CC BY
385
О.М. ДРАПКИНА, д.м.н., профессор, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва, Е.В. ЗЯТЕНКОВА, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК
У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В настоящее время в рутинной клинической практике измерение СКФ при отсутствии факторов риска развития ХБП не распространено. Однако данные последних исследований показывают, что пациентам с НАЖБП необходимо оценивать СКФ даже при отсутствии классических факторов риска развития ХБП. Раннее выявление поражения почек у пациентов с ХСН и НАЖБП позволит подобрать правильные дозы лекарственных средств, избегая передозировки препаратов.
Ключевые слова:
НАЖБП
фиброз печени, стеатоз печени СКФ
хроническая болезнь почек
N-терминальный пропептид коллагена III типа
Fatty Liver Index
NAFLD Fibrosis Score
ХСН
Хроническая болезнь почек (ХБП) служит серьезной проблемой здравоохранения. Хорошо известно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с ХБП. Более 50% пациентов умирает от ССЗ, прежде чем у них разовьется терминальная стадия ХБП [1].
Основными причинами, приводящими к развитию ХБП, служат сахарный диабет (СД), артериальная гипер-тензия (АГ) и атеросклеротическое поражение сосудов. Те же самые причины приводят к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Ожирение, нарушения углеводного и липидного обмена в рамках метаболического синдрома (МС) ускоряют развитие и прогрессиро-вание ХБП и ХСН.
В последние годы еще одним признанным компонентом МС является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). НАЖБП охватывает спектр состояний от стеато-за печени до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Результаты последних исследований подтверждают гипотезу о том, что НАЖБП приводит к более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других прогностических факторов риска. Также имеются данные, подтверждающие возможность того, что НАЖБП и атеросклероз имеют общие патогенетические механизмы.
НАЖБП оказывает влияние на прогноз не только ССЗ, но и ХБП. В исследовании итальянских ученых G. Targher и соавт. в 2010 г. была продемонстрирована связь между доказанной гистологически НАЖБП и ХБП независимо от традиционных факторов риска, инсулинорезистентности (ИР) и компонентов МС [2]. В другом исследовании (1 361
пациент), проведенном Hwang и соавт., было показано, что пациенты с НАЖБП (доказана по УЗИ) имели значительно более высокую распространенность микроальбуминурии, чем пациенты без НАЖБП [3]. Похожие результаты были получены в ряде других работ [4, 5]. Эти данные побудили поднять вопрос о том, что НАЖБП может быть новым и дополнительным фактором риска для развития и прогрессирования ХБП.
Механизм, посредством которого НАЖБП повышает риск развития и прогрессирования ХБП, остается неясным. Печень является главным органом синтеза различных классических биомаркеров воспаления, провоспалительных цитокинов и эндотелиальной дисфункции. Инсулино-резистентность и метаболический синдром приводят к повышенной секреции данных белков. Эксперименты на животных показывают, что дисбаланс цитокинов также участвует в патогенезе ХБП [5]. Таким образом, синтез различных промоторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли а, трансформирующий фактор роста ß, активные формы кислорода, ингибитор активатора плазминогена-1, С-реактивный белок и интерлейкин-6, может быть связующим звеном между НАЖБП и ХБП. Также НАЖБП усугубляет уже имеющуюся печеночную и системную ИР, которая способствует атерогенной дислипидемии, что играет важную роль в развитии и прогрессировании ХБП (рис. 1).
Основными причинами, приводящими к развитию ХБП, служат сахарный диабет, артериальная гипертензия и атеросклеротическое поражение сосудов. Те же самые причины приводят к развитию хронической сердечной недостаточности
Еще одной причиной ХБП при НАЖБП может быть снижение уровня адипонектина, обладающего противовоспалительными, антиатерогенными свойствами и способностью уменьшать инсулинорезистентность. Это наблюдение подтверждается в обзоре H. Joachim в 2010 г. [7]. Свободные жирные кислоты, ИР при НАЖБП приводят к повышению уровня фетуина-А, что, в свою очередь, подавляет транскрипцию адипонектина. Недостаток адипо-
Рисунок 1. Потенциальные механизмы развития и прогрессирования ХБП при НАЖБП [6]
Î Свободные ЖК Î ИР
Î провоспалительные цитокины
Адипоцит
НАЖБП
Воспаление и оксидативный стресс
(Î СРБ, Î ИЛ-6, Î ФНО-a.t ТФР-р и др.) Атерогенная дислипидемия (Î ТГ, Î ЛПНП, 4- ЛПВП) ИР и дислипидемия Гиперкоагуляция/гипофибринолизис (Î ингибитор активатора плазминогена-1, фибриноген и др.)
ЖК - жирные кислоты, ИР - инсулинорезистентность, СБР - С-реактивный белок, ИЛ-6 - интерлейкин-6, ФНО-а - фактор некроза опухоли а, ТФР-р - трансформирующий фактор роста р, НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени, ХБП - хроническая болезнь почек
нектина сопровождается снижением активности АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), что приводит к повреждению гепатоцитов и подоцитов, к запуску воспалительных и профибротических каскадов, приводящих к фиброзу печени и почек.
В то же время нельзя забывать и о ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системе (РААС), играющей важную роль в развитии системного фиброза, что приводит не только к сердечно-сосудистым осложнениям, но и к фиброзу почек и печени.
Согласно рекомендациям «золотым стандартом» ХБП служит подсчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), в которой учитываются раса, пол, возраст, креатинин сыворотки крови [1].
Наилучшим диагностическим методом подтверждения НАЖБП считается биопсия печени. Риск осложнений и стоимость исследования ограничивают применение биопсии в широкой практике. Согласно практическим рекомендациям Американской коллегии гастроэнтерологов, Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике неалкогольной жировой болезни печени, биопсия печени должна быть выполнена у пациентов с высоким риском фиброза печени (трансформация стеатоза в стеатогепатит и прогрессирующий фиброз). В рекомендациях указано, что инструментальные методы исследования, такие как УЗИ, СКТ, МРТ, не являются полностью достоверными методами диагностики НАЖБП [8].
Поэтому сегодня ведется активный поиск неинвазив-ных методик для диагностики НАЖБП и оценки степени стеатоза и фиброза печени.
В вышеуказанных рекомендациях предлагается использовать NAFLD fibrosis score (NFS) для выявления группы пациентов высокого риска по трансформации неалкогольной болезни печени в фиброз и/или цирроз. Наличие метаболического синдрома и подсчет NFS могут быть решающими факторами для формирования группы
пациентов высокого риска по трансформации НАЖБП в стеатогепатит и прогрессирующий фиброз печени. Он рассчитывается по формуле [9]:
- 1,675 + 0,037х В + 0,094 х ИМТ + АСТ/АЛТ - 0,013 х ТР - 0,66 хА, где
В - возраст, годы; ИМТ - индекс массы тела кг/м2; АСТ-аспартатаминотрансфераза,ед/л; АЛТ - аланинаминотранс-фераза, ед/л; ТР - тромбоциты, 109/л; А - альбумин, г/дл.
Ценность применения NFS показана в метаанализе 13 исследований, включающих 3 064 пациента. Так, значение индекса < 1,455 (90%-ная чувствительность и 60%-ная специфичность) свидетельствует об отсутствии значительного фиброза, при значении индекса > 0,676 (67%-ная чувствительность и 97%-ная специфичность) вероятность фиброза печени очень высока [9].
Результаты последних исследований подтверждают гипотезу о том, что НАЖБП приводит к более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других прогностических факторов риска
Еще одним суррогатным маркером НАЖБП служит Fatty Liver Index. Он предначначен для выявления стеатоза печени. Ценность данного теста была показана в исследовании RISC Study. В исследование были включены
1 307 пациентов до 60 лет без сахарного диабета с высоким сердечно-сосудистым риском. Результаты исследования показали, что FLI связан с ИР, ТИМ, с повышенным риском ИБС [10]. Также прогностическая ценность FLI была продемонстрирована в еще двух больших исследованиях. В 9-летнем наблюдении французских ученых за 3 811 пациентами было выявлено, что высокое значение FLI служило независимым предиктором развития сахарного диабета [11]. В 15-летнем исследовании Cremona с
2 074 пациентами было показано, что высокое значение FLI ассоциируется с высоким риском смерти как от сердечно-сосудистых причин, так и от патологии печени [12].
Fatty Liver Index рассчитывается по формуле [12]:
g0,953 X loge (ТТГ+ 0,139 X ИМТ + 0,718 х loge (ГТГТ+ 0,053 х ОТ -15,745 e0,953xloge(TTr+0,139xHMT + 0,718xloge(rTIT+0,053xOT-15,745 ХЮ0>
где
ТГ - триглицериды, ИМТ - индекс массы тела, ГГТ -гамма-глютамилтранспептидаза, ОТ - объем талии.
При значении больше 30 вероятность стеатоза высокая, при значении менее 30 - низкая.
Таким образом, наличие НАЖБП у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит не только к ухудшению прогноза ССЗ, но и к развитию и прогресси-рованию ХБП. Все вышесказанное послужило причиной изучения состояния почек у пациентов с ХСН и НАЖБП в нашей работе.
Таблица 1. Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ
Обозначение Характеристика Уровень СКФ
Стадии по СКФ, описание и границы (мл/мин/1,73 м2) С1 Высокая или оптимальная >90
С2 Незначительно сниженная 60-89
С3а Умеренно сниженная 45-59
С3б Существенно сниженная 30-44
С4 Резко сниженная 15-29
С5 Терминальная почечная недостаточность <15
Таблица 2. Интерпретация значений индекса стеатоза
печени
Значение Интерпретация
<30 Свидетельствует об отсутствии стеатоза
30-59 «Серая зона»
»60 Предиктор стеатоза
При значении FLI S 60 вероятность стеатоза > 78% [12].
Рисунок 2. Распределение пациентов с ХСН в зависимости от значения FLI
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 77 больных с ХСН. Оценивались тяжесть клинических проявлений ХСН с помощью шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС), функциональный статус пациента с помощью теста шестиминутной ходьбы. Всем больным проводились клинические и биохимические анализы крови, ЭКГ. Оценивались размеры камер сердца, толщина стенок миокарда и эпикардиаль-ного жира по данным эхокардиографии на аппарате Siemens Sequoia 512 с использованием секторного датчика 3V2Cs. Всем больным производился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI и определение стадии ХБП (табл. 1), расчет Fatty Liver Index (FLI) и NAFLD fibrosis score (NFS).
Всем больным проводилось измерение маркера синтеза коллагена - N-терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP) методом ИФА.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все пациенты имели клинические признаки и симптомы ХСН.
Из 77 больных 25 (32%) были мужского пола. Средний возраст составил 63,9 ± 10,3 года. При оценке антропометрических данных получено, что ИМТ 29,0 ± 5,80 кг/м2 ОТ 95,0 ± 16,6 см, ОТ/ОБ 0,91 ± 0,75.
Среди всех больных у 8 пациентов (10%) имелись признаки I стадии ХСН, у 46 (60%) - IIA-стадии, у 19 (25%) -11Б-стадии и у 4 (5%) пациентов III-стадии ХСН.
После оценки тяжести ХСН по ШОКС среди всех больных I ФК имелся у 12 (15%), II ФК - у 43 (56%), III ФК - у 16 (21%), IV ФК - у 6 (8%) пациентов. Средний балл по ШОКС среди всех больных составил 5 (50% ДИ 4-7).
По данным ультразвукового исследования печени 64% пациентов имели стеатоз печени.
Всем больным проводился подсчет индекса стеатоза печени (FLI) по формуле, представленной ранее. Интерпретация значений индекса стеатоза печени представлена в таблице 2.
При расчете FLI 26 (34%) пациентов не имели стеатоз печени, 31 (40%) пациент имел стеатоз печени, 20 (26%) пациентов заняли промежуточное значение (рис. 2).
Также всем больным рассчитывался индекс фиброза печени (NAFLD Fibrosis Score). Интерпретация значений индекса фиброза печени представлена в таблице 3.
Семь (9%) пациентов не имели выраженный фиброз печени, 19 (26%) пациентов имели значительный фиброз печени, 51 (65%) пациент находился в «серой зоне» (рис. 3).
Таблица 3. Интерпретация значений индекса фиброза
печени
Значение Интерпретация
< -1,455 Свидетельствует об отсутствии значительного фиброза (Fn—F1 fibrosis)
от 1,455 до 0,675 «Серая зона»
>0,675 Предиктор фиброза (F3-F4 fibrosis)
□ количество пациентов
Рисунок 3. Распределение пациентов с ХСН в зависимости от значения NFS
60 50 40 30 20 10
—i---1---1
< 1,455 от 1,455 > 0,675 до 0,675
0
Рисунок 4. Распределение пациентов с ХСН в зависимости от стадии ХБП
Рисунок 5. Значение ФК по ШОКС в зависимости от стадии ХБП
При оценке уровня PIIINP среднее значение составило 2,8 ± 1,5 мкг/л.
Больные распределялись по стадии ХБП следующим образом: 5 (6%) пациентов имели С1-, 52 (68%) - С2-, 10 (13%) - С3а-, 7 (9%) - С3б-, 3(4%) - С4-стадию. Пациентов с терминальной стадией ХБП (С5) не было (рис. 4).
Были изучены характеристики пациентов в зависимости от состояния выделительной функции почек. Выявлено, что по мере увеличения ФК по ШОКС ХСН возрастает стадия ХБП (p = 0,0027) (рис. 5).
Между тем выявлено, что тяжесть ХБП возрастает по мере увеличения уровня глюкозы (р = 0,0022).
При анализе взаимосвязей установлено, что по мере увеличения значения NFS уменьшается значение СКФ, возрастает стадия ХБП (р = 0,049) (рис. 6).
Помимо того, было выявлено, что по мере увеличения стадии ХБП у пациентов отмечается увеличение размеров правого предсердия (р = 0,044) (рис. 7).
Кроме вышеперечисленных инструментальных методов обследования, всем пациентам проводилась оценка биологического возраста сосудистой стенки с помощью аппарата «Ангиоскан». Выявлено, что чем больше стадия
Рисунок 6. Значение NFS в зависимости от стадии ХБП
p = 0,049
1,5 1.0
i? 0.5
z
0,0
1
□ Mean
0 MeaniSE
1 MearttSD
12 11 10 9
I »
s
1 7 X
I ^
5 4
3 2
3a
стадия ХБП
X MesntSD
ХБП, тем выше значение биологического возраста сосудистой стенки у пациентов с ХСН (р = 0,0027) (рис. 8).
Также было выявлено, что чем тяжелее поражение почек у пациентов с ХСН, тем выше уровень маркера фиброза РМ^Р миокарда (р = 0,047) (рис. 9).
ВЫВОДЫ
Как известно, ухудшение СКФ является предиктором неблагоприятного прогноза ХСН. Вклад почек в развитие ХСН заключается не только в формировании отечного
урсодезоксихолев;
3&г?да гтатамшш
ТЕЛЫ
ЗУПРЕЧНАЯ РЕПУЙ1
1 Оптимальный препарат для патогенетической терапии широкого спектра заболеваний печени и желчевыводящих путей с воздействием на максимальное число звеньев патогенеза
> Входит по МНН в 11 стандартов терапии заболеваний печени и ЖКТ • Единственный гепатопротектор в России с доказанным гиполи-
пидемическим эффектом (исследование РАКУРС)
> Препарат с многолетним опытом применения, имеющий большую доказательную базу зарубежных и отечественных исследований
■ Наиболее часто назначаемый гастроэнтерологами гепатопротектор*
* исследование Рппс1ех 2014 компании Синовейт Комкон
».MED.CS
IY;ih:i a. s.
lilEII
www.ursosan.ru
Представительство в Москве Тел./факс (495) 665 6103
Рисунок 7. Изменение размеров правого предсердия в зависимости от стадии ХБП
5,2 5 0 4,8 4 6
4,4
4,2
з
_ 4,0 3 0 5,6
3-4 3,2 3,0 2.8
ъ
rfi
p = 0,044
За 2
стадия ХБП
Mean □ MeaniSE I MeaniSD
Рисунок 8. Значение биологического возраста сосудистой стенки в зависимости от стадии ХБП
p = 0,0027
X ,
■
36 За
стадия ХБП
0 Mean
□ Меап±5Е
1 Mean±S£>
синдрома, но и в прогрессировании дисфункции миокарда. Почки, увеличивая преднагрузку, способствуют дила-тации ЛЖ, развитию гипертрофии и фиброзу миокарда путем активации РААС. Так, в нашем исследовании выявлено, что по мере увеличения стадии ХБП у пациентов отмечается увеличение размеров правого предсердия (р = 0,044) [13, 14]. Наличие сопутствующей патологии в виде неалкогольной болезни печени ухудшает прогноз и течение ХСН [15, 16]. НАЖБП оказывает влияние на прогноз не только ССЗ [17, 18], но и ХБП. В исследовании китайских ученых было показано, что у пациентов с НАЖБП СКФ значительно меньше, чем у пациентов без НАЖБП [19]. Португальские ученые в своем исследовании обнаружили, что наличие и тяжесть воспаления печени линейно коррелирует с низкой СКФ [20]. Таким образом, и в нашем исследовании при увеличении вероятности фиброза печени (NFS) уменьшается значение СКФ, возрастает стадия ХБП (р = 0,049). Активация нейрогумо-ральных систем запускает процесс фиброгенеза не только в почках, печени и сердце, но и в сосудах [21-24]. Суррогатным маркером увеличения жесткости сосудов является биологический возраст сосудистой стенки.
В нашей работе выявлено, что чем больше стадия ХБП, тем выше значение биологического возраста сосудистой стенки у пациентов с ХСН (р = 0,0027) и, следовательно, больше жесткость сосудов, что, в свою очередь, приводит к ускорению процессов ремоделирования миокарда
Это расчетный интегральный показатель на основе растяжимости артериальной стенки и амплитудных характеристик отраженной волны. В нашей работе выявлено, что чем больше стадия ХБП, тем выше значение биологического возраста сосудистой стенки у пациентов с ХСН (р = 0,0027) и, следовательно, больше жесткость сосудов, что, в свою очередь, приводит к ускорению процессов ремоделирования миокарда. Кроме того, в нашей работе
Рисунок 9. Значение PIIINP в зависимости от стадии ХБП
оценивался уровень N-терминального пропептида коллагена III типа. PIIINP - это белок, образующийся в процессе синтеза коллагена III типа. Данный маркер отражает синтез коллагена, процессы фиброза. Было выявлено, что чем тяжелее поражение почек у пациентов с ХСН, тем выше уровень маркера фиброза PIIINP миокарда (р = 0,047).
Таким образом, пациенты с НАЖБП и ХСН нуждаются в оценке скорости клубочковой фильтрации. Раннее выявление поражения почек у пациентов с ХСН и НАЖБП позволит подобрать правильные дозы лекарственных средств, избегая передозировки препаратов. Данные пациенты нуждаются в более интенсивном лечении с обязательным включением препаратов, способствующих уменьшению процесса фиброза, ремоделирования миокарда и сосудистой стенки и обладающих протективными свойствами в отношении печени и почек, таких как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, бло-каторы кальциевых каналов, статины [25, 26].
Одним из новых препаратов, возможности которых изучаются в лечении ХСН у пациентов с НАЖБП, является урсодезоксихолевая кислота (Урсосан). Урсодезоксихоле-вая кислота - это натуральная гидрофильная желчная кислота, которая в норме составляет около 3% желчного депо человека. УДХК оказывает цитопротективное, анти-
апоптотическое, мембранно-стабилизирующее, антиок-сидантное и иммуномодулирующее воздействие [27]. УДХК также уменьшает уровень сыворотки трансформирующего ростового фактора альфа, восстанавливает защитное действие естественных клеток-киллеров и тормозит фиброз у пациентов с НАСГ [27, 30]. S. von HaehLing и соавт. [28] после назначения УДХК (500 мг 2 раза в день в течение 4 нед.) пациентам с ХСН сообщали о значительном улучшении пикового постишемического кровотока в верхней (+18%; р = 0,038) и нижней (+17%; р = 0,079) конечностях. У больных улучшалась функция печени: уровни ГГТ, АСТ и растворимых рецепторов фактора некроза опухоли альфа 1-го типа были ниже, чем после применения плацебо (р < 0,05 для всех сравнений). BahrLe и соавт. [29] сообщали, что УДХК может иметь благоприятный эффект после трансплантации сердца. УДХК (Урсосан) оказывает положительное влияние на факторы
риска ССЗ. В ряде исследований отмечено улучшение чувствительности печени к инсулину после УДХК у пациентов с НАЖБП [30-32]. В плацебо-контролируемом исследовании Ratziu и соавт. [33] после назначения УДХК (28-35 мг/кг ежедневно в течение 12 мес.) было установлено, что в сыворотке крови у пациентов показатели глюкозы, инсулина, гликозилированного гемоглобина и сывороточного инсулина были значительно снижены. В исследовании турецких ученых было обнаружено статистически значимое снижение НОМА-индекса, толщины комплекса интима-медиа, улучшение липидного профиля после 6 мес. лечения УДХК [34]. Этот эффект можно объяснить антивоспалительными и антиоксидантными свойствами УДХК. Все вышеперечисленные исследования свидетельствуют о том, что назначение УДХК (Урсосан) оказывает благоприятный эффект на состояние миокарда, сосудистой стенки и печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Российские национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Клиническая нефрология. 2012. 4: 4-26.
2. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Lippi G, Zoppini G, Chonchol M. Relationship between kidney function and liver histology in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Clin J Am Soc Nephrol, 2010. 5(12): 2166-2171.
3. Hwang ST, Cho YK, Yun JW, et al. Impact of nonalcoholic fatty liver disease on microalbuminuria in patients with prediabetes and diabetes. Internal Medicine Journal, 2010. 40(6): 437-442.
4. Mikolasevic I, Racki S, Bubic I, Jelic I, Stimac D, Orlic L. Chronic kidney disease and nonalcoholic Fatty liver disease proven by transient elas-tography. Kidney Blood Press Res, 2013. 37(4-5): 305-310.
5. Mikolasevic I, Racki S, Bubic I, Jelic I, Stimac D, Orlic L. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) - a new factor that interplays between inflammation, malnutrition, and atherosclerosis in elderly hemodialysis patients. Clin IntervAging, 2014 Aug 7. 9: 1295-303.
6. Targher G, Chonchol M, Zoppini G, Abaterusso C, Bonora E.Risk of chronic kidney disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease: is there a link? J Hepatol, 2011. 54(5): 1020-9.
7. Joachim H Ix, Sharma K. Mechanisms linking obesity, chronic kidney disease, and fatty liver disease: the roles of fetuin-A, adiponectin, and AMPK. Journal of the American Society of Nephrology. 2010. 21(3): 406-412.
8. Барышева О.Ю., Голубева А.М., Везикова Н.Н., Хейфец Л.М. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (обзор рекомендаций AASLD, ACG, AGA 2012).
9. Angulo P, Hui J, Marchesini G et al. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD. Hepatology, 2007. 4(45): 846-854.
10. Gastaldelli A, Kozakova M, Hojlund K, Flyvbjerg A, Favuzzi A, Mitrakou A, Balkau B. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population. Hepatology 2009: 49: 1537-1544.
11. Balkau B, Lange C, Vol S, Fumeron F, Bonnet F. Nineyear incident diabetes is predicted by fatty liver indices: the French D.E.S.I.R. study. BMC Gastroenterol, 2010. 10: 56 doi: 10.1186/1471-230x-10-56.
12. Calori G, Lattuada G, Ragogna F, Garancini MP, Crosignani P, Villa M, Bosi E, Ruotolo G, Piemonti L, Perseghin G. Fatty liver index and mortality: the Cremona study in the 15th year of follow-up. Hepatology, 2011. 54: 145-152.
13. Arimoto T, Takeishi Y, Niizeki T, Nozaki N, Hirono O, Watanabe T, et al. Cardiac sympathetic denervation and ongoing myocardial damage for prognosis in early stages of heart failure. J Card Fail, 2007. 13: 34-41.
14. Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Takabatake N, Nozaki N, Hirono O, et al. Heart-type fatty acid-binding protein is more sensitive than troponin T to detect the ongoing myocardial damage in chronic heart failure patients. J Card Fail, 2007. 13: 120-127.
15. Драпкина О.М., Драпкина Ю.С. Фиброз сердца и печени: составляющие одного уравнения. Кардиология, 2014. 9: 4-8.
16. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового исследования-наблюдения DIREG L 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии, 2014. 4(4): 32-38.
17. Drapkina ОМ, Ivashkin VT. Liver disease structure explored in russian federation national-wide direg-l-01903 study for non-alcoholic fatty liver disease screening. Journal of Hepatology, 2011. March: Vol. 54, S332.
18. Ivashkin V, Drapkina O, Ashikhmin Y. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in Russian Federation. Journal of Hepatology, 2010, 52: 138-139.
19. Shen Z, Munker S, Luo F, Ma H, Yu C, Li Y. Effect of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease on Estimated Glomerular Filtration Rate Could Be Dependent on Age. PLoS One, 2015. Jun 18. 10(6):e0130614. doi: 10.1371/journal. pone.0130614. eCollection 2015.
20. Machado MV, Gongalves S, Carepa F, Coutinho J, Costa A, Cortez-Pinto H. Impaired renal function in morbid obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int, 2012. 32: 241248. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02623.
21. Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Фиброз миокарда у больных с сахарным диабетом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2013. 9(1): 58-61.
22. Драпкина О. М., Дуболазова Ю. В. Применение биологических маркеров в диагностике диа-столической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность, 2011. 12(6): 364-372.
23. Drapkina O, Deeva T, Ivashkin V. Patients with metabolic syndrome and NAFLD: Assessment of obesity and heart fibrosis degree. Journal of Hepatology, 2015, 62: 735.
24. Korneeva ON, Drapkina OM, Ivashkin VT. Predictive value of epicardial fat as new marker of metabolic syndrome and early vascular damage in patient with nafld. Journal of Hepatology, 2013, 58: 543.
25. Drapkina OM, Ivashkin VT. IACE in treatment of arterial hypertention in patients with non alcoholic fatty liver. Journal of Hepatology, 2011, 54: 332-333.
26. Drapkina OM, Ivashkin VT. S-ademetionine (same) and simvastatin in patients with nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Journal of Hepatology, 2012,
56: 507.
27. Angulo P. Use of ursodeoxycholic acid in patients with liver disease. Curr Gastroenterol Rep, 2002. 4: 37-44.
28. von Haehling S, Schefold JC, Jankowska EA et al. Ursodeoxycholic Acid in Patients With Chronic Heart Failure. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial. J Am Coll Cardiol, 2012. 59: 585-92.
29. Bahrle S, Szabo G, Stiehl A et al. Adjuvant treatment with ursodeoxycholic acid may reduce the incidence of acute cardiac allograft ejection. J Heart Lung Transplant, 1998. 17: 592- 8.
30. Paumgartner G, Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxy-cholic acid in cholestatic liver disease. Clin Liver Dis, 2004. 8: 67-81.
31. Korneeva ON, Drapkina OM, Ivashkin VT. Simvastatin and ursodeoxycholic acid in patients with nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome Journal of Hepatology, 2010, 52: 146.
32. Suzuki A, Lymp J, Sauver JS, Angulo P, Lindor K. Values and limitations of serum aminotransferases in clinical trials of nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int, 2006. 26: 1209-1216.
33. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, Mathurin P, Wartelle-Bladou C, Renou C et al. FRESGUN. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol, 2011. 54: 1011-1019.
34. Banu D. Ozel Coskin at al. Effects of ursodeoxycholic acid therapy on carotid intima media thickness, apolipoprotein A1, apolipoprotein B, and apolipoprotein B/A1 ratio in nonalcoholic steatohepatitis. Eur. J. Gastroenterol Hepatol 2015, 27: 142-149.
