CC BY
65
УДК 616.379-008.64-036-06-07.092(075.8) ББК 54.151.11я73
ПОПУЛЯЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПОТИРЕОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ)
Жуковская Е. В. 1, Буянова Г. В. 2, Филимонова Т. В. 3, Гунбина И. В. 2
1 Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия
2 Челябинская областная детская клиническая больница, Челябинск, Россия
3 Областной перинатальный центр, Челябинск, Россия
Аннотация
Актуальность. Недостаточность йода способствует формированию целого ряда патологических состояний и заболеваний (гипотиреоз, эндемический зоб и другие). Территория Челябинской области является примером биогеохимической провинции, население которой проживает в условиях дефицита йода.
Целью исследования был анализ данных литературы и собственных результатов, касающихся распространенности гипотиреоза и связанных с ним состояний.
Материалы и методы. Источником сведений послужили источники PubMed, elibrary, интернета; данные областной детской клинической больницы г. Челябинска.
Результаты. Авторы проанализировали этиологию дефицита йода в разных регионах, геологические, экологические, генетические составляющие; эпидемиологию врожденного гипотиреоза, рака щитовидной железы. Профилактические мероприятия врожденного гипотиреоза, заболеваний щитовидной железы реализуются на этапах неонатального скрининга, включают также диетологические мероприятия у детей и беременных, генетическое консультирование лиц из группы риска.
Заключение. Комплекс медико-социальных мероприятий, направленный на профилактику и коррекцию гипотиреоза, снижает перинатальные потери, преждевременную смертность населения от заболеваний, обусловленных дефицитом йода.
Ключевые слова: щитовидная железа, гипотиреоз, неонатальный скрининг, генетическое тестирование
Контакт: Жуковская Елена Вячеславовна: [email protected]
POPULATION GENETIC ASPECTS OF HYPOTHYROISIS (REVIEW OF LITERATURE AND OWN CLINICAL OBSERVATIONS)
Zhukovskaya E. V. \ Buyanova G. V. 2, Filimonova T. V. 3, Gunbina I. V. 2
1 Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia
2 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
3 Regional Perinatal Center, Chelyabinsk, Russia
Abstract
Introduction. Iodine deficiency contributes to the formation of a number ofpathological conditions and diseases (hypothyroidism, endemic goiter and others). The territory of the Chelyabinsk region is an example of a biogeochemical province whose population lives in conditions of iodine deficiency.
The aim of the study was to analyze literature data and our own results on the prevalence of hypo-thyroidism and related conditions.
Materials and methods. Sources of information served as sources PubMed, elibrary, Internet; data from the regional children's clinical hospital in Chelyabinsk.
Results. The authors analyzed the etiology of iodine deficiency in different regions, geological, ecological, genetic components; epidemiology of congenital hypothyroidism, thyroid cancer. Preventive measures for congenital hypothyroidism, thyroid diseases are implementing at both the stages of neonatal screening, nutritional measures for children and pregnant women, genetic counseling ofpersons at risk.
Conclusion. Prevention and correction of hypothyroidism, reduces perinatal losses, untimely mortality of the population from diseases caused by iodine deficiency.
Keywords: thyroid gland, hypothyroidism, neonatal screening, genetic testing
Contact: Elena Zhukovskaya: [email protected]
Сведения об авторах
Жуковская Елена Вячеславовна, д-р мед. наук, профессор, заведующая отделом изучения поздних эффектов противоопухолевой терапии, ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 142321, Российская Федерация, Московская область, Чеховский р-н, СП Стремиловское, дер. Гришенки
Буянова Галина Викторовна, канд. мед. наук, врач-генетик, заведующая медико-генетической консультацией, ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а ORCID-iD: 0000-0002-9572-4647
Филимонова Татьяна Васильевна, врач клинической лабораторной диагностики, ГБУЗ «ОПЦ», 454080, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 70, строение 12 ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0378-2330
Гунбина Ирина Владимировна, врач-эндокринолог, заведующая детским эндокринологическим отделением, ГАУЗ ЧОДКБ, 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а ORCID: 0000-0001-6934-0140
Information about authors
Elena V. Zhukovskaya, MD M.S., professor, head of the Department for the Study of Late Effects of Anticancer Therapy, Clinical Rehabilitation Research Center for patients in remission "Russkoye pole " D. Rogachev NMRCPHOI, village Grishenki, SP Stremilovskoe, Chekhov district, 142321, Moscow region, Russia
Galina V. Buyanova, PhD M.S., geneticist, head of Medical and Genetic Consultation, SAIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia
Tatyana V. Filimonova, doctor of clinical laboratory diagnostics, SBHCI "RPC", building 12, 70, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454080, Russia
Irina V. Gunbina, endocrinologist, head of the Pediatric Endocrinology Department, SAIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia
Для цитирования: Жуковская Е. В., Буянова Г. В., Филимонова Т. В., Гунбина И. В. Популяцион-но-генетические аспекты гипотиреоза (обзор литературы и собственные клинические наблюдения). Педиатрический вестник Южного Урала 2022;(1):56-74. DOI: 10.34710/Chel.2022.32.29.009
For citation: Zhukovskaya E. V., Buyanova G. V., Filimonova T. V., Gunbina I. V. Population genetic aspects of hypothyroisis (review of literature and own clinical observations). Pediatric Bulletin of the South Ural 2022;(1):56-74. (In Russ.) DOI: 10.34710/Chel.2022.32.29.009
Актуальность. Территория Челябинской области является биогеохимической провинцией с дефицитом йода в объектах окружающей среды. Известно, что в йододефицитных районах его концентрация в воде не превышает 3-4 мкг/л, а в почвах йода содержится не более 3500 мкг/кг. При исследовании, на-
пример, степной зоны Челябинской области, в которой расположен город Магнитогорск, было установлено, что в воде его содержание было в пределах 1,98-3,7 мкг/л, а в почве йода содержалось до 3500 мкг/кг [1]. Это соответствует условиям развития зобной эндемии легкой степени тяжести [2].
Ранние исследования заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) в России связаны главным образом с именами двух ученых, приложивших колоссальные усилия для изучения этих заболеваний. Николай Кашин (описавший также болезнь Кашина — Бека, вызванную дефицитом селена) проводил свои исследования в Восточной Сибири. Он обнаружил, что патология ЩЖ была широко распространена по всей территории Иркутской губернии. В 1868 г. Н. Кашин обследовал 73 669 жителей этой губернии и обнаружил 154 больных (0,2 % населения) эндемическим кретинизмом. В некоторых деревнях доля населения, страдающего кретинизмом и зобом, достигала, соответственно, 4,4 и 66,7 %.
Другой выдающийся ученый Николай Лежнев исследовал заболевания ЩЖ главным образом в Пермской области. Именно он опубликовал первую книгу об эндемическом зобе в России. Н. Лежнев обследовал многие города и деревни в регионе и обнаружил, что в некоторых деревнях заболевание встречалось у 25-50 % населения. Он установил, что пациенты, имевшие зоб, как правило, также страдали задержкой физического и умственного развития. В своей книге «Зоб в России» (1904) Н. Лежнев писал, что «зоб имеет важное национальное значение, а борьба с ним является жизненно необходимой». Случаи патологии ЩЖ были также обнаружены и в других частях Российской империи. М. Ф. Кандратский (1898) обнаружил, что до 5 % жителей некоторых деревень Ца-ревококшайского района (ныне Республика Марий Эл) и Чебоксарского уезда Казанской губернии были кретинами. К сожалению, после 1904 г. исследования эндемического зоба в России были прекращены и возобновлены только в середине ХХ в. [3].
Гипотиреоз, вызванный дефицитом йода, является серьезной проблемой. Значение гипотиреоза для общественного здравоохранения обусловлено неврологическими осложнениями, которые приводят к наиболее тяжелым формам эндемического врожденного гипотиреоза (кретинизма), комплексу соматических нарушений, ассоциированных с гипотиреозом, предрасположенностью к раку ЩЖ [4].
Целью настоящего исследования является анализ данных литературы по вопросам распространенности эндемического гипотиреоза и ассоциированной с ним патологии.
Материалы и методы. Источником данных о результатах популяционно-генетиче-ских исследований являются PubMed, elibrary за 1975-2021 гг.
Анализ распространенности врожденного гипотиреоза (ВГ) выполнен по данным нео-натального скрининга медико-генетического центра областной детской клинической больницы г. Челябинска (2006-2020 гг.).
Результаты исследования. ВГ представляет собой гетерогенную группу заболеваний, обусловленных морфофункциональной незрелостью ЩЖ, гипоталамо-гипофизар-ной системы, а также нарушенным действием гормонов (дисгормоногенезом); манифестирует при рождении и в результате приводит к дефициту гормонов ЩЖ различной степени тяжести. ВГ — одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний ЩЖ.
Различают два вида йодной недостаточности: первичная развивается на фоне низкого содержания йода в продуктах питания, воде; вторичная — в результате болезней (например, гипотиреоз при врожденном гипопитуи-таризме, врожденной патологии ЩЖ, облучении).
На лабораторном уровне гипотиреоз проявляется снижением содержания тиреотроп-ного гормона (ТТГ). ТТГ синтезируется тиреотрофами — базофильными клетками передней доли гипофиза. Тиреотрофы составляют 3-5 % клеток этой доли. Молекула ТТГ состоит из двух субъединиц: альфа-субъ-единицы, идентичной по аминокислотному составу альфа-субъединице ЛГ, ФСГ, ХГ, и бета-субъединицы, определяющей биологическую активность и специфичность ТТГ. Считается, что альфа-субъединица ответственна за функцию «узнавания» рецептора и последующего образования гормоноре-цепторного комплекса, после чего бета-цепь активирует соответствующие ферментные системы и вызывает специфическую биологическую реакцию. Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, локализуются на различных хромосомах. У человека
ген TSHA (CGA), кодирующий альфа-цепь, расположен на хромосоме 6, а ген TSHB, который кодирует специфичную для ТТГ бета-цепь, локализуется на хромосоме 1 [5]. Регуляция экспрессии указанных генов по принципу обратной связи осуществляется тиреоидными гормонами [6]. Мутации генов, ответственных за синтез альфа- и бе-та-субъединиц, могут являться причиной нарушения функции щитовидной железы [7].
Хроническая недостаточность микроэлемента йода запускает компенсаторные механизмы в клетках. Железа увеличивается, чтобы захватывать большее количество йода, необходимого для синтеза гормонов Т3 и Т4. 85 % всех случаев эндемического зоба обусловлены гипотиреозом, в 15 % случаев эндемический зоб связан с другими причинами. Причиной эндемического зоба, например, может стать нарушение клеточного иммунитета и синтез аномальных иммуноглобулинов. Неполноценные белки запускают в клетках механизмы выработки антител против здоровой ткани ЩЖ [8].
На сегодняшний день в литературе достаточно полно освещен вопрос этиологии ВГ. В качестве причин, приводящих к ВГ, обсуждается множество факторов, среди которых в йододефицитных регионах большое значение имеет природный дефицит йода [9]. Так, частота неонатальной гипертирео-тропинемии (ТТГ более 20 мЕД/л), в структуре которой абсолютное большинство случаев представлено ВГ, составляет от 1-2 до 8-10 %, заметно увеличиваясь в регионах, где отмечена более тяжелая степень йодной недостаточности [10]. Кроме того, усиливать дефицит йода или быть самостоятельной причиной ВГ могут другие природные и антропогенные факторы окружающей среды. Это объясняется тем, что гипофизарно-ти-реоидная система в неонатальном периоде очень чувствительна к неблагоприятным воздействиям внешней среды.
В районах, где отсутствует йододефицит, стандартная распространенность этого состояния на Западе составляет 1 : 4500 живорождений. А вот в районах с дефицитом йода заболеваемость ВГ колеблется от 1 до 5 %! Тем не менее методы скрининга, революцио-
низированные тридцать лет назад, до сих пор не применяются во всех странах систематически [11].
Дополнительные факторы, влияющие на усвоение йода, включают тиоцианаты и естественные гойтрогены в некоторых пищевых продуктах, а также бактериальных и химических загрязнителях воды. Органические тиоцианаты (органические родани-ды — эфиры тиоциановой кислоты с общей формулой RSCN) содержатся в крестоцветных, маниоке, приводят к селен-зависимой недостаточности глутатионпероксидазы. Вследствие этого накапливается избыточное количество Н202 и увеличивается активность тиреопероксидазы. Это подтверждает, что система глутатионпероксидазы занимает центральное место в процессе йодирования и интратиреоидное содержание селена определяет ее активность [12]. Естественные гойтрогены — это природные вещества, которые содержатся в овощах семейства крестоцветных, молоке, грецких орехах, клубнике и др., способны вызывать увеличение зоба и препятствуют правильному и достаточному усвоению йода, а также снижают эффективность препаратов, обычно назначаемых при лечении гипотиреоза [13]. Повышенное содержание урохрома, нитратов, кальция, гуминовых веществ в воде затрудняет усвоение йода в организме. Длительное проживание в таких районах способствует развитию зоба. Нехватка железа, молибдена, марганца, меди, цинка, селена, кобальта снижает активность ферментов, ответственных за синтез гормонов ЩЖ [14].
По результатам скрининга на ВГ у новорожденных за 1996 и 2000 гг. по Чувашской Республике выявлено снижение функции ЩЖ у (6,28 ± 0,34) % новорожденных. В зоне экологического бедствия по сравнению с зонами оптимума риск сниженной функции щитовидной железы от 1,8 до 2,7 раза выше. В зоне бедствия по сравнению с другими зонами у детей отмечаются более высокие показатели температуры тела и частоты дыхания, чаще рождаются дети с крупной массой и большей длиной тела, высок процент рождения детей с более плотными костями черепа. Вероятно, это связано с нарушением
минерального обмена у матерей и плодов из зоны бедствия, где наблюдается природный недостаток йода и кобальта, а также природный избыток кальция и ряда других элементов [15]. Оценено состояние тиреоид-ной функции у новорожденных города Ал-маты (Республика Казахстан) по результатам определения в крови тироксина, тиреотроп-ного гормона и субстратов цикла трикарбо-новых кислот: малата, сукцината и цитрата. У обследованных выявлены наличие первичного гипотиреоза и пониженный уровень ключевых субстратов цикла Кребса [16].
Особое место в индукции патологии щитовидной железы занимают радиационные воздействия. ЩЖ относится к органам, подверженным наибольшему риску развития патологии от ионизирующего излучения. Доказательства радиационно-индуцированного гипотиреоза и аутоиммунитета ЩЖ получены в основном из исследований у пациентов, получавших дистанционную лучевую терапию или йод-131; из эпидемиологических исследований выживших после атомной бомбардировки или ядерной аварии. Исторически считалось, что гипотиреоз после внешнего облучения ЩЖ ниже пороговой дозы 10-20 Гр в зрелом возрасте не развивается. Более новые данные предполагают порог в 10 Гр после лучевой терапии. Напротив, данные пациентов после «внутренней лучевой терапии» йодом-131 болезни Грей-вса показывают, что гипотиреоз редко возникает при дозах ниже 50 Гр. Исследования на детях, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС, показывают, что порог дозы для формирования гипотиреоза может быть значительно ниже, 3-5 Гр, что согласуется с наблюдениями выживших после атомной бомбардировки, облученных в детстве. Причины такой разницы в дозах радиочувствительности до конца не изучены [17].
С учетом радиационных аварий на территории СССР в России накоплен большой опыт диагностики и наблюдения за пациентами всех возрастных групп. Ретроспективная оценка проводилась на данных 24 588 взрослых и 20 087 детей, выживших после аварии на ЧАЭС. Данные были получены из базы данных Клинико-эпидемиологиче-
ского регистра (CER), КЯСЯМ за 23 года (1992-2014 гг.). Средняя суммарная доза внешнего облучения взрослых составила 0,187 Гр, диапазон доз облучения ЩЖ у детей — 0,1-1,55 Гр. Заболеваемость щитовидной железы у всех людей, выживших после аварии на ЧАЭС, составила 40,29 %, из них 35,37 % — среди ликвидаторов, 27,24 % — среди эвакуированных и 28,6 % — среди населения зараженных территорий, все показатели значительно (р < 0,0001) выше, чем у населения Украины (3,9 %). Среди выживших после аварии на ЧАЭС наиболее распространены нераковые эндокринные заболевания: узловой зоб (14,35 %), хронический аутоиммунный тиреоидит (около 8 %), избыточный вес и ожирение (41,9 и 36,8 % соответственно), преддиабет и сахарный диабет (15,5 и 21,4 % соответственно). Дети, эвакуированные из 30-километровой зоны отчуждения, составляли критическую группу населения. У них диагностированы диффузный нетоксический зоб (у 43,68 %), хронический аутоиммунный тиреоидит (у 1,74 %), первичный гипотиреоз (у 0,96 %), узловой зоб (у 2,57 %). Пик распространенности хронических аутоиммунных тиреоидитов пришелся на 2001-2003 гг., то есть на период интенсивного полового созревания [18].
Проведено проспективное исследование состояния ЩЖ у 112 женщин второго поколения потомков, прародители которых находились в зоне радиационного воздействия Семипалатинского полигона 29 августа 1949 г. Ретроспективно патологию ЩЖ изучали у прародителей (233 женщины, подвергшиеся воздействию радиации) и у родителей — потомков в первом поколении (247 женщин). В контрольные группы вошли женщины, проживавшие вне радиационного следа. Ретроспективный этап включал анализ архивной документации и был сопоставлен с историческим контролем. Проспективный этап включал исследование по типу «случай-контроль». Изучено состояние ЩЖ, ее гормональный профиль, гормоны гипофиза. Установлено, что у женщин, находившихся в зоне радиационного воздействия, патология ЩЖ встречалась чаще, чем в контрольной группе: (8,2 ± 0,2) и (2,1 ± 0,3) % (р = 0,046),
для них характерно наличие тиреотоксикоза, послеоперационного гипотиреоза (не исключены операции по поводу рака ЩЖ), аутоиммунного тиреоидита, рака ЩЖ. Среди женщин первого поколения потомков заболевания ЩЖ встречались на 68,3 % чаще, чем в контрольной группе (p = 0,014), впрочем, как и у женщин второго поколения потомков. У женщин второго поколения потомков значительно увеличился в структуре патологии ЩЖ удельный вес аутоиммунных тиреоидитов (11,6 %; p = 0,039), чего не наблюдалось у их родителей и прародителей. Высокая частота заболеваний ЩЖ характерна как для женщин, подвергшихся воздействию радиации, так и для их потомков в первом и втором поколении [19].
Дети и подростки, получавшие в рамках противоопухолевой терапии более низкие дозы лучевой терапии и краткие курсы лучевой терапии, показали более низкую частоту патологий щитовидной железы по сравнению с пациентами, получавшими более высокие дозы лучевой терапии и расширенное поле лучевой терапии. Это исследование, несмотря на то, что оно проводилось на небольшой группе пациентов, подтверждает высокую частоту патологий ЩЖ у пациентов, получавших лечение по поводу злокачественных новообразований, и подчеркивает важность долгосрочного наблюдения [20].
Поколения детей становятся жертвами на обширных территориях африканской экосистемы, связанной с плохой адаптацией к окружающей среде. Но исследования изолированных мест не могут быть перенесены на все население. Из 166 случаев ВГ у новорожденных только два имели материнские антитиреоидные антитела. В другом исследовании у 9 женщин с гипотиреозом было 11 беременностей, 9 нормальных детей, один недоношенный ребенок (у матери была эклампсия) и один с синдромом Дауна и дефектом Ostium primum (мать в возрасте 41 года). Онтогенез гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной оси плода, по-видимому, до сих пор развивается независимо от матери в случаях гипотиреоза. Важную роль играет дейодиназа III типа, которая особенно активна в плаценте во время беременно-
сти, вероятно, это связано с активностью Т3 на ядерных, а также митохондриальных рецепторах. Созревание этих рецепторов до конца не изучено [11].
Генетические факторы, ассоциированные с врожденным гипотиреозом. Риск развития зоба повышается у пациентов с наследственной предрасположенностью к заболеваниям щитовидной железы. Генетический компонент был идентифицирован во многих случаях ВГ. Патология может развиться на фоне генетических отклонений, нарушающих выработку тиреоидных гормонов. Причиной врожденного гипотиреоза могут быть мутации генов, которые приводят к нарушениям закладки, миграции, диф-ференцировки щитовидной железы; дефектам биосинтеза тиреоидных гормонов (гены TTF1, TTF2, PAX-8, NIS, TPO, DEHAL1) [21]. Новые подходы и понимание патофизиологии и лечения субклинического гипотиреоза продолжают изучаться. В структуре данной патологии выделяют аплазию щитовидной железы (20-30 %) вследствие нарушения процессов детерминации или ускорения апоптоза предшественников фолликулярных клеток щитовидной железы, эктопию (5060 %), обусловленную преждевременным прекращением миграционного процесса, а также гипоплазию органа (5 %) [22].
Люди с синдромом Дауна также подвержены риску аутоиммунных состояний, в том числе ЩЖ, а недавние исследования показали роль повышенной экспрессии аутоиммунного регулирующего гена AIRE на 21-й хромосоме [23].
Открытие новых генетических причин центрального ВГ, включая X-сцепленные гены IGSF1, TBL1X и IRS4, расширило наши представления о регуляции тиреотропной оси гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа. Недавние долгосрочные данные показывают, что текущие рекомендации по лечению врожденного гипотиреоза в целом приводят к нормальным нейрокогнитивным результатам даже у серьезно пораженных пациентов [24].
Мутации в пяти генах (TSHR, FOXE1, NKX2-1, PAX8 и NKX2-5) связаны в основном с дисгенезией ЩЖ, которая является
основной причиной ВГ (85 % случаев). Мутации в семи генах (SLC5A5, TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC6A4, TG и DEHAL1) связаны с нарушениями синтеза гормонов (дисгор-моногенез). Помимо дисгенезии ЩЖ и дис-гормоногенеза, с генетическими мутациями также связаны дополнительные причины ВГ, такие как дефекты транспортера йодтирони-нов и резистентность к тиреоидным гормонам [25].
ВГ, вызванный дисгормоногенезом ЩЖ, является гетерогенным заболеванием, которое может быть вызвано мутациями на любом из известных этапов пути биосинтеза гормонов ЩЖ. Выявление генетических дефектов всех известных специфических факторов, необходимых для синтеза тиреоидных гормонов, является важной составляющей медико-генетического консультирования.
Предшественником тиреоидных гормонов является белок тиреоглобулин (ген TG). Белок-транспортер йодида (sodium-iodide symporter, NIS) (ген SLC5A5) захватывает йодид, что является первым шагом синтеза йодсодержащих гормонов. Далее синтез тиреоидных гормонов катализируется белковым комплексом, который включает переносчик йодида (ген SLC26A4), тиреопероксида-зу (ген TPO), двойные оксидазы 1 и 2 (гены DUOX1 и DUOX2). Йодтирозин дейоди-наза (ген DEHAL1) участвует в активации или инактивации гормонов щитовидной железы. Клиническая и биохимическая оценка помогает выбрать наиболее подходящий кандидатный ген(ы) у конкретного пациента. Точный молекулярный диагноз позволяет проводить генетическое консультирование и идентифицировать бессимптомных носителей мутаций с риском развития гипотиреоза, а также дает обоснование для дополнительного приема йодида [26].
Оптимальным методом верификации молекулярно-генетических методов подтверждения ВГ может быть целевое секвени-рование кодирующих участков генов-кандидатов. Была предложена панель праймеров «Гипотиреоз», которая охватывает кодирующие области следующих генов: TPO, PAX8, NKX2-5, IYD, SLC26A4, TG, GLIS3, FOXE1, NKX2-1, DUOX2, DUOX1, DOUXA2, TSHR,
SLC5A5, TSHB, THRB, THR, UBR1, THRA, SLC16A2. Интерпретация результатов исследований и оценка патогенности нуклео-тидных изменений проводятся согласно международным или национальным рекомендациям [27].
Применительно к ВГ, обусловленному тиреоидным дисгормоногенезом, минимальный набор генов включает ген рецептора тиреотропного гормона TSHR, мутация которого может вызывать гипотиреоз с малым или нормальным размером ЩЖ, гены SLC5A5, TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC6A4, TG, DEHAL1 (IYD), ген фактора созревания двойной оксидазы 2 (DUOXA2).
Двадцать пациентов с диагнозом «врожденный гипотиреоз ЩЖ in situ» были обследованы в клинике детской эндокринологии больницы Пусанского национального университета (Китай). Генетические мутации выявлены у 16 пациентов (частота положительных результатов 80 %). Целевое секве-нирование экзонов восьми генов выявило 24 варианта в четырех генах: 11 вариантов в гене DUOX2 у восьми пациентов; шесть вариантов в гене TSHR у пяти пациентов; пять вариантов в гене TG у трех пациентов; два варианта в гене DUOXA2 у двух пациентов. Из этих 24 вариантов 10 (41,6 %) были новыми. У двух пациентов были выявлены три-аллельные (дигенные) мутации (в генах TG и TSHR у одного пациента и в генах DUOX2 и TSHR у другого). У трех пациентов с постоянным гипотиреозом и у одного пациента с преходящим гипотиреозом не было выявлено никаких вариантов в указанных генах. Генетические вариации, которые могли бы объяснить фенотипы ВГ, были выявлены в 12 из 15 случаев (80 %). Наиболее распространенными были мутации в генах DUOX2 и TSHR [28].
Пациенты с выявленными мутациями генов SLC5A5, TPO, TG, DUOX2, DUOXA2, SLC6A4 и DEHAL1 обычно гомозиготны или компаунд-гетерозиготны по мутациям, в то время как родители обычно являются гетерозиготными носителями. За последние два десятилетия был достигнут значительный прогресс в выявлении генетических и молекулярных причин ВГ. Последние до-
стижения в технологии секвенирования ДНК позволяют проводить массовый скрининг и облегчают исследования изменчивости фенотипа [29]. Поскольку многие из идентифицированных вариантов являются новыми, необходимы дополнительные исследования генетических причин ВГ.
Мутации гена FOXE1 сопровождаются формированием классического симпто-мокомплекса: ВГ, аплазия ЩЖ, расщелина нёба, двусторонняя атрезия хоан, раздвоенный надгортанник и «стоящие торчком» волосы, — получившего название синдром Бамфорта — Лазаруса [30]. К настоящему моменту в гене FOXE1 зарегистрировано всего 6 миссенс-мутаций, все они расположены в ДНК-связывающем домене [31].
Дефицит йода и рак щитовидной железы. В структуре злокачественных опухолей различных локализаций неоплазия ЩЖ составляет 0,4-3 % и является самой распространенной злокачественной опухолью эндокринных желез. Рак щитовидной железы (РЩЖ) развивается на фоне снижения функции ЩЖ в условиях недостатка йода или поражения ионизирующим излучением, химическими канцерогенами, тяжелыми психогенными травмами. Недостаток йода приводит к снижению функции щитовидной железы и компенсаторному увеличению ее размеров, что, в свою очередь, повышает риск развития РЩЖ. Также повышает риск развития рака ЩЖ и активное увлечение солнечными процедурами, что тоже весьма актуально в современных условиях. Основную нозологическую форму заболеваний ЩЖ составляет узловой/многоузловой эути-реоидный зоб (57,9 %); второе место по частоте занимает рак ЩЖ (19,5 %). Как известно, заболеваемость раком ЩЖ в Швейцарии снизилась после ликвидации йодной недостаточности.
Согласно Программе эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), 1,8 % случаев рака ЩЖ, диагностированных в США, приходится на детей и подростков. Изредка описывается неонатальная карцинома ЩЖ, но большинство случаев детской карциномы ЩЖ возникает во второй декаде
жизни. Частота злокачественных новообразований у педиатрических пациентов с ти-реоидитом Хашимото, хроническим аутоиммунным воспалением ЩЖ, колеблется от 0,67 до примерно 3 %, что выше фонового риска около 0,02 % в общей педиатрической популяции (при уровне заболеваемости 1,14 на 100 000 в год в течение 19 лет) [32]. Предлагаемые механизмы связи между тиреоиди-том Хашимото и ПТК включают чрезмерную выработку тиреотропного гормона или хроническое воспаление, приводящее к пролиферации, ангиогенезу и/или снижению апоп-тоза [33]. Данные по педиатрической болезни Грейвса (диффузный токсический зоб, ги-пертиреоз) более ограничены в отношении риска злокачественных новообразований: доля случаев с фолликулярно-клеточным раком ЩЖ составляет от 1 до 22 % из числа пациентов, подвергающихся радикальной хирургической терапии. Эти значения существенно уменьшаются, если в знаменатель включить пациентов, не подвергавшихся хирургическому лечению [34].
Связь между дефицитом йода и раком ЩЖ также более широко изучена у взрослых; однако из немногих исследований, опубликованных по педиатрической популяции, в нескольких было высказано предположение, что потребление йода может быть защитным в условиях радиационного облучения и развития патологии ЩЖ [35]. Облучение из окружающей среды в рамках диагностических тестов или после лучевой терапии по поводу предшествующего злокачественного новообразования (чаще всего лимфома Ходжкина или опухоли центральной нервной системы) также увеличивает риск дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), включающего папиллярный и фолликулярный гистологические варианты РЩЖ [36, 37]. Действительно, рак ЩЖ является одним из наиболее распространенных вторичных злокачественных новообразований среди выживших после рака в детстве [38].
Синдромы генетической предрасположенности, включая АРС-ассоциированный полипоз, синдром DICER1, комплекс Карни, гамартому PTEN / синдром Каудена и син-
дром Вернера, связаны с ДРЩЖ, что составляет примерно 5 % случаев [39, 40]. Сообщалось также о случаях папиллярного и фолликулярного рака ЩЖ в связи с синдромами Ли — Фраумени, Пейтца — Егер-са, МакКьюна — Олбрайта, Беквита — Ви-демана, семейными параганглиомами [38]. Для сравнения: подавляющее большинство случаев медуллярного РЩЖ в педиатрической популяции являются наследственными и обусловлены наличием зародышевой мутации в гене RET. Мутации, приводящие к синдрому множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа 2А (90-95 % случаев МРМ у детей), МЭН типа 2В или семейной медуллярной карциноме ЩЖ [41, 42].
По сравнению со взрослыми у детей чаще наблюдается агрессивная запущенная стадия заболевания. Это, по крайней мере частично, связано с лежащими в основе биологическими и молекулярными различиями между раком ЩЖ у детей и взрослых [43]. В частности, при папиллярной карциноме щитовидной железы (на которую приходится примерно 90 % случаев РЩЖ у детей) гораздо чаще, чем у взрослых, встречаются слитые онкогены (50-60 % у детей и 15 % у взрослых соответственно). Это во многом определяет гистологические подтипы опухолей ЩЖ у детей, для которых характерно экстратиреоидное распространение опухоли, и в то же время предоставляет уникальные возможности для лечения, направленного на молекулярные мишени. Различия также наблюдаются при детском фолликулярном раке ЩЖ, хотя в литературе опубликовано мало исследований непапиллярных детских опухолей ЩЖ из-за их редкости, а также медуллярной карциномы, которая наиболее часто диагностируется в педиатрической популяции при профилактических тиреоидэктомиях по поводу известных синдромов множественной эндокринной неоплазии. Общий сдвиг в спектре гистотипов и лежащих в основе молекулярных изменений, характерных для рака ЩЖ у детей, важно осознавать, поскольку он может напрямую влиять на выбор диагностических тестов и терапевтические рекомендации [44]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что, помимо факторов внеш-
ней среды, существенную роль играет генетическая предрасположенность: семейный анамнез, особенности генома пациентов [45]. Существует сложность определения причинно-следственных отношений в развитии РЩЖ. В настоящее время трудно или невозможно отличить радиационно-индуцирован-ный РЩЖ от спонтанного/спорадического рака ЩЖ, потому что молекулярные радиационные сигнатуры, биомаркеры радиационного воздействия или генетические факторы, специфичные для радиационно-индуциро-ванного рака, еще не идентифицированы.
После аварии в Чернобыле у детей и взрослых отмечен рост РЩЖ [46]. Даже относительно краткосрочные наблюдения после катастрофы в префектуре Фукусима подтверждают рост заболеваемости раком ЩЖ у подростков и молодых взрослых [47].
Основной нозологической формой заболеваний ЩЖ у пациентов в Челябинской области является узловой/многоузловой эутиреоидный зоб (57,9 %); второе место по частоте занимает РЩЖ (19,5 %). Начиная с 1980-х годов в клиниках оперировалось практически одно и то же число больных с незначительными колебаниями в разные годы. Анализ частоты рака за 30-летний период свидетельствует о постоянном росте распространенности этой патологии, особенно в последние 15 лет.
Проведенные комплексные многофакторные исследования структуры заболеваемости РЩЖ среди жителей Челябинской области выявили значительный рост числа больных как среди взрослого населения, так и среди детей. Уровень заболеваемости в области существенно превышает общероссийские показатели и не имеет тенденции к снижению.
Риск развития рака ЩЖ наиболее высок у лиц, подвергшихся облучению радиоактивным йодом в детском возрасте. Среди заболевших в г. Озерске Челябинской области почти 60 % родились в 1948-1959 гг., то есть в первое 10-летие деятельности ПО «Маяк», когда выбросы изотопов йода были наибольшими. Кроме того, нами установлено, что йодиндуцированный рак манифестирует значительно раньше, чем среди лиц общей
популяции (в среднем на 10-15 лет). Таким образом, риск заболеть раком ЩЖ выше у детей, женщин, жителей крупных промышленных городов, у облученных йодом-131 в детском возрасте. Относительный риск развития рака у женщин в 11,1 раза выше, чем у мужчин (RR = 11,1), у девочек — почти в 2 раза выше, чем у мальчиков (RR = 1,9). По-видимому, имеют место генетические особенности, оказывающие влияние на возникновение и развитие рака. Для населения моложе 50 лет подобным фактором риска является антиген В15 (RR = 2,06). Установлено, что лица, имеющие антигены HLA-A3, А10, В7, В8 и В18 либо неполный фенотип, чаще страдают РЩЖ и у них нередко встречаются запущенные формы Существенного увеличения заболеваемости злокачественными опухолями в зоне длительного хронического воздействия малых доз ионизирующей радиации (стронций-90 и цезий-137) по сравнению с условно чистыми территориями не выявлено [48].
Профилактика и лечение гипотиреоза
Неонатальный скрининг врожденного гипотиреоза. Стратегии раннего выявления случаев ВГ существуют в наиболее развитых странах мира с 80-х годов прошлого столетия. Необходимость неонатального скрининга основывается на относительно высокой частоте данного заболевания, доступности скрининговых тестов и эффективности лечения, а также очевидности рисков при поздней диагностике этого состояния.
Для иллюстрации эффективности проведения скрининговых программ Европейская ассоциация детских эндокринологов (ESPE) приводит следующие данные: до начала скрининга ВГ диагностировали у 1 из 6700 живорожденных, а уже в 2000 г., после его введения, — у 1 на 3000 живорожденных [49]. Обычно расходы бюджета на проведение скрининга полностью оправдываются за счет средств, которые были сохранены благодаря устранению необходимости покрывать лечение и уход за пациентами с поздней диагностикой ВГ [50]. ESPE, Американская тиреоидная ассоциация (АТА) и Американская академия педиатрии (ААР) считают оптимальным временем для прове-
дения скрининга период от 48 до 72 часов от рождения. Если это невозможно, тест следует проводить перед выпиской или в течение семи дней после рождения. Ложнопо-ложительное повышение уровня ТТГ может быть обнаружено в образцах, собранных через 24-48 часов после рождения, а ложно-отрицательные результаты могут быть обнаружены у тяжелобольных новорожденных или новорожденных после трансфузии. ААР в своих руководствах подчеркивает важность проведения скрининга у детей, которые получают экстренную помощь [51].
Ложноотрицательный результат неона-тального скрининга у перечисленных выше категорий новорожденных может быть обусловлен незрелостью гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидной оси [52], следует иметь в виду высокую частоту транзиторных форм ВГ у данных пациентов, что требует повторного обследования для уточнения диагноза в более позднем возрасте.
Международные организации: ВОЗ, ЮНИСЕФ и Международный совет по контролю йододефицитных заболеваний (МСКЙДЗ, ICCIDD, International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders) — рекомендуют показатели неона-тального скрининга на ВГ в качестве индикатора йодного обеспечения матери и плода при проведении оценки йодного статуса в популяции в целом [53]. Неонатальная гипертиреотропинемия в 92,4-99,2 % представлена транзиторной неонатальной гипер-тиреотропинемией, которая в абсолютном большинстве (в 92,1 %) случаев сочетается с гипотироксинемией (при уровне ТТГ-1 более 50 мЕд/л — в 100 %, при уровне ТТГ-1 от 30 до 49 мЕд/л — в 95,4 %, при уровне ТТГ-1 от 20 до 29 мЕд/л — в 90,5 %) [54].
Первоначально программа неонатального скрининга на наследственные и врожденные заболевания в соответствии с Указом Президента РФ от 18.08.1994 № 1696 в рамках федеральной программы «Дети-инвалиды» включала обследование на два заболевания — фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, в 2006 г. в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» она была расширена до 5 заболеваний (доба-
вилось обследование на адреногенитальный синдром, галактоземию, муковисцидоз).
Экономическая эффективность неона-тального скрининга для России, вычисленная по данным Госкомстата (1990 г.), составляет 3,74 по отношению к средствам, затраченным на программу массового скрининга, при учете 90 %-ного выявления больных детей. При увеличении процента выявленных больных детей до 100 % эффективность вырастает до 4,33.
Частота ВГ составляет 1 : 3000 в Европе, 1 : 3600-5000 в США, 1 : 5700 в Японии и 1 : 10 000-17 000 у лиц негроидной расы, при этом в 3 раза чаще встречается у девочек, чем у мальчиков [55]. В России этот показатель составляет в среднем 1 : 3652. По данным отечественных и зарубежных авторов, частота ВГ в России варьирует в пределах 1 : 3000 — 1 : 4000 [56]. В 2020 г. охват новорожденных неонатальным скринингом в России составил 99,9 %, выявлен 351 пациент с ВГ. К сожалению, в доступных источниках имеются лишь отрывочные сведения о частоте данной патологии в том или ином регионе России.
В Московской области частота ВГ составляет 1 : 5162 новорожденных, что несколько ниже, чем в среднем по России [57], в Курской области в 2006-2011 гг. она составила 1 : 4560 [58], в Кировской области за 10 лет — 1 случай на 2970 [59], частота первичного ВГ в Тюменской области составляет 1 : 3125 новорожденных (2007-2016 гг.) [60], в Воронежской области — 1 : 6200 [61].
За 1995-2004 гг. в Краснодарском крае обследовано 480 359 новорожденных, что составило 99 % от числа детей, родившихся живыми; у 124 детей диагностирован ВГ. Распространенность ВГ в Краснодарском крае варьировала от 1 : 5518 в 1995 г. до 1 : 3256 в 2000 г., составив в среднем 1 : 4106, что в 1,3 раза меньше среднероссийского показателя (1 : 3149). Среди новорожденных Краснодарского края ВГ выявлялся в 1,4 раза чаще, чем в соседнем Ставропольском крае (1 : 5601) [62], и в 2,4 раза чаще по сравнению с соседней Ростовской областью (1 : 9977) [63]. Распространенность транзиторного неонатального гипотиреоза в Краснодарском
крае составила 1 : 97. В Саратовской области в 1996-2000 гг. ВГ выявлялся с частотой 1 : 3700 новорожденных, в 2017-2018 гг. — 1 : 3864 новорожденных [64].
Согласно рекомендациям ВОЗ, ЮНИСЕФ и МСКЙДЗ (ICCIDD), мониторинг уровней ТТГ, проводимый в рамках программы скрининга врожденного гипотиреоза, может быть использован для оценки степени выраженности йодного дефицита и эффективности программ профилактики. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, территория является йодонасыщенной, если менее 3 % новорожденных имеют показатель неонаталь-ного ТТГ выше 5 мЕД/л. Дополнительным критерием адекватного йодного обеспечения также является частота неонатальной транзиторной гипертиреотропинемии выше 20 мкМЕ/л, которая в йодонасыщенных регионах должна быть не более 0,2 % новорожденных.
Результаты неонатального скрининга врожденного гипотиреоза в Челябинской области. Массовое обследование новорожденных на наследственные и врожденные заболевания в Челябинской области (неона-тальный скрининг), так же как и во всей России, проводится с 1994 г Лаборатория нео-натального скрининга располагается на базе клинико-диагностической лаборатории областного перинатального центра.
С целью диагностики ВГ определяется уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в качественно взятых сухих образцах крови с помощью автоматизированной системы AutoDELFIA методом иммунофлюоресцент-ного анализа временным разрешением наборами DELFIA Neonatal hTSH kit и AutoDEL-FIA Neonatal hTSH kit. За пороговое значение для выявления ВГ принимается уровень ТТГ 9,0 (8,5) мЕ/л у новорожденных 4-5 дней жизни, ТТГ 5,0 мЕ/л у новорожденных 7-14 дней жизни. Подтверждающая диагностика проводится методом иммунофлюорес-центного анализа в сыворотке крови путем определения содержания ТТГ и свободного тироксина. При положительном ретесте дети из группы риска срочно направляются к эндокринологу в Челябинскую областную детскую клиническую больницу или детские
поликлиники по месту жительства для про- Показатели распространенности находятся ведения подтверждающей диагностики. на уровне других регионов России (табл. 1).
Таблица 1. Результаты обследования новорожденных Челябинской области на врожденный гипотиреоз в рамках программы неонатального скрининга за 2006-2020 гг.
Год Новорожденные Число выявленных больных Частота заболевания
Число родившихся Число обследованных % охвата
2006 37 923 37 588 99,1 53 1 : 709
2007 41 289 25 595 62,0 38 1 : 674
2008 44 931 29 600 65,9 35 1 : 846
2009 45 550 37 050 81,3 46 1 : 805
2010 46 612 23 800 51,1 14 1:1700
2011 47 437 40 000 84,3 13 1:3077
2012 50 014 50 000 100,0 12 1:4167
2013 49 058 49 112 100,1 26 1:1889
2014 49 599 49 158 99,1 16 1:3072
2015 48 592 48 483 99,8 19 1:2552
2016 46 649 45 969 98,5 13 1 : 3536
2017 40 191 39 975 99,5 18 1:2220
2018 37 692 37 690 100,0 15 1:2513
2019 34 014 33 936 99,8 16 1:2121
2020 33 002 32 674 99,0 8 1:4085
Всего за 15 лет 652553 580630 89,0 342 1:1698
Профилактика врожденного гипотиреоза. По данным ВОЗ, МСКЙДЗ и ЮНИСЕФ, в 96 странах проблема дефицита йода в питании уже разрешена благодаря действию законодательных и нормативных актов по обязательному йодированию соли. Только 13 стран, не имеющих подобных законов, в том числе и Россия, продолжают существовать в условиях некомпенсированного дефицита йода. В связи с этим проблема йодного дефицита для многих стран представляется чрезвычайно актуальной. Необходимо проведение массовой и индивидуальной йодной профилактики с применением препаратов,
содержащих физиологическую дозу йода (как, например, йодомарин), в группах высокого риска на законодательной основе [65].
Антенатальная диагностика рекомендуется в случаях зоба, выявленного при УЗИ плода; при семейном случае ВГ, обусловленного дисгормоногенезом (частота повторных случаев 25 %); известных дефектах генов, участвующих в развитии щитовидной железы. Особенно важно рассматривать синдромаль-ные случаи с потенциальной смертностью и эмбриональным мозаицизмом (например, мутации/делеции гена ЫКХ2-1 и тяжелая легочная дисфункция). Семейные случаи ВГ,
обусловленные дисгенезией ЩЖ (2 % семейных случаев), требуют дальнейшего изучения для определения целесообразности и клинической значимости антенатального выявления.
Для оценки объема ЩЖ плода рекомендуется проведение УЗИ в сроке от 20-й до 22-й недели беременности — этим методом могут быть выявлены зоб или дисге-незия, в том числе отсутствие ткани ЩЖ. Следует учитывать гестационный возраст, в случаях зоба должен быть измерен объем ЩЖ. В качестве эталонного метода оценки функции ЩЖ плода рекомендуется кордо-центез, а не амниоцентез. Данное обследование следует проводить только в том случае, если рассматривается вопрос о пренаталь-ном вмешательстве.
У эутиреоидной беременной женщины с прогрессирующим многоводием, при больших размерах зоба у плода и/или с окклюзией трахеи плода, а также риском преждевременных родов, рекомендуется лечение плода внутриамниотическими инъекциями тироксина; у беременной женщины с гипотиреозом рекомендуется лечить женщину (а не плод) левотироксином. При неиммунном гипотиреозе и наличии зоба у плода на фоне многоводия рекомендуются вну-триамниотические инъекции левотироксина для уменьшения размеров ЩЖ плода [66].
Хорошо известно, что пациенты, рожденные с ВГ, должны немедленно начать получать левотироксин на всю жизнь. Однако пациенты с транзиторным ВГ прекращают лечение в определенном возрасте, когда их функция ЩЖ нормализуется и они будут иметь нормальные уровни тиреотропина и свободного тироксина (Т4). Фактически большинство пациентов с транзиторным ВГ в зрелом возрасте являются эутиреоид-ными. Кроме того, особенно женщинам настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Генетическое консультирование позволит выявить мутации, ответственные за дисгормоногенез ЩЖ. Потребность в адекватном функционировании ЩЖ во время беременности выше, чем у небеременных. Беременность требует увеличения потребления йода и потребности в функциональных белках ЩЖ. Выявление
мутаций в генах-регуляторах белков ЩЖ поможет врачам защитить женщин от гипотиреоза или гипотироксинемии во время беременности. Женщины, несущие генетические мутации в генах DUOX2, DUOXA2, TPO или SLC5A5 (NIS), должны получать профилактическое лечение левотироксином во время беременности из-за более высокой вероятности развития дефицита гормона щитовидной железы в этот период. Актуальность мутантов белка NIS предполагает прием препаратов и после родоразрешения. Если женщина с ВГ имеет мутацию белка NIS, кроме лечения левотироксином, она должна получать профилактические дозы йодсодержащих препаратов во время грудного вскармливания. Учитывая, что лечение спасет от гипотиреоза только мать, а не кормящегося ею ребенка из-за дефицита гормонов щитовидной железы, врачи должны позаботиться о том, чтобы обеспечить мать достаточным количеством йодида [67].
Исследователи из Японии вводили йодид кормящей женщине с мутацией NIS T354P, с учетом регулирующего влияния на концентрацию йодида в грудном молоке, и следили за изменением концентрации йода в грудном молоке [68]. Это действие восстановило нормальный уровень йодида и защитило новорожденного от последствий гипотиреоза для здоровья [69, 70]. Существуют определенные варианты NIS, которые вызывают тяжелый ВГ, и в этих случаях добавление йо-дида матери не спасет кормящегося ребенка. В этих случаях настоятельно рекомендуется непосредственно вводить йод из детской смеси [71]. Детская смесь должна содержать 10-60 мкг йода на 100 ккал или 5-75 мкг йода на 100 ккал в соответствии с правилами Комиссии европейских сообществ [72].
Генетическое консультирование важно для женщин с ВГ, чтобы определить, будут ли они нуждаться в добавках йода во время грудного вскармливания для обеспечения правильного развития их младенца. Основываясь на физиологическом значении йодида для правильного развития ребенка, настоятельно рекомендуют измерять его содержание в грудном молоке.
Заключение. Практически во всех странах лучшей стратегией борьбы с дефицитом
йода является йодирование соли — один из наиболее экономически эффективных способов содействия экономическому и социальному развитию. Когда йодирование соли невозможно, добавки йода необходимо назначать уязвимым группам населения. Введение йодированной соли в регионах с высокой частотой хронических заболеваний, связанных с йодной недостаточностью, может иногда временно увеличить незначительные риски избытка йода, которые намного перевешиваются значительными рисками йодной недостаточности.
В обновленных рекомендациях Инициативы ЕКОО-Европейской справочной сети, одобренной Европейским обществом детской эндокринологии и Европейским обществом эндокринологов, на 2020-2021 гг. рекомендуется включать различные подходы к неонатальному скринингу ВГ, включая ге-нотипирование [73], что позволит проводить лечение и определять прогноз как первичного, так и центрального ВГ с учетом этио-
логии заболевания. При диагностировании гипотиреоза группа экспертов рекомендует немедленно начать лечение левотироксином с правильно подобранными дозами, а также проводить частые последующие наблюдения, включая лабораторные анализы, чтобы поддерживать уровни гормонов ЩЖ в целевых диапазонах, своевременно оценивать необходимость продолжения лечения, уделять внимание развитию нервной системы и нейросенсорным функциям. При необходимости следует проводить консультации с другими специалистами в области здравоохранения, а также просвещение ребенка и семьи о ВГ. Гармонизация диагностики, лечения и последующего наблюдения оптимизирует результаты лечения пациентов. Людям с ВГ требуется наблюдение на протяжении всей жизни, особенно в раннем детстве и во время беременности. Наконец, все люди с ВГ имеют право на хорошо спланированный переход от педиатрии к медицине для взрослых [74].
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Долгушина Н. А., Кувшинова И. А. Оценка йодного дефицита у детей на территории Челябинской области и в городе Магнитогорске [Электронный ресурс]. Современные проблемы науки и образования 2017;(4). Режим доступа: https:// science-education.ru/ru/article/view?id=26628 (дата обращения: 21.12.2021).
[Dolgushina N. A., Kuvshinova I. A. Assessment of iodine deficiency in children in the Chelyabinsk region and in the city of Magnitogorsk [Internet]. Modern problems of science and education 2017;(4). (In Russ.) URL: https://science-education.ru/ru/ article/view?id=26628 (accessed 12.21.2021)]
2. Горбачёв А. Л. Йодный дефицит как медико-социальная проблема (обзор литературы). Северо-Восточный научный журнал 2013;(1):32-37.
[Gorbachev A. L. Iodine Deficiency as a Medical and Social Problem (Literature Review). North-Eastern Scientific Journal 2013;(1):32-37. (In Russ.)]
3. Филонов В. А., Ковальский Ю. Г. Экологически обусловленный зоб и ассоциированные с ним
заболевания у детей на территории Хабаровского края. Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2009. 214 с.
[Filonov V. A., Kovalsky Yu. G. Environmentally caused goiter and associated diseases in children in the Khabarovsk Territory. Khabarovsk: Publishing house of the Far Eastern State Medical University, 2009. 214 p. (In Russ.)]
4. Konig M. P. Hypothyreose et cretinisme. Rev. Med. Suisse Romande 1958;78(8):523-536.
5. Кандрор В. И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии. Проблемы эндокринологии 2001;47(5):3-10. DOI: 10.14341/ probl11602
[Kandror V. I. Molecular genetic aspects of thyroid disease. Problems of Endocrinology 2001;47(5):3-10. (In Russ.)]
6. Лычкова А. Э. Нервная регуляция функции щитовидной железы. Вестник РАМН 2013;(6):49-55.
[Lychkova A. E. Nervous regulation of thyroid function. RAMS Bulletin 2013;(6):49-55. (In Russ.)]
7. Vuissoz J. M., Deladoëy J., Buyukgebiz A., Cemeroglu P., Gex G., Gallati S., Mullis P. E. New autosomal recessive mutation of the TSH-beta subunit gene causing central isolated hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001;86(9):4468-4471. DOI: 10.1210/jcem.86.9.7876
8. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Столетие открытия важнейшей социальной эндокринопатии современности и еe педиатрические аспекты [Электронный ресурс]. Педиатр 2012;(3). Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/stole tie-otkrytiya-vazhneyshey-sotsialnoy-endokrino patii-sovremennosti-i-ee-pediatricheskie-aspekty (дата обращения: 15.12.2021).
[Stroyev Yu. I., Churilov L. P. Centenary of the discovery of the most important social en-docrinopathy of our time and its pediatric aspects [Internet]. Pediatrician 2012;(3). (In Russ.) URL: https://cyberleninka.ru/article/n/stoletie-otkrytiya -vazhneyshey-sotsialnoy-endokrinopatii-sovre mennosti-i-ee-pediatricheskie-aspekty (accessed 15.12.2021)]
9. Дедов И. И., Безлепкина О. Б., Вадина Т. А., Байбарина Е. Н., Чумакова О. В., Караваева Л. В., Безлепкин А. С., Петеркова В. А. Скрининг на врожденный гипотиреоз в Российской Федерации. Проблемы эндокринологии 2018;64(1):14-20. DOI: 10.14341/probl8752
[Dedov I. I., Bezlepkina O. B., Vadina T. A., Baibarina E. N., Chumakova O. V., Karavaeva L. V., Bez-lepkin A. S., Peterkova V. A. Screening for congenital hypothyroidism in the Russian Federation. Problems of Endocrinology 2018;64(1):14-20. (In Russ.)]
10. Olivieri A., Medda E., De Angelis S., Va-lensise H., De Felice M., Fazzini C., Cascino I., Cordeddu V., Sorcini M., Stazi M. A.; Study Group for Congenital Hypothyroidism. High risk of congenital hypothyroidism in multiple pregnancies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(8):3141-3147. DOI: 10.1210/jc.2007-0238
11. Sidibé el H. Réflexions sur le retard mental et le crétinisme de l'hypothyroïdie congénitale et de la carence des minéraux à l'état de traces. Sante 2007;17(1):41-50.
[Reflections on mental retardation and congenital hypothyroidism: effects of trace mineral deficiencies. Sante 2007;17(1):41-50]
12. Бирюкова Е. В. Современный взгляд на роль селена в физиологии и патологии щитовидной железы. Эффективная фармакотерапия 2017;(8):34-41.
[Biryukova E. V. Modern view of the role of selenium in the physiology and pathology of the thyroid
gland. Effective pharmacotherapy 2017;(8):34-41. (In Russ.)]
13. Wentz I. Hashimoto's Success Stories and Gratitude for Healing in 2021 [Internet]. URL: https://thyroidpharmacist.com (accessed 10.12.2021).
14. Кожин А. А., Владимирский Б. М. Микро-элементозы в патологии человека экологической этиологии. Обзор литературы. Экология человека 2013;(9):56-64.
[Kozhin A. A., Vladimirsky B. M. Microelemen-tosis in human pathology of ecological etiology. Literature review. Human Ecology 2013;(9):56-64. (In Russ.)]
15. Демьянова В. Н. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в различных эколо-го-биохимических зонах Чувашской Республики. Микроэлементы в медицине 2001;2(3):63-65.
[Demyanova V. N. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in various ecological and biochemical zones of the Chuvash Republic. Trace elements in medicine 2001;2(3):63-65. (In Russ.)]
16. Шарипов К. О., Мухамадеева Е. О., Жакы-пбекова С. С. Состояние тиреоидной функции и изменения в системе цикла Кребса у новорожденных города Алматы. Микроэлементы в медицине 2012;13(2):36-37.
[Sharipov K. O., Mukhamadeeva E. O., Zhakyp-bekova S. S. The state of thyroid function and changes in the Krebs cycle system in newborns in the city of Almaty. Trace elements in medicine 2012;13(2):36-37. (In Russ.)]
17. Reiners C., Drozd V., Yamashita S. Hypothyroidism after radiation exposure: brief narrative review. J. Neural. Transm. (Vienna) 2020;127(11):1455-1466. DOI: 10.1007/s00702-020-02260-5
18. Kaminskyi O. V., Kopylova O. V., Afa-nasyev D. E., Pronin O. V. Non-cancer thyroid and other endocrine disease in children and adults exposed to ionizing radiation after the ChNPP accident. Probl. Radiac. Med. Radiobiol. 2015;20:341-355.
19. Дударева Ю. А., Гурьева В. А. Оценка состояния щитовидной железы у женщин, находившихся в зоне радиационного воздействия, и их потомков в двух поколениях. Экология человека 2015;(10):9-13.
[Dudareva Yu. A., Guryeva V. A. Assessment of the state of the thyroid gland in women who were in the zone of radiation exposure and their offspring in two generations. Human ecology 2015;(10):9-13. (In Russ.)]
20. Rodriquez D. C., Guidoni E., D'ambro-sio A., Pochiero F., Caini M., Guglielmucci D., Lucherini M., Carra F., Municchi G. Abnormalities
of the thyroid in survivors of childhood Hodgkin's disease. Minerva Pediatr. 2014;66(4):249-256.
21. Park S. M., Clifton-Bligh R. J., Betts P., Chat-terjee V. K. Congenital hypothyroidism and apparent athyreosis with compound heterozygosity or compensated hypothyroidism with probable hemizygo-sity for inactivating mutations of the TSH receptor. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2004;60(2):220-227. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2004.01967.x
22. Van Vliet G., Deladoey J. Hypothyroidism in infants and children: congenital hypothyroidism. In: Braverman L. E., Cooper D., editors. Werner & Ingbar's the thyroid: a fundamental and clinical text. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2012. P. 790-802.
23. Whooten R., Schmitt J., Schwartz A. Endocrine manifestations of Down syndrome. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2018;25(1):61-66. DOI: 10.1097/MED.0000000000000382
24. Cherella C. E., Wassner A. J. Update on congenital hypothyroidism. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2020;27(1):63-69. DOI: 10.1097/ MED.0000000000000520
25. Kostopoulou E., Miliordos K., Spiliotis B. Genetics of primary congenital hypothyroidism — a review. Hormones (Athens) 2021;20(2):225-236. DOI: 10.1007/s42000-020-00267-x
26. Grasberger H., Refetoff S. Genetic causes of congenital hypothyroidism due to dyshormono-genesis. Curr. Opin. Pediatr. 2011;23(4):421-428. DOI: 10.1097/MOP.0b013e32834726a4
27. den Dunnen J. T., Dalgleish R., Maglott D. R., Hart R. K., Greenblatt M. S., McGowan-Jordan J., Roux A. F., Smith T., Antonarakis S. E., Taschner P. E. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum. Mutat. 2016;37(6):564-569. DOI: 10.1002/humu.22981
28. Shin J. H., Kim H. Y., Kim Y. M., Lee H., Bae M. H., Park K. H., Lee S. M., Kwak M. J. Genetic Evaluation of Congenital Hypothyroidism with Gland in situ Using Targeted Exome Sequencing. Ann. Clin. Lab. Sci. 2021;51(1):73-81.
29. Targovnik H. M., Citterio C. E., Rivolta C. M. Iodide handling disorders (NIS, TPO, TG, IYD). Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2017;31(2):195-212. DOI: 10.1016/j.beem.2017.03.006
30. Bamforth J. S., Hughes I. A., Lazarus J. H., Weaver C. M., Harper P. S. Congenital hypothy-roidism, spiky hair, and cleft palate. J. Med. Genet. 1989;26(1):49-51. DOI: 10.1136/jmg.26.1.49
31. Clifton-Bligh R. J., Wentworth J. M., Heinz P., Crisp M. S., John R., Lazarus J. H., Ludgate M., Chat-terjee V. K. Mutation of the gene encoding human
TTF-2 associated with thyroid agenesis, cleft palate and choanal atresia. Nat. Genet. 1998;19(4):399-401. DOI: 10.1038/1294
32. Keskin M., Savas-Erdeve S., Aycan Z. Co-Existence of Thyroid Nodule and Thyroid Cancer in Children and Adolescents with Hashimoto Thy-roiditis: A Single-Center Study. Horm. Res. Paediatr. 2016;85:181-187. DOI: 10.1159/000443143
33. Qian Z. J., Jin M. C., Meister K. D., Megwa-lu U. C. Pediatric Thyroid Cancer Incidence and Mortality Trends in the United States, 1973-2013. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 2019;145(7):617-623. DOI: 10.1001/jamaoto.2019.0898
34. Ohye H., Minagawa A., Noh J. Y., Mukasa K., Kunii Y., Watanabe N., Matsumoto M., Suzuki M., Yoshihara A., Ito K., Ito K. Antithyroid drug treatment for Graves' disease in children: a long-term retrospective study at a single institution. Thyroid 2014;24(2):200-207. DOI: 10.1089/thy.2012.0612
35. Zimmermann M. B., Galetti V. Iodine intake as a risk factor for thyroid cancer: A comprehensive review of animal and human studies. Thyroid Res. 2015;8:8. DOI: 10.1186/s13044-015-0020-8
36. Rose J., Wertheim B. C., Guerrero M. A. Radiation treatment of patients with primary pedi-atric malignancies: Risk of developing thyroid cancer as a secondary malignancy. Am. J. Surg. 2012;204(6):881-886; discussion 886-887. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2012.07.030
37. Turcotte L. M., Liu Q., Yasui Y., Arnold M. A., Hammond S., Howell R. M., Smith S. A., Weathers R. E., Henderson T. O., Gibson T. M., Leisen-ring W., Armstrong G. T., Robison L. L., Neglia J. P. Temporal Trends in Treatment and Subsequent Neoplasm Risk Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer, 1970-2015. JAMA 2017;317(8):814-824. DOI: 10.1001/jama.2017.0693
38. Francis G. L., Waguespack S. G., Bauer A. J., Angelos P., Benvenga S., Cerutti J. M., Dinauer C. A., Hamilton J., Hay I. D., Luster M., Parisi M. T., Rachmiel M., Thompson G. B., Yamashita S.; American Thyroid Association Guidelines Task Force. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2015;25(7):716-759. DOI: 10.1089/thy.2014.0460
39. Chan C. M., Young J., Prager J., Travers S. Pediatric Thyroid Cancer. Adv. Pediatr. 2017;64(1):171-190. DOI: 10.1016/j.yapd.2017.03.007
40. Bauer A. J. Molecular Genetics of Thyroid Cancer in Children and Adolescents. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2017;46(2):389-403. DOI: 10.1016/j.ecl.2017.01.014
41. Waguespack S. G., Rich T. A., Perrier N. D., Jimenez C., Cote G. J. Management of medullary thyroid carcinoma and MEN2 syndromes in childhood. Nat. Rev. Endocrinol. 2011;7(10):596-607. DOI: 10.1038/nrendo.2011.139
42. Starenki D., Park J. I. Pediatric Medullary Thyroid Carcinoma. J. Pediatr. Oncol. 2015;3(2):29-37. DOI: 10.14205/2309-3021.2015.03.02.1
43. Spinelli C., Rallo L., Morganti R., Mazzotti V., Inserra A., Cecchetto G., Massimino M., Collini P., Strambi S. Surgical management of follicular thyroid carcinoma in children and adolescents: A study of 30 cases. J. Pediatr. Surg. 2019;54(3):521-526. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2018.05.017
44. Paulson V. A., Rudzinski E. R., Hawkins D. S. Thyroid Cancer in the Pediatric Population. Genes (Basel) 2019;10(9):723. DOI: 10.3390/genes10090723
45. Byun S. H., Min C., Choi H. G., Hong S. J. Association between Family Histories of Thyroid Cancer and Thyroid Cancer Incidence: A Cross-Sectional Study Using the Korean Genome and Epidemiology Study Data. Genes (Basel) 2020;11(9):1039. DOI: 10.3390/genes11091039
46. Jargin S. Thyroid Cancer after Chernobyl: Re-Evaluation Needed. Turk. Patoloji Derg. 2021;37(1):1-6. DOI: 10.5146/tjpath.2020.01489
47. Yamashita S., Suzuki S., Shimura H., Saen-ko V. Lessons from Fukushima: Latest Findings of Thyroid Cancer after the Fukushima Nuclear Power Plant Accident. Thyroid 2018;28(1):11-22. DOI: 10.1089/thy.2017.0283
48. Яйцев С. В., Привалов В. А. Распространенность рака щитовидной железы. Проблемы эндокринологии 2002;48(4):13-16.
[Yaitsev S. V., Privalov V. A. Prevalence of thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 2002;48(4):13-16. (In Russ.)]
49. Léger J., Olivieri A., Donaldson M., Torre-sani T., Krude H., van Vliet G., Polak M., Butler G.; ESPE-PES-SLEP-JSPE-APEG-APPES-ISPAE; Congenital Hypothyroidism Consensus Conference Group. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(2):363-384. DOI: 10.1210/jc.2013-189
50. Маменко М. E. Врожденный гипотиреоз: скрининг, диагностика и лечение в соответствии с современными международными рекомендациями. Современная педиатрия 2019;(2(98)):46-52. DOI: 10.15574/SP.2019.98.45
[Mamenko M. E. Congenital hypothyroidism: screening, diagnosis and treatment according to cur-
rent international guidelines. Modern pediatrics 2019;(2(98)):46-52. (In Russ.)]
51. American Academy of Pediatrics, Rose S. R.; Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown R. S.; Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediat-ric Endocrine Society, Foley T., Kaplowitz P. B., Kaye C. I., Sundararajan S., Varma S. K. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006;117(6):2290-2303. DOI: 10.1542/peds.2006-0915
52. McGrath N., Hawkes C. P., Mayne P., Murphy N. P. Optimal Timing of Repeat Newborn Screening for Congenital Hypothyroidism in Pre-term Infants to Detect Delayed Thyroid Stimulating Hormone Elevation. J. Pediatr. 2019;205(2):77-82. DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.09.044
53. WHO, UNICEF, and ICCIDD. Assessment of the Iodine Deficiency Disorders and monitoring their elimination. Third edition. Geneva: WHO, WHO/Euro/NUT2007. P. 1-98.
54. Киселева Е. В. Врожденный транзиторный гипотиреоз: распространенность, группы риска, прогноз: дис. ... канд. мед. наук. М., 2004.
[Kiseleva E. V. Congenital transient hypothyroidism: prevalence, risk groups, prognosis: dis. ... cand. of med. sciences. Moscow, 2004. (In Russ.)]
55. Петеркова В. А., Безлепкина О. Б. Врожденный гипотиреоз у детей: неонатальный скрининг, диагностика, лечение: пособие для врачей / под ред. И. И. Дедова. М., 2006. 28 с.
[Peterkova V. A., Bezlepkina O. B. Congenital hypothyroidism in children: neonatal screening, diagnosis, treatment: а guide for doctors / ed. I. I. De-dov. Moscow, 2006. 28 p. (In Russ.)]
56. Park S. M., Clifton-Bligh R. J., Betts P., Chat-terjee V. K. Congenital hypothyroidism and apparent athyreosis with compound heterozygosity or compensated hypothyroidism with probable hemizygo-sity for inactivating mutations of the TSH receptor. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2004;60(2):220-227. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2004.01967.x
57. Жученко Л. А., Калиненкова С. Г. Врожденный гипотиреоз: клиника, диагностика, неона-тальный скрининг, результативность скрининга в Московской области. Вопросы практической педиатрии 2006;1(1):83-85.
[Zhuchenko L. A., Kalinenkova S. G. Congenital hypothyroidism: clinical picture, diagnosis, neonatal screening, screening efficiency in the Moscow region. Practical issues of pediatrics 2006;1(1):83-85. (In Russ.)]
58. Кислюк Г. И., Кононенко Н. И., Кубан-
ских В. В., Вялых Е. К. Неонатальный скрининг как метод экспресс-диагностики наследственной патологии у новорожденных детей. Инновации в медицине: VII междунар. дистанционная науч. конф., посвящ. 82-летию Курского государственного медицинского университета: сб. материалов. Курск, 2016. С. 56-59.
[Kislyuk G. I., Kononenko N. I., Kubanskikh V. V., Vyalykh E. K. Neonatal screening as a method of express diagnostics of hereditary pathology in newborns. Innovations in Medicine: VII International Distance Scientific Conference, dedicated to the 82nd anniversary of Kursk State Medical University: abstract book. Kursk, 2016. P. 56-59. (In Russ.)]
59. Коледаева Е. В., Береснева А. А., Хари-нова Д. В., Потехина С. В. Анализ клинико-ге-нетических особенностей и распространенности наследственных заболеваний в Кирове и Кировской области [Электронный ресурс]. Вятский медицинский вестник 2019;(1(61)). Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n7analiz-kliniko-gene ticheskih-osobennostey-i-rasprostranennosti-na sledstvennyh-zabolevaniy-v-kirove-i-kirovskoy-ob lasti (дата обращения: 04.01.2022).
[Koledaeva E. V., Beresneva A. A., Kharino-va D. V., Potekhina S. V. Analysis of the clinical and genetic characteristics and the prevalence of hereditary diseases in Kirov and the Kirov region [Internet]. Vyatka Medical Bulletin 2019;(1(61)). URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/analiz-kliniko-genetiches kih-osobennostey-i-rasprostranennosti-nasledst vennyh-zabolevaniy-v-kirove-i-kirovskoy-oblasti (accessed 01.04.2022). (In Russ.)]
60. Храмова Е. Б., Макарова О. Б., Аксенова Е. А. Инновационные технологии в эндокринологии: III Всерос. эндокринологический конгр. с междунар. участием: сб. тез. М., 2017. 386 с.
[Khramova E. B., Makarova O. B., Akseno-va E. A. Innovative technologies in endocrinology: III All-Russian Endocrinological Congress with international participation: abstract book. Moscow, 2017. 386 p. (In Russ.)]
61. Ширяева Л. И., Поздняков А. М. Врожденный гипотиреоз — анализ эффективности нео-натального скрининга в Воронежском регионе. Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья 2006;(24):53-59.
[Shiryaeva L. I., Pozdnyakov A. M. Congenital hypothyroidism — analysis of the effectiveness of neonatal screening in the Voronezh region. Medical Scientific Bulletin of Central Chernozemye (Naucno-medicinskij vestnik Central'nogo Cer-nozem'â) 2006;(24):53-59. (In Russ.)]
62. Голихина Т. А., Матулевич С. А., Шумливая Е. О. Скрининг на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае [Электронный ресурс]. Проблемы эндокринологии 2006;52(6):34-36. DOI: 10.14341/probl200652634-36
[Golikhina T. A., Matulevich S. A., Shum-livaya Y. O. Screening for congenital hypothyroid-ism in the Krasnodar Territory [Internet]. Problems of Endocrinology 2006;52(6):34-36. (In Russ.)]
63. Уманский М. Н., Бордаева О. Ю., Максимова О. В. Пренатальный и неонатальный скрининг в Ростовской области [Электронный ресурс]. Главврач Юга России 2019;(4(68)). Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/prenatalnyy-i-neo natalnyy-skrining-v-rostovskoy-oblasti (дата обращения: 04.01.2022).
[Umansky M. N., Bordaeva O. Yu., Maksimo-va O. V. Prenatal and neonatal screening in the Rostov region [Internet]. Chief Physician of the South of Russia 2019;(4(68)). (In Russ.) URL: https://cyber leninka.ru/article/n/prenatalnyy-i-neonatalnyy-skrin ing-v-rostovskoy-oblasti (accessed 01.04.2022)]
64. Курмачева Н. А., Свинарёв М. Ю., Щепля-гина Л. А., Андреева Л. П., Черненков Ю. В. Результаты скрининга на врожденный гипотиреоз в Саратовской области за 1996-2018 годы. Лечение и профилактика 2019;9(3):29-32.
[Kurmacheva N. A., Svinarev M. Yu., Shcheply-agina L. A., Andreeva L. P., Chernenkov Yu. V. Screening results for congenital hypothyroidism in the Saratov region for 1996-2018 years. Treatment and prevention 2019;9(3):29-32. (In Russ.)]
65. Платонова Н. М. Йодный дефицит: современное состояние проблемы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2015;11(1):12-21. DOI: 10.14341/ket2015112-21
[Platonova N. M. Iodine deficiency: current status. Clinical and experimental thyroidology 2015;11(1):12-21. (In Russ.)]
66. Шрёдер Е. В., Ширяева Т. Ю., Нагаева Е. В., Безлепкина О. Б. Клинические рекомендации по врожденному гипотиреозу Европейского общества детских эндокринологов (ESPE) и Европейского эндокринологического общества (ESO): основные положения и комментарии. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2021;17(2):4-12. DOI: 10.14341/ket12703. yyuhgjj
[Shreder E. V., Shiryaeva T. Y., Nagaeva E. V., Bezlepkina O. B. Consensus guidelines of congenital hypothyroidism by the European Society for pediat-ric endocrinology and the European Society for Endocrinology: key points and comments. Clinical
and experimental thyroidology 2021;17(2):4-12 (In Russ.)]
for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid 2021;31(3):387-419.
67. Opazo M. C., Rivera J. C., Gonzalez P. A., DOI: 10.1089/thy.2020.0333 Bueno S. M., Kalergis A. M., Riedel C. A. Thyroid Gene Mutations in Pregnant and Breastfeeding
Women Diagnosed With Transient Congenital Hypothyroidism: Implications for the Offspring's Health. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2021;12:679002. DOI: 10.3389/fendo.2021.679002
68. Mizokami T., Fukata S., Hishinuma A., Kogai T., Hamada K., Maruta T., Higashi K., Ta-jiri J. Iodide Transport Defect and Breast Milk Iodine. Eur. Thyroid J. 2016;5(2):145-148. DOI: 10.1159/000446496
69. Poole V. L., McCabe C. J. Iodide Transport and Breast Cancer. J. Endocrinol. 2015;227(1):R1-R12. DOI: 10.1530/JOE-15-0234
70. Golan Y., Assaraf Y. G. Genetic and Physiological Factors Affecting Human Milk Production and Composition. Nutrients 2020;12(5):1500. DOI: 10.3390/nu12051500
71. Ghirri P., Lunardi S., Boldrini A. Iodine Supplementation in the Newborn. Nutrients 2014;6(1):382-390. DOI: 10.3390/nu6010382
72. Trumbo P. R. FDA Regulations Regarding Iodine Addition to Foods and Labeling of Foods Containing Added Iodine. Am. J. Clin. Nutr. 2016;104(3):864S-867S. DOI: 10.3945/ ajcn.115.110338
73. Макрецкая Н. А., Безлепкина О. Б., Ко-лодкина А. А., Кияев А. В., Васильев Е. В., Петров В. М., Чикулаева О. А., Малиевский О. А., Дедов И. И., Тюльпаков А. Н. Молекулярно-ге-нетические основы дисгенезии щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреои-дология 2018;14(2):64-71. DOI: 10.14341/ket9556
[Makretskaya N. A., Bezlepkina O. B., Kolodki-na A. A., Kiyaev A. V., Vasilyev E. V., Petrov V. M., Chikulaeva O. A., Malievsky O. A., Dedov I. I., Tyulpakov A. N. Study of molecular basis of thyroid dysgenesis. Clinical and experimental thyroidology 2018;14(2):64-71. (In Russ.)]
74. van Trotsenburg P., Stoupa A., Léger J., Rohrer T., Peters C., Fugazzola L., Cassio A., Heinrichs C., Beauloye V., Pohlenz J., Rodien P., Coutant R., Szin-nai G., Murray P., Bartés B., Luton D., Salerno M., de Sanctis L., Vigone M., Krude H., Persani L., Polak M. Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society
