CC BY
24Поражение сердечно-сосудистой системы на фоне терапии лекарственными средствами, влияющими на аппетит и массу тела
И.Е.Чазова, Е.В.Ильина, С.Н.Терещенко ФГУ РКНПК, ГОУ ВПО МГМСУ
Резюме
В связи с эпидемической заболеваемостью ожирением количество пациентов, принимающих лекарственные препараты для снижения аппетита и уменьшения массы тела, неуклонно растет. В обзоре представлены вопросы классификации препаратов данной группы, необходимые для врача-кардиолога. Представлены патофизиологические механизмы, ведущие к формированию легочной ги-пертензии и клапанных пороков сердца на фоне приема анорексигенных средств. Приведены данные эпидемиологических и клинических исследований, посвященных этому вопросу.
Ключевые слова: ожирение; средства,уменьшающие аппетит; легочная гипертензия, клапанные пороки.
Defeat of cardiovascular system against therapy by anorexigenic drugs and drugs for reduction of body mass
IE.Chazova, EVIlina, SN.Tereshchenko FSI Russian cardiology scientific and production complex, Moscow, Moscow state mediko-stomatologic university
Summary
The quantity of patients with obesity steadily grows. Many patients accept anorexigenic drugs and drugs for reduction of body mass. In this review classification of anorexigenic drugs and drugs for reduction of body mass are discussed. Also pathophysiological mechanisms formation of pulmonary hypertension and valvular heart disease against reception of anorexigenic drugs and drugs for reduction of body mass are discussed. The article summarizes the available data on epidemiological and clinical trials.
Keywords: obesity, anorexigenic drugs, pulmonary hypertensions, valvular heart disease.
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна - доктор мед. наук, профессор, руководитель Отдела системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития (контактный телефон: 495-414-63-05)
Терещенко Сергей Николаевич - доктор мед. наук, профессор, руководитель Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ИКК им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития
В настоящее время во всем мире резко возросла заболеваемость ожирением. В исследовании NHANES (National Healht and Nutrition Examenation Survey) показано, что в 1999-2000 гг. в США 64% взрослого населения (старше 18 лет) имели избыточную массу тела или ожирение. Кроме того, средняя масса тела за последние 8 лет увеличилась приблизительно на 8%. Известно, что среди лиц с ожирением доминируют женщины - по результатам того же проекта ожирение выявлено у 33% женщин и 28% мужчин. Определенное значение имеет и расовая принадлежность - у женщин негроидной расы избыточная масса тела отмечена у 80%.
Сегодня в многочисленных клинических рекомендациях считается целесообразным проведение немедикаментозных методов профилактики и лечения у всех больных с избыточной массой тела, применение фармакоте-рапевтических способов одобрено у пациентов с семейными формами ожирения и индексом массы тела (ИМТ) более 27, а также у пациентов из других групп с ИМТ>30.
Среди всех пациентов с избыточной массой тела по крайней мере 10% женщин и 3% мужчин применяют лекарственные препараты для снижения массы тела или уменьшения аппетита (анорексигенные средства) [3].
Средства для уменьшения массы тела и снижения аппетита
В начале XXI века только в США на приобретение препаратов данной группы пациенты ежегодно тратят около 321 млн дол. [4]. Кроме того, приблизительно 5,1 млн расходуется на биологически активные добавки с аналогичным действием [5].
Учитывая высокую распространенность в практике кардиолога, пациентов, получающих препараты данной группы, считаем целесообразным подробнее остановиться на их классификации. Анорексигенные препараты подразделяют на 2 группы: 1) для понижения аппетита или повышения насыщаемости, 2) уменьшающие всасывание нутриентов.
Средства для понижения аппетита или повышения насыщаемости воздействуют на различные нейромедиато-ры центральной нервной системы (норадренергические и серотонинергические).
Действие норадренергических анорексигенных препаратов (фентермин [7]; бензфетамин, диетлипропион, фендиметразин и мазиндол [8]) основано на подавлении аппетита. Современные схемы терапии рекомендуют применение этих препаратов только в течение нескольких недель. Норадренергические препараты противопоказаны при наличии выраженного атеросклероза, цереб-роваскулярной болезни, артериальной гипертонии средней и тяжелой степени, тиреотоксикозе, глаукоме.
Серотонинергические препараты (фенфлурамин, дексфенфлурамин) увеличивают концентрацию серото-нина в головном мозге, ингибируя его обратный захват [10]. Значимое уменьшение массы тела в течение 1 года с наибольшим эффектом в первые 6 мес обусловлено снижением ежедневного получения энергии на 10-15%. В 1997 г. оба эти препарата были отозваны с рынка лекарственных средств в связи с развитием патологии клапанов сердца и легочной гипертензии (ЛГ) [13].
Сегодня применяются комбинации серотонинергиче-ских и норадренергических препаратов. Так, сибутрамин сочетает в себе эффекты ингибитора обратного захвата серотонина, норадреналина, дофамина. Препарат может применяться до 2 лет, однако к числу побочных эффектов относятся: тахикардия и повышение артериального давления [17]. В марте 2002 г. общественными организациями была начата компания по запрету сибутрамина в связи с развитием у пациентов тяжелых аритмий. Также отмечено, что парадоксальное увеличение артериального давления и частоты сердечных сокращений в сочетании с уменьшением массы тела может увеличить частоту соче-танной с ожирением патологии [18]. Однако при анализе риск-польза доказательств неблагоприятных эффектов не получено, в связи с чем препарат не был отозван с рынка [19]. Противопоказано применение сибутрамина у па-
циентов с неконтролируемой гипертонией, коронарной болезнью сердца, сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, после инсультов. В исследовании, представленном D.Bach и соавт., сибутрамин не увеличивал риск развития патологии клапанного аппарата сердца [20].
К средствам, применяемым для лечения ожирения, относятся также препараты, уменьшающие всасывание нут-риентов. Так, орлистат снижает всасывание нутриентов, связываемых кишечными липазами, и предотвращает гидролиз жирной пищи. Единственный потенциальный неблагоприятный кардиоваскулярный эффект - изменение коагуляционной способности крови при одновременном приеме варфарина, поскольку орлистат ингиби-рует всасываемость витаминов [21].
Биологически активные добавки растительного происхождения
Несмотря на то что до настоящего времени не имеется сведений о проведении крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований препаратов растительного происхождения для лечения ожирения, их широко используют в общей популяции. Кроме того, эти средства в своем составе имеют отдельные ингредиенты, которые могут приводить к опасным для жизни нежелательным явлениям. Наиболее часто применяются хито-зан, конъюгированная линолевая кислота, пиколинат хрома, алкалоиды растений родов Garcinia и Ephedra. Последние очень часто комбинируют с кофеином. В литературе имеются сообщения о серьезных кардиоваску-лярных и неврологических побочных эффектах этого компонента: гипертензии, инфаркте миокарда, внезапной смерти, аритмии, инсульте [5]. Препараты, содержащие компоненты растительного происхождения, в настоящий момент не одобрены регуляторными органами для лечения ожирения [22].
Другие препараты с анорексигенным эффектом
Известны результаты крупных клинических исследований, изучавших использование бупропиона, топирамата, метформина для лечения ожирения. Однако, несмотря на выраженное уменьшение массы тела [24], использование бупропиона приводит к увеличению заболеваемости артериальной гипертонией. У пациентов, принимающих противоэпилептический препарат топирамат, наряду с уменьшением массы тела часто отмечены побочные явления: парестезии, бессонница, различные нарушения памяти и внимания. Механизм действия топирамата основан на уменьшении биодоступности принимаемых калорий. Возникновение нежелательных явлений имело дозо-зависимый эффект и обычно спонтанно прекращалось при прекращении использования препарата [25]. Серьезные кардиоваскулярные нежелательные явления топира-мата не описаны [26].
Метформин используется для лечения сахарного диабета типа 2, поскольку он снижает синтез глюкозы в печени и внутрикишечное всасывание, улучшает чувствительность к инсулину. Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования (Diabetes Prevention Program Research Group) по эффективности метформина в отношении уменьшения массы тела. Пациентов, имеющих избыточную массу тела и повышенную концентрацию глюкозы натощак (90-125 мг/дл) и/или содержание глюкозы после приема пищи (140-199 мг/дл), разделяли на группы плацебо, метформина и немедикаментозной тетрапии. Средний срок наблюдения составил 2,8 года. Показано, что в группе метформина достигнуто уменьшение массы тела на 2 кг и по сравнению с плацебо на 31% уменьшилась частота развития сахарного диабета. Побочные кардиоваскулярные эффекты при применении метформина развиваются редко, однако этот препарат противопоказан при значимой хронической сердечной недостаточности и повышении содержания креатинина в сыворотке крови [27].
В последние годы интенсивно изучается лептин - ци-токиноподобный белок, синтезируемый в жировой ткани и транспортирующийся в головной мозг, где он ингиби-рует активность центра аппетита вследствие изменения экспрессии гипоталамических нейромедиаторов [28].
Применение для целей снижения массы тела блокатора эндогенной каннабиоидной системы римонабанта приводило к увеличению количества неблагоприятных кар-диоваскулярных событий, что привело к отзыву данного препарата с фармацевтического рынка.
Анорексигенные средства и легочная гипертензия
Известно, что некоторые анорексигенные препараты повышают риск развития ЛГ, но механизм этого влияния остается неизученным. Первые данные о взаимосвязи снижающих аппетит средств и ЛГ были получены в 1960 г. В 1965 г. распространенность первичной ЛГ в немецкоязычных странах Западной Европы составляла 0,87%, а к 1967 г. - уже 13,5%. Такое 10-кратное увеличение связано с широким распространением анорексигенного препарата аминорекс, что послужило основанием для его отзыва с фармацевтического рынка. Прием данного средства ассоциировался с резким увеличением заболеваемости и смертности. Смертность от аминорексиндуцированной ЛГ составляла приблизительно 50% [30]. Осложнение чаще развивалось у женщин, чем у мужчин (отношение 4:1).
По данным ретроспективного анализа, проведенного во Франции, у 20% пациентов с первичной ЛГ (диагностированной в 1988-1992 гг.) отмечен факт приема фенфлу-рамина. Выживаемость в данной группе не отличалась от аналогичного показателя в группе пациентов с иными причинами ЛГ [31].
В 1996 г. были опубликованы результаты проекта IPPHS (International Primary Pulmonary Hypertension Study Group), проводимого во Франции, Бельгии, Великобритании и Нидерландах. Целью исследования являлось изучение возможной роли препаратов, снижающих аппетит, в развитии первичной ЛГ. Проанализированы данные, касающиеся фенфлурамина, дексфенфлу-рамина, мазиндола, фенпропорекса, амфетаминов, ди-этилпропиона, фенметразина. Выборку составили 95 пациентов с первичной ЛГ, установленной при катетеризации правых отделов сердца, к которым подбирались сопоставимые по полу и возрасту 4 человека из группы контроля (в общей сложности в группу контроля вошли 355 человек). Соотношение женщин и мужчин в основной группе составило 2,3:1. Отношение шансов формирования ЛГ при приеме анорексигенных препаратов составило 6,3 (95% доверительный интервал - ДИ - 3,0-13,2). Среди женщин с первичной ЛГ частота использования анорексигенных средств была в 8 раз чаще. В случае терапии данными лекарственными средствами более 3 мес отношение шансов резко возрастало до 23,1 (95% ДИ 6,9-77,7), т.е. продолжительность лечения ассоциирована с увеличением риска развития ЛГ. Таким образом, в проекте IPPHS доказана причинно-следственная связь между применением анорексиген-ных препаратов и ЛГ [32]. Комиссией FDA дексфенфлу-рамин был одобрен за 2 мес до публикации результатов IPPHS, после чего были внесены изменения в инструкцию препарата и показания к его назначению - основанием является определение индивидуальных пользы и риска [10].
Через год было опубликовано сообщение о первом случае возникновения в Северной Америке ЛГ на фоне комбинированной терапии фенфлурамином и фентерми-ном. После 23 дней лечения ожирения (ИМТ 32 кг/м2) у 29-летней женщины развились признаки ЛГ с одышкой. Несмотря на первоначальное улучшение состояния при отмене препарата, симптомы ЛГ возобновились. Зарегистрированы одышка и остановка сердца. Пациентка умерла несколько месяцев спустя.
В настоящее время механизмы, с помощью которых анорексигенные препараты увеличивают риск возникновения ЛГ, до конца не изучены. Исследователями представлена серотонинергическая гипотеза.
Серотонин (5-HT) способствует пролиферации гладко-мышечных клеток сосудов легких, которая приводит к мощной вазоконстрикции сосудов легких у восприимчивых субъектов. Анорексигенные препараты увеличивают в сыворотке уровни ингибитора серотонина вследствие ин-гибирования обратного захвата и индуцирования высвобождения серотонина из рецепторов и нервных окончаний [34]. Однако эта теория имеет следующие недостатки. Во-первых, патологические уровни серотонина отмечаются у пациентов с карциноидным синдромом, у которых не развивается ЛГ. Помимо того, концентрация серотони-на не коррелирует с длительностью приема анорексиген-ных препаратов. У некоторых пациентов она, наоборот, уменьшалась [35]. Кроме того, ингибиторы обратного захвата серотонина, традиционно используемые в качестве антидепрессантов, не увеличивают риск ЛГ [14]. С целью определения причины таких несоответствий активно изучается переносчик 5-HTT и его роль в развитии ЛГ. 5-HTT в большом количестве содержится в гладкомышечных клетках сосудов легких. Наряду с влиянием на обратный захват и инактивацию 5-HTT также опосредует пролиферацию гладкомышечных клеток. В многочисленных исследованиях показано значимое повышение экспрессии 5-HTT в легочных артериях у пациентов с ЛГ. Анорекси-генный препарат приводит к ингибированию обратного захвата серотонина на одном участке и пролиферации гладкомышечных клеток легочных сосудов на других. Кроме того, возможна генетическая предрасположенность к ЛГ, индуцированной анорексигенными препаратами [36]. Определена гетерогенность зоны промоутера гена 5-HTT. L-аллель зоны промоутера усиливает транскрипцию 5-HTT в 3-5 раз больше, чем S-аллель. Известны данные, что генотип L/L встречается у 60-70% людей с ЛГ по сравнению с 20-30% в контрольной популяции [37].
Терапия ЛГ, индуцированной анорексигенными препаратами
При использовании анорексигенных препаратов необходимо обследование пациента на предмет возможного наличия симптомов ЛГ. Лечение пациентов не отличается от общепринятой терапии: антикоагулянты, респираторная поддержка, диуретики, вазодилататоры [38]. Несмотря на то что регресс симптомов при прекращении приема анорексигенных препаратов часто проявляется незамедлительно, прогноз этих пациентов в действительности не известен. Считается, что он зависит от степени гистологических изменений, которые варьируются от медиальной гипертрофии до плексогенной артериопатии [33]. Известны данные ретроспективного исследования, не выявившего различий между фенфлурамининдуцирован-ной ЛГ и первичной ЛГ [31]. Другие результаты были получены в регистре NIH Registry of PPH (Primary Pulmonary Hypertension) - выживаемость через 36 мес наблюдения у пациентов с фенфлурамининдуцированной ЛГ составляла 18% по сравнению с 46% в группе пациентов с ЛГ, вызванной другими причинами [39].
Анорексигенные препараты и патология клапанного аппарата сердца
Ранее считалось, что только 2 препарата повышают риск развития патологии клапанов сердца - эрготамин и метисергид. Однако распространенность данной патологии, связанной с приемом анорексигенных средств, получила широкое распространение в средствах массовой информации. Этот потенциальный побочный эффект привел к изъятию фенфлурамина и дексфенфлурамина с рынка лекарственных препаратов и побудил интерес к проведению многочисленных исследований, посвященных данному вопросу.
С 1994 г. накапливались сведения о появлении клапанной регургитации у женщин с избыточной массой тела, принимающих комбинацию препаратов фенфлурамина с фентермином. В 1997 г. был опубликован отчет наблюдения о 24 пациентах, в котором исследователи отметили связь клапанной регургитации с использованием комбинации фенфлурамина и фентермина. Все 24 пациентки были женщинами в возрасте 30-63 лет, у которых при фи-зикальном обследовании выявлен шум в сердце через 1-28 мес применения комбинации фенфлурамина и фен-термина. При эхокардиографии (ЭхоКГ) у всех определялись морфологические изменения: уплотнение и ограничение подвижности створок митрального, аортального и трикуспидального клапанов, приводящие к регургитации разной степени выраженности. У большинства женщин выявлена аортальная (79%) и митральная регургитация (92%). У 5 пациенток степень регургитации потребовала хирургического вмешательства с проведением эндопро-тезирования клапана, а у 8 человек развилась ЛГ с давлением в правом желудочке более 50 мм рт. ст. Гистологические изменения были подобны карциноидиндуцированной патологии клапана, что свидетельствовало о серотонино-посредованном механизме возникновения данных нарушений. У женщин, подвергнутых хирургическому вмешательству, при операции визуализировались блестящие белые, плотные створки и уплотнение хорд. Микроскопически в пораженных клапанах отмечена пролиферация ми-офибробластов с обогащением внеклеточной матрицы по типу бляшки [40]. При повторном анализе через несколько лет выявлено, что у этих пациентов, возможно, были другие причины поражения клапанов сердца: у 2 из 18 пациентов в анамнезе был ревматизм и применялся эрготамин, еще у 4 шумы аускультативно определялись еще до момента назначения анорексигенных препаратов [41].
Специально было инициировано несколько эпидемиологических исследований с целью определения частоты фоновой клапанной регургитации. В исследование CARDIA были включены 4000 здоровых субъектов в возрасте 23-35 лет. Умеренная митральная или незначительная аортальная регургитация выявлялась менее чем у 5% человек [42, 43]. В программе MedWatch определяли истинную частоту клапанной патологии у лиц, принимавших анорексигенные средства. Согласно результатам, всего 21 пациенту, принимавшему данные средства, потребовалось хирургическое вмешательство в связи с развитием патологических изменений клапанов сердца, из которых 3 умерли. При ЭхоКГ у пациентов на фоне терапии аноре-ксигенными препаратами патология клапанов, по определению FDA, отмечена в 28,7-38,3% случаев. Большинство (87%) пациентов были женщинами, средний возраст составлял 48 лет, средняя продолжительность приема препарата - 14 мес [13].
В сентябре 1998 г. в New England Journal of Medicine были опубликованы результаты 3 работ, посвященных данной проблеме. Ретроспективный анализ базы данных врачей общей практики в Великобритании позволил выявить и оценить риск возникновения клапанной патологии на фоне применения фенфлурамина, дексфенфлура-мина и фентермина по сравнению с пациентами, имеющими избыточную массу тела, которые не принимали подобных средств [44]. Основная группа включала 6532 пациента, которые принимали дексфенфлурамин, 2371 пациент - фенфлурамин и 862 пациента - фентермин. Контрольная группа была составлена из пациентов, имеющих избыточную массу тела. Средний возраст выборки составил 43 года, 87% пациентов были женщинами. Группы были сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам. Выявлено 11 случаев патологии клапанов, 5 пациентов принимали дексфенфлурамин и 6 - фенфлу-рамин. В группе контроля и подгруппе фентермина клапанной патологии не зарегистрировано. Таким образом, избыточная масса тела сама по себе не вызывала клапанную регургитацию.
Пятилетняя кумулятивная заболеваемость клапанной патологией на фоне приема фенфлурамина менее 4 мес составила 7,1 на 10 000 пациентов, при терапии более 4 мес эти показатели увеличились до 35 на 10 000 человек. Распространенность клапанной патологии на фоне приема анорексигенными средствами, таким образом, была равной 0,1%, что резко отличалось от ранее полученных данных (вплоть до 38%).
В другой работе изучены 233 пациента (87% женщин), которые получали анорексигенные средства, и 233 субъекта группы контроля [45]. Группы были сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам. ЭхоКГ проводили у всех пациентов заслепленным способом. Патология клапанов сердца чаще отмечена в основной группе (22,7% против 1,3% в группе плацебо), чаще всего была выявлена аортальная регургитация.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-конт-ролируемом исследовании проводили сравнение декс-фенфлурамина, ретардированной формы дексфенфлура-мина и плацебо [46]. В общей сложности было проведено 1072 ЭхоКГ-исследования: у 366 человек в группе декс-фенфлурамина, у 352 пациентов в группе ретардирован-ной формы дексфенфлурамина и у 354 субъектов в группе плацебо. Большинство (80%) пациентов были женщины, средняя продолжительность терапии составляла 72 дня. Проведенный анализ не показал существенных различий между группами. Умеренная или тяжелая аортальная регургитация отмечена в 5,0, 5,8 и 3,6% случаев соответственно. Умеренная или тяжелая митральная регурги-тация определена у 1,7, 1,8 и 1,2% человек соответственно. Не было выявлено какого-либо увеличения степени ЛГ или патологии правых камер сердца. Такие результаты могут быть вызваны небольшим сроком лечения, в среднем менее 3 мес. Также необходимо отметить, что не проводили повторной ЭхоКГ у большинства пациентов.
Следует подчеркнуть, что при изучении другой выборки риск появления клапанной регургитации был равен 2,6%, при этом у 2 больных с имеющейся изначально ре-гургитацией на фоне приема средств, подавляющих аппетит, отмечен регресс данных изменений [47].
Несмотря на то что во всех проведенных исследованиях использован различный дизайн, достоверно отмечено влияние анорексигенных средств на риск развития патологии клапанов сердца. Однако остались нерешенными многие актуальные вопросы.
Поскольку основная часть препаратов из группы ано-рексигенных в настоящее время отозвана с рынка, крайне затруднительным является возможность определения истинной заболеваемости и распространенности патологии клапанного аппарата сердца на фоне такой терапии. При общем анализе всех доступных данных показано, что вальвулопатия в группе лиц, принимавших анорекси-генные средства, равна 6-15%, тогда как в группе контроля этот показатель составляет всего 3-6% [43-46].
Имеются убедительные доказательства, что уровень клапанной регургитации увеличивается на фоне длительной продолжительности приема средств, подавляющих аппетит. Так, в многоцентровом слепом контролируемом исследовании [48] оценивали эффект длительности терапии фенфлурамином и фентермином на частоту возникновения клапанной регургитации. В него были включены 1137 пациентов, принимавших эти препараты в течение длительного времени, и 672 пациента группы контроля, которые никогда не принимали подобные лекарственные комбинации, но были сопоставимы с основной группой по клинико-демографиче-ским характеристикам. В группе анорексигенных средств отмечено достоверное увеличение степени аортальной регургитации на фоне терапии по сравнению с контролем (8,8% против 3,6%; p<0,001). Среди находящихся на терапии менее 6 мес аортальная регургитация определена у 3,6% больных, в то время как при терапии более 2 лет - уже у 17,4% человек.
Неясным остается вопрос и в отношении зависимости клапанной патологии от дозы препарата. Известны данные об отсутствии различий в степени клапанной регур-гитации при применении низких (максимум 15 мг фен-термина и 20 мг фенфлурамина в сутки) и больших доз (максимум 45 мг фентермина и 60 мг фенфлурамина в сутки) [49]. Однако этот анализ был ретроспективным и проведен на очень малой выборке.
Комбинация фентермина и фенфлурамина или декс-фенфлурамина оказывает неблагоприятное сочетанное влияние. Показано, что комбинированная терапия увеличивает отношение шансов развития клапанной регургитации с 12,7 на фоне применения дексфенфлурамина до 24,5 при использовании дексфенфлурамина и фентерми-на и 26,3 при использовании фенфлурамина и фентерми-на [45]. В многоцентровое слепое контролируемое исследование, сравнивающее частоту возникновения клапанной регургитации у пациентов, принимавших дексфен-флурамин, комбинацию фенфлурамина с фентермином, и в группе контроля, были включены пациенты со средним возрастом 47 лет (женщины составляли 74%) [51]. Дексфенфлурамин применяли в среднем в течение 6 мес, комбинацию фенфлурамина с фентермином - 11,9 мес. Распространенность аортальной регургитации составляла 8,9% в группе дексфенфлурамина, 13,7% в группе комбинированной терапии и 4,1% в контроле.
У большинства пациентов при прекращении приема анорексигенных препаратов степень регургитация уменьшалась [52-54]. Для определения естественного течения заболевания различным когортам пациентов проводили повторную ЭхоКГ в течение 1 года наблюдения [53, 54]. Первоначальные и последующие результаты ЭхоКГ оценивали заслепленным способом. Показано отсутствие прогрессирования митральной или аортальной регургитации, в основных группах также отмечено статистически достоверное уменьшение степени аортальной регургитации по сравнению с группой контроля.
Выявляемые ЭхоКГ и гистологические особенности сходны с изменениями при карциноидной болезни и использовании эрготамина.
Истинный механизм возникновения патологии клапанов сердца на фоне применения средств, подавляющих аппетит, не известен. Ведущей является серотониновая гипотеза. Однако остается неясным ряд моментов, так как известно, что циркулирующие уровни серотонина у пациентов, принимающих анорексигенные препараты, значимо различаются [35].
Эпидемический характер распространенности ожирения требует создания эффективных лечебно-профилактических стратегий для уменьшения неблагоприятных последствий данного состояния. Основой лечения является жесткое соблюдение образа жизни, повышение физической активности и изменение пищевых привычек. Однако этот экономически выгодный способ ведет к достаточно серьезным психологическим и эмоциональным проблемам, что выражается низкой приверженностью к немедикаментозным рекомендациям врача. Наличие на фармацевтическом рынке лекарственных средств и биологически активных добавок, позиционируемых в качестве анорексигенных препаратов, ведет к увеличению числа пациентов, принимающих такие средства. Несмотря на то что анорексигенные препараты являются основными фармакотерапевтическими средствами для лечения ожирения, необходимо помнить, что механизм действия этих средств часто ведет к возникновению потенциально неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов, связанных с развитием патологии клапанов сердца, и, возможно, ЛГ. При назначении данных средств необходимо основываться на индивидуальной для пациента оценке риска и пользы от применения анорексигенных препаратов.
Литература
1. FlegalKM, CarrollMD, Ogden CLJohnson CL. Prevalence and trends in obesity among US adults. 1999-2000.JAMA 2002; 288:1723-7.
2. NHLBI Expert Panel in the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report. ObesRes 1998; 6 (Suppl. 2): 51S-2909.
3. Khan LK, Serdula MK, Bowman BA, Williamson DF. Use of prescription weight loss pills among US adults in 1996-1998. Ann Intern Med 2001; 134: 282-6.
4. Wilhelm C. Growing the market for antiobesity drugs. Chemical Market Reporter 2000; FR23-24-
5. RoerigIL, Mitchell JE, de ZwaanM. The eating disorders medicine cabinet revisited: a clinician's guide to appetite suppressants and diuretics. Int J Eat Disord 2003; 33:443-576. Connolly HM, McGoon M. Obesity drugs and the heart. Curr Prob Cardiol 1999; 24: 745-92.
7. Phentermine. http://www.fda.gov/cder/da/da.htm [accessed December 6,2003].
8. Drug information: appetite esuppressants, sympathomimetics (systemic). http://www.nlm'nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202069.html[access ed August 10,2003].
9. Phentermine. http://www.pdr.net/[accessedDecember 6,2003].
10. Fenfluramine and exfenfiuramine.
http://www.fda.gov/cder/da/da.htm [accessed December 6,2003].
11. Douglas JG, Gough J, Preston PG et al. Long-term efficacy of fenfluramine in treatment of obesity. Lancet 1983; 1:384-6.
12. McTavish D, Heel RC. Dexfenfluramine: a review of its pharmacological properties and therapeutic poten tial in obesity. Drugs 1992; 43: 713-33.
13. Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: US Department of Health and Human Services interim public health recommendations, November1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46:1061-6.
14. Mast ST, Gersing KR, Anstrom KJ et al. Association between selective serotonin-reuptake inhibitor therapy and heart valve regurgitation. Am J Cardiol 2001; 87:989-93.
15. Weintraub M. Long-term weight control study: conclusions. Clin Pharmacol Ther 1992; 51: 642-6.
16. Sibutramine. http://www.fda.gov/cder/da/da.htm [accessed December 6,2003].
17. Sibutramine hydrochloride monohydrate. http://www.pdr.net/[accessed December 6,2003].
18. Petition to the FDa to ban the diet drug sibutramine (Meridia) (HRG Publication#1613).
http://www.citizen.org/publications/print_release.cfm>ID=7160 [accessed October 14,2003].
19. Abbott Laboratories reassures patients of the efficacy and safety of Meridia (sibutramine) and denounces public citizen's petition to the US FDA as in correctand misleading. March 20,2002. http://www.abbott.com/news/press_release.cfm id=353[accessed December 6,2003].
20. Bach DS, RissanenAM, Mendel CM et al.Absence of cardiac valve dysfunction in obese patients treated with sibutramine. Obes Res 1999; 7:
363-9.
21. Heck AM, Yanovski JA Calis KA Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity. Pharmacotherapy 2000; 20:270-922. Kernan WN, Viscoli CM, BrassLM et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2000; 343:1826-32.
23. Bupropion Sustained Release Tablets.http://www.pdr.net [accessed December 6,2003].
24. Anderson JW, Greenway FL, Fujioka K et al. Bupropion SR enhances weight loss: a 48 week double blinded, placebo-controlled trial. Obes Res
2002; 10: 633-41.
25. Bray GA, Hollander P, Klein S et al. A 6-month randomized, placebo-controlled, dose ranging trial of topiramate for weight loss in obesity. ObesRes 2003; 11: 722-3326. Topiramate tablets, http://www.pdr.net[accessedDecember 6,2003].
27. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403.
28. Proietto J, Thornburn AW. The therapeutic potential of leptin. Expert Opin lnvestigDrugs 2003; 12:373-8.
29. Rubin LJ, Barst RJ, Kaiser LR et al. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104:236-50.
30. Gurtner HP. Aminorex and pulmonary hypertension: a review. Cor Vasa 1985; 27: 160-71.
31. Brenot F, Herve P, Petitpretz P et al. Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use. Br Heart J1993; 70:537-41.
32. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F et al. Appetitesuppressant drugs and
the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335: 609-16.
33. Mark EJ, Patalas ED, Chang HT et al. Fatal pulmonary hypertension associated with short-term use offenfluramine and phentermine. N Engl J Med 1997;337:602-6.
34. Herve P, Launay JM, Scrobohaci ML et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med 1995; 99:249-54.
35. Rothman RB, Redmon B, RaatzSKet al. Chronic treatment withphen-termine combined with fenfluramine lowers plasma serotonin. Am Car-diol 2000; 85:913-16.
36. Rothman RB, Ayestas MA, Dersch CM, Baumann MH. Aminorex, fen-fluramine, and chlorphentermine are serotonin transporter substrates: implication for primary pulmonary hypertension. Circulation 1999;
100: 869-75.
37. Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the serotonin hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. RespirRes 2002; 3:9-12.
38. Rich S. Primary pulmonary hypertension. Curr Treat Options Cardio-vascMed 2000; 2: 135-40.
39. Rich S, Shillington A, McLaughlin. Comparison of survival in patients with pulmonary hypertension associated with fenfluramine to patients with primary ulmonary hypertension. Am J Cardiol 2003; 92:1366-8.
40. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD et al. Valvular eart disease associated with fenfuramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337:581-8.
41. Kimmel SE, Keane MG, Crary JL et al. Detailed examination offenflu-ramine-phentermine users with valve abnormalities identified in Fargo, North Dakota. Am J Cardiol 1999; 84:304-8.
42. Klein AL, Burstow DJ, Tajik AJ et al. Age-related prevalence ofvalvular regurgitation in normal subjects: a comprehensive color flow examination of 118 volunteers. J Am Soc Echocardiogr 1990; 3:54-63.
43. Reid CL, Gardin JM, Yunis C et al. Prevalence and clinic correlated of aortic and mitral regurgitation in a young adult population: the CARDIA Study [Abstract]. Circulation 1994; 90:1'5-1'9.
44. Jick H, Vasilakis C, Weinrauch LA et al. A population-based study of appetite suppressant drugs and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 1998; 339: 719-2445. Khan MA, Herzog CA, St Peter JV et al. The prevalence of cardiac valvular insufficiency assessed by transthoracic echocardiography in obese patients treated with appetite-suppressant drugs. N Engl J Med 1998; 339: 713-8.
46. Weissman N, Tighe JF, Gottdiener JS, Gwynne JT. An assessment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dexfenfluramine, sustained-release dexfenfluramine, orplacebo. N EnglJMed 1998; 339: 725-32.
47. Wee cC, Phillips RS, Aurigemma G et al. Risk ofvalvular heart disease among users of fenfluramine and dexfenfluramine who underwent echocardiogra phy before use of medication. Ann Intern Med 1998; 129: 870-4.
48. Jollis JG, Landolfo CK, Kisslo J et al. Fenfluramine and phentermine and cardiovascular findings: effect of treatment duration on prevalence of valve abnormalities. Circulation 2000; 101:207-7.
49. Burger AJ, Sherman HB, Charlamb MJ et al. Low prevalence ofvalvular heart disease in 226 phentermine-fenfluramine protocol subjects prospectively followed for up to 30 months. Am Coll Cardiol 1999; 34: H53-8.
50. Wellman PJ, Maher TJ. Synergistic interactions between fenfluramine and phentermine. Int J Obes 1999; 23: 723-32.
51. Gardin JM, Schumacher D, Constantine G et al. Valvular abnormalities and cardiovascular status following exposure to dexfenfluramine or phentermine/fenfluramine. JaAmA 2000; 283:1703-9.
52. Shively BK, Roldan CA, Gill EA et al. Prevalence and determinants of valvulopathy in patients treated with fexfenfluramine. Circulation 1999; 100: 2161-7.
53. Weissman N, Panza A, Tighe F, Gwynne JT. Natural history of valvu1ar regurgitation 1 year after discontinuation of dexfenfluramine therapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001; 134: 267-7354. Gardin JM, Weissman NI, Leung C et al. Clinical and echocardio-graphic follow-up of patients previously treated with dexfenfluramine or phentermine/fenfluramine. JaAMA 2001; 286:2011-4.
55. Steffee CH, Singh HK, Chitwood WR. Histologic changes in three explanted native cardiac valves following use of fenfluramines. Cardio-vasc Pathol 1999; 8:245-53.
56. Rothman RB, Baumann MH, Savage JE et al. Evidence for possible involvement of 5-HT2B receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications. Circulation 2000; 102: 2836-4157. Bonow RO, Carabello B, de Leon AC et al. Guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association tasks force on practice guidelines. J Am_oll Cardiol 199B; 32:1486-582.
*
