CC BY
88
Поражение поджелудочной железы при нефротическом синдроме
Г.Б. Бекмурзаева, Л.А. Полещук
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Pancreatic damage in nephrotic syndrome
G.B. Bekmurzayeva, L.A. Poleshchuk
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow; Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Рассматриваются различные причины поражения поджелудочной железы у детей. Представлены современные данные литературы по механизмам поражения поджелудочной железы, приводящим к снижению ее экзокринной функции при нефротическом синдроме, в том числе у детей: нарушение микроциркуляции, гиперлипидемия, стероидная терапия, артериальная гипертензия.
Ключевые слова: дети, нефротический синдром, поражение поджелудочной железы, глюкокортикостероиды.
The paper considers various causes of pancreatic damage in children. It gives the data currently available in the literature on the mechanisms of damage to the pancreas, which cause a reduction in its exocrine function in nephrotic syndrome, including in children: impaired microcirculation, hyperlipidemia, steroid therapy, arterial hypertension.
Key words: children, nephrotic syndrome, pancreatic damage, glucocorticosteroids.
Нефротический синдром — клинико-лаборатор-ный симптомокомплекс, характеризующийся периферическими и генерализованными отеками вплоть до асцита, протеинурией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперлипи-демией, липидурией, артериальной гипертензией [1, 2]. Тяжесть нефротического синдрома, сопровождающего многие первичные и вторичные заболевания почек, обусловлена не только нарушением функции этого органа, но и полиорганными расстройствами.
Основой патогенетического лечения нефротиче-ского синдрома является иммуносупрессивная терапия. В качестве иммуносупрессивных препаратов используются традиционные неселективные лекарственные средства (глюкокортикоиды, цитостатики антиметаболиты) и селективные иммунодепрессанты (циклоспорин А, такролимус, мофетила микофено-лат). Установление диагноза полного нефротического синдрома является, по современным представлениям, основанием для лечения глюкокортикостероидами [1, 3]. Эти препараты сравнивают с обоюдоострым
© Г.Б. Бекмурзаева, Л.А. Полещук, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 1:54-57
Адрес для корреспонденции: Бекмурзаева Гульфизат Баудиновна — асп. кафедры госпитальной педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1
Полещук Любовь Александровна — к.м.н., врач отделения ультразвуковой диагностики МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
мечом. С одной стороны, они обладают мощной терапевтической активностью и позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, а с другой — вызывают многочисленные нежелательные реакции. Побочные эффекты глюкокор-тикоидной терапии обусловлены как индивидуальной чувствительностью пациента, так и величиной дозы и длительностью лечения. Острые побочные эффекты лечения развиваются, прежде всего, при назначении высоких доз и проявляются гипергликемическими состояниями, расстройствами функции центральной нервной системы, артериальной гипертензией. При длительной терапии возможно развитие синдрома Кушинга, остеопороза, обострение скрыто протекающих инфекций. Из гастроэнтерологических осложнений следует помнить не только о «стероидных» язвах, но и об опасности развития лекарственного панкреатита, поскольку глюкокортикостероиды стимулируют внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы, способствуя повышению вязкости панкреатического секрета.
В настоящее время панкреатической недостаточностью принято называть нарушение деятельности поджелудочной железы, не сопровождающееся, как правило, воспалительной реакцией, но имеющее определенную клинико-лабораторную симптоматику. Различают первичную панкреатическую недостаточность при различных врожденных заболеваниях поджелудочной железы и вторичную, развивающуюся на фоне определенной патологии железы. В силу
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2012
анатомо-физиологической и функциональной взаимосвязи поджелудочной железы с другими органами гастродуоденальной зоны она легко вовлекается в патологический процесс при заболеваниях органов пищеварения. Вторичная панкреатическая недостаточность встречается у 41,8% детей с гастродуоденаль-ной патологией, у 42,2% пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы, у 38—88% больных с различными энтеропатиями и зависит от остроты и длительности текущего патологического процесса [4]. Панкреатическая недостаточность может завершиться развитием острого или хронического панкреатита, что связано с характером и длительностью воздействия тех или иных факторов на поджелудочную железу, а также адекватностью проводимых лечебных мероприятий.
Острый панкреатит характеризуется внезапным возникновением боли в животе с повышением уровня пищеварительных ферментов в крови или моче. После приступа наблюдается полное восстановление структуры и функции поджелудочной железы. У взрослых 80% случаев острого панкреатита связаны с алкоголизмом и заболеваниями желчевыводящих путей. К наиболее частым причинам панкреатита у детей относят травму, системные заболевания, прием препаратов, инфекции, идиопатические и врожденные аномалии панкреатобилиарной системы [5]. Использование новых лекарственных средств изменяет структуру причин панкреатита. Например, применение L-аспарагиназы при лечении лейкемии привело к значительному повышению числа острых панкреатитов в детских онкологических клиниках.
Рецидивирующий острый панкреатит наблюдается у 10% детей после первого острого эпизода. Нередко у этих детей имеют место структурные аномалии [6].
По современным представлениям, хронический панкреатит — прогрессирующее воспалительное заболевание, характеризующееся очаговыми и дегенеративными изменениями ацинарной ткани и протоко-вой системы с развитием различной функциональной недостаточности органа, сопровождающейся микро-циркуляторными расстройствами, воспалительным процессом и, в большей или меньшей степени, фиброзом. Морфологические изменения ткани поджелудочной железы носят стойкий характер, сохраняются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов и приводят к экзокрин-ной и эндокринной недостаточности.
У детей с нефротическим синдромом факторами, предрасполагающими к поражению поджелудочной железы, являются: гиперлипидемия, нарушение микроциркуляции, артериальная гипертензия, ги-перкоагуляционный синдром, отеки, терапия глю-кокортикостероидами, гипотензивными и мочегонными препаратами, синдром Иценко — Кушинга, ожирение как осложнение терапии. Острый панкреа-
тит при этом встречается редко, в силу хороших компенсаторных возможностей.
При всех этиологических формах панкреатита со временем развивается синдром внешнесекретор-ной недостаточности поджелудочной железы, который обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы в результате ее атрофии и фиброза либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку в силу блока выводных протоков поджелудочной железы конкрементом, опухолью, густым и вязким секретом [7].
Основные звенья патогенеза хронического панкреатита связаны с обструкцией путей выведения секрета поджелудочной железы, повышением вну-тридуоденального давления; активацией панкреатических ферментов в протоках и паренхиме железы; нарушением микроциркуляции, в результате которого развиваются ишемия, отек, нарушение проницаемости клеточных мембран, деструкция ацинарных клеток. В системный кровоток выходят панкреатические ферменты и другие биологически активные вещества, в частности вазоактивные амины, что ведет к нарушениям микроциркуляции вне железы и вызывает повреждение других органов и систем. В ацинарных клетках происходит накопление продуктов переки-сного окисления липидов, свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток, воспаление, синтез белков острой фазы; нарушается синтез литостатина, приводящий к преципитации белка и кальция и обструкции мелких протоков с последующим перидук-тальным воспалением и фиброзом.
Имеются работы, касающиеся поражения поджелудочной железы при различных заболеваниях, — болезнях пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, системных и инфекционных заболеваниях, пищевой аллергии, целиакии и др. [8, 9]. Отдельные работы посвящены изучению изменений в поджелудочной железе при хронической почечной недостаточности. При уровне креатинина в сыворотке крови выше 300 мкг/мл в поджелудочной железе повышаются концентрации гастрина, холецистокинина и глюка-гона, вызывающих гиперсекрецию трипсина. В одном из патологоанатомических исследований в 57% случаев у больных с хронической почечной недостаточностью обнаруживались изменения в поджелудочной железе [10]. Эти данные подтверждают предположение о том, что при хронической почечной недостаточности повышена концентрация тех гормонов, которые стимулируют экзокринную панкреатическую секрецию. В литературе представлены сведения о значительном увеличении активности сывороточной липазы у собак с экспериментально индуцированной хронической почечной недостаточностью [11].
В. А. Кисляковым и соавт. (2010) было выявлено, что исходная функция почек у взрослых является независимым фактором, влияющим на прогноз у больных
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2012
острым панкреатитом. В соответствии с полученными результатами предлагается использовать показатели креатинина плазмы крови при поступлении выше 87 мкмоль/л и скорости клубочковой фильтрации ниже 90 мл/мин в качестве дополнительных критериев для раннего начала заместительной почечной терапии у пациентов с острым панкреатитом. Раннее применение заместительной почечной терапии у пациентов с острым панкреатитом достоверно увеличивает выживаемость данной категории больных [12].
Наименее изученным является хронический панкреатит, формирующийся на фоне нефротического синдрома, особенно при длительном применении глюкокортикостероидов. Не разработана тактика ранней диагностики, отсутствует единая система дифференцированного подхода к лечению и диспансерному наблюдению детей с хроническим панкреатитом, развившимся на фоне нефротического синдрома.
Большое внимание уделяется липидным сдвигам, которые обусловлены потерей с мочой белков, регулирующих липидный обмен. В результате в крови накапливаются холестерин и липопротеиды низкой и очень низкой плотности, насыщенные жирные кислоты. Заметное повышение уровня триглицеридов может привести к панкреатиту. Гипертриглицериде-мия или хиломикронемия является причиной 1—7% всех случаев панкреатита [13]. В последнее время отмечается значительный рост заболеваемости острым панкреатитом на фоне гиперлипидемии, частота встречаемости достигает 12—38% [14, 15]. При наследственной гиперлипидемии (I и II типы по Фре-дериксену) симптомы хронического панкреатита проявляются уже в детском и юношеском возрасте. Патогенетическим механизмом является жировая инфильтрация ацинарных клеток, микроэмболия сосудов поджелудочной железы жировыми частицами, тромбозы микрососудов с медленным прогрессиро-ванием дистрофических изменений в органе. Также в литературе описаны случаи панкреатита при гипер-липидемии IV типа [16, 17]. Считается, что механизм, ведущий к тяжелым формам панкреатита, заключается в токсическом воздействии на ткань поджелудочной железы чрезвычайно высоких концентраций свободных жирных кислот, которые не могут быть полностью связаны с сывороточными альбуминами плазмы крови [18].
Часто нефротический синдром сопровождается артериальной гипертензией. В настоящее время четко определено, что на уровень артериального давления в большой степени влияет функциональное состояние почек [19]. Нефрогенная артериальная гипертензия составляет 70% от общего числа случаев симптоматических гипертензий и может выявляться как в дебюте почечного заболевания, так и в процессе дальнейшего его течения или в финале [3, 20]. В патогенезе поражения органов-мишеней при артериальной гипертензии
участвуют как клеточные, так и гуморальные механизмы, а также расстройства функционирования сосудистой системы. Артериальная гипертензия сопровождается специфическими поражениями сосудов, в частности расстройствами микроциркуляции [21]. Основные задачи микроциркуляции заключаются в оптимальной доставке питательных веществ и кислорода, предупреждении чрезмерного повышения гидростатического давления в капиллярах (что может вести к отекам), оптимизации сосудистого сопротивления [22]. Спазм сосудов, нарушения на уровне ми-кроциркуляторного русла могут приводить к ишемии органов и тканей. Так, ишемия поджелудочной железы (ишемический панкреатит) относится к нередким патологическим явлениям.
Развитие ишемического панкреатита часто обусловлено особенностями кровоснабжения поджелудочной железы, в частности отсутствием собственных крупных артерий. Поджелудочная железа снабжается кровью из многочисленных ветвей чревной, верхней брыжеечной и селезеночной артерий. При этом источником кровоснабжения головки, тела и хвоста поджелудочной железы, вследствие различного их эмбриогенеза, являются разные сосуды. Артериальный круг поджелудочной железы и внутриорганные артериальные анастомозы осуществляют внутрисистемные (бассейн чревного ствола) и межсистемные (бассейны чревной и верхней брыжеечной артерий) артериальные связи, что обеспечивает чрезвычайную пластичность артериального русла железы в условиях нарушенного кровотока за счет быстрого перераспределения крови. В то же время вовлечение сосудистой сети поджелудочной железы в патологический процесс при абдоминальной ишемии предопределяет скорость развития необратимых изменений паренхимы. При этом особое значение приобретают нарушения микроциркуляции, объясняющие высокую частоту ишемических панкреатитов у больных с абдоминальным ишемическим синдромом.
К серьезной причине развития вторичной панкреатической недостаточности при нефротическом синдроме относится агрессивная иммуносупрессив-ная терапия. Известны побочные эффекты терапии — стероидный диабет, синдром Иценко — Кушинга, подавление иммунной защиты, обменные нарушения и т. д. При этом панкреатотоксичность глюкокор-тикостероидов все еще остается спорной, несмотря на накапливающиеся факты. Например, во Франции зарегистрирован случай острого панкреатита, развившегося на фоне приема рокситромицина и бетамета-зона. У пациента отмечено значительное повышение уровня липазы и амилазы, увеличение размеров головки поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования и компьютерной томографии [23, 24]. Появился, пока еще не общепринятый, термин — стероидный панкреатит, поскольку доказано,
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2012
что глюкокортикоиды способны моделировать внеш-несекреторную активность поджелудочной железы, способствуя одновременно гиперкоагуляции и увеличению вязкости панкреатического сока [25].
В литературе есть данные, что глюкокортикосте-роиды относятся к лекарственным средствам, которые могут вызвать поражение поджелудочной железы. С 1966 по 2004 г. были исследованы случаи развития острого панкреатита, вызванного воздействием различных препаратов, которые были разделены на три класса в зависимости от токсического воздействия на поджелудочную железу. Так, к I классу были отнесены глюкокортикостероиды, а ко II классу — эналаприл, часто использующийся в терапии не-фротического синдрома с гипотензивной или рено-протективной целью. Врачи должны обращать особое внимание на препараты, которые могут вызвать панкреатит [26]. Другое многолетнее ретроспективное
исследование пациентов в возрасте до 18 лет установило развитие панкреатита у 48 детей. Его этиология у 16 детей была идиопатической, причем в 12 случаях дети получали кортикостероиды [27].
Таким образом, поражение поджелудочной железы у детей с нефротическим синдромом является серьезной и малоизученной проблемой, что определяет актуальность дальнейших научных исследований в этой области. Получение новых знаний о клинико-патоге-нетических аспектах поражения поджелудочной железы при нефротическом синдроме позволит верифицировать ее патологию на ранних этапах формирования, а также разработать дифференцированную тактику научно обоснованной терапии и систему первичной и вторичной профилактики заболеваний поджелудочной железы при нефротическом синдроме. Это, безусловно, окажет положительное влияние на течение основного заболевания и качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Игнатова М.С., Длин В.В., Приходина Л.С., Шатохи-на О.В. Нефротический синдром у детей. М: Оверлей 2006; 48.
2. О' Каллагхан К.А. Наглядная нефрология. Пер. с англ. под ред. Е.М. Шилова. М: ГЭОТАР-Медиа 2009; 128.
3. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. Руководство для врачей. Л: Медицина 1989; 455.
4. Римарчук Г.В. Современная диагностика и терапия хронического панкреатита у детей. Гастроnewsлайн 2008; 2: 34—42.
5. Lopez M.J. The changing incidence of acute pancreatitis in children: a single-institution perspective. J Pediat 2002; 140: 622—624.
6. Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis: a model for understanding the genetic basis of acute and chronic pancreatitis. Pancreatology 2001; 1: 6: 565—570.
7. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дичева Д.Т., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит: Учебное пособие. М: ВУНМЦ МЗ РФ 2003; 80.
8. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Мухина Ю.Ги др. Поражение поджелудочной железы при целиакии. Рос мед журн. Болезни органов пищеварения 2002; 4: 1: 10—12.
9. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Проблемы пищеварительной недостаточности: определение, выявление и коррекция. Рос мед журн Детская гастроэнтерология и нутрициоло-гия 2003; 11: 3: 119—121.
10. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. М: Медицина 2005; 504.
11. Штайнер Й.М., Финко Д.П., Уильяме Д. Активность сывороточной липазы и иммунореактивность панкреатической липазы собак при экспериментально индуцированной хронической почечной недостаточности. Medwell Journals 2010; 3: 58—63.
12. Кисляков В.А., Усков Ю.А., Гендлин Г.Е. и др. Выбор ранней тактики применения и показания к раннему началу заместительной почечной терапии у больных острым панкреатитом. Нефрология и диализ 2010; 12: 3: 197— 205.
13. Gan S.I., Edwards A.L., Symonds C.J., Beck P.L. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: A case-based review. World J Gastroenterol 2006; 12: 44: 7197—7202.
14. Toskes P.P. Hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterol Clin North 1990; 19: 783—791.
15. Searles G.E., Ooi T.C. Underrecognition of chylomicronemia as a cause of acute pancreatitis. C M A J 1992; 147: 1806— 1808.
16. Смагин В.Г., Минушкин О.Н, Елизаветина Г.А. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом. Методические рекомендации. М 1987; 30.
17. Glueck C.J., Lang J., Hamer T, Tracy T.Severe hypertriglyceridemis and pancreatitis when estrogen replacement therapy is given to hypertriglyceridemic women. J Lab Clin Med 1994; 123: 59.
18. Domschke S, Malfertheiner P., Uhl W. et al. Free fatty acids in serum of patients with acute necrotizing or edematous pancreatitis. Int J Pancreatol 1993; 13: 105—110.
19. Рябов С.И., Наточкин Ю.В. Функциональная нефрология. Ст-Петербург: Лань 1997; 299.
20. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. Ст-Петербург: Левша Санкт-Петербург 2008; 600.
21. Struijker-Boudier H.A., Le Noble J.L., Messing M.W. et al. The microcirculation and hypertension. J Hypertens 1992; 10: 7: 147—156.
22. Vicaut E. Hypertension and the microcirculation: a brief overview of experimental studies. J Hypertens 1992; 10: 59— 68.
23. Felig D.M., Topazian M. Corticosteroid-induced pancreatitis. Ann Intern Med 1996; 124: 1016.
24. Di Fazano C.S., Messica O., Quennesson S. et al. Two new cases of glucocorticosteroid-induced pancreatitis. Rev Rhum Engl Ed 1999; 66: 235.
25. Губергирц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатоло-гия. Донецк: ООО Лебедь 2000; 416.
26. Alberti-Flor J.J., Hernandez, M.E, Terrer J.P. Drug-Induced Pancreatitis: An Update. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 8: 709—716.
27. Synn A.Y., Mulvihill S.J., Fonkalsrud E.W. Surgical management of pancreatitis in childhood. J Ped Surg 1987; 22: 7: 628—632.
Поступила 12.07.11
РОССИИСКИИ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2012
