
ОИВ инфекцияни жиддий асоратларидан бири асаб тизими цитомегаловирус томонидан зарарланиши. ЦМВ бош мия, ор°а мия, нерв тугунларини ёки периферик нервларни шикастлаши мумкин. Энг куп учрайдиган клиник формала-ридан бири бу - неврологик симптомлар ва деменция билан намоён буладиган диффуз энцефалит. Калит сузлар: энцефалит, цитомегаловирус, ОИВ-вируси, ташхислаш, даволаш.
Контакты: Баходирхонов Мухаммадшокир Мухамедкабирович
Тел.: 99890-9218056
e-mail: uzmedicine@mail.ru
100115, Ташкент, ул. Кичик халка йули, 2.
