CC BY
196
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2009. Вып. 1
УДК 575: 599.9
Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.В. Осипова, Н.В. Петрова, Е.К. Гинтер
ПОПУЛЯЦИОННАЯ ГЕНЕТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ В УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ
Представлены результаты изучения населения Удмуртской Республики через различные генетические системы: гены наследственных болезней (отягощенность населения и разнообразие), небиологические параметры методами популяционной статистики (витальные статистики, индекс Кроу, изоляция расстоянием Малеко, этническая ассортативность, индекс эндогамии) и ДНК-полиморфизм (частоты 17 аллелей четырех ДНК маркеров). Показана зависимость груза и спектра выявленных наследственных болезней от особенностей популяционно-генетической структуры.
Ключевые слова: популяционно-генетическая структура, ДНК-полиморфизм, груз и разнообразие наследственных болезней, генетический дрейф, отбор.
Изучение медико-генетических характеристик различных популяций и отдельных этнических групп является важнейшим этапом исследований в популяционной генетике, позволяющим получить представление не только о грузе и разнообразии наследственных болезней (НБ) в популяциях, но и оценить вклад различных факторов популяционной динамики в их формирование. Традиционно генетическая структура и дифференциация между популяциями или этносами оцениваются по частотам условно нейтральных полиморфных генов, число которых в разных исследованиях варьируется, но, как правило, остается ограниченным. Результаты, полученные разными исследователями, не всегда возможно адекватно сравнивать, так как они различаются как по объему анализируемых выборок, так и по критериям и подходам к сбору первичного материала. Особенности генетической структуры популяций можно выявить и при помощи редких генов НБ. Известно множество примеров, которые показывают накопление отдельных заболеваний в популяциях или этносах, порой отражая этногенез народа более ярко, нежели полиморфизм условно нейтральных генов. Ярким примером служат проведенные исследования в Финляндии [1], выявившие накопление среди финнов редких для других популяций НБ. С нашей точки зрения, для получения более полного генетического «портрета» популяции или этноса лучше оценивать популяции одновременно через различные генетические системы.
В настоящей работе приводятся результаты изучения генетической структуры населения Удмуртской Республики, оцененной одновременно через различные генетические системы: гены НБ, небиологические параметры методами популяционной статистики и условно нейтральные ДНК-полиморфизмы.
При проведении популяционных исследований в какой-либо популяции или этнической группе необходимо учитывать особенности формирования эт-
носа. К основным характеристикам этногенеза, имеющим непосредственное отношение к микроэволюционному процессу, можно отнести следующие: 1) время возникновения этноса; 2) племенной (родовой) состав этноса; 3) размер (численность) этноса; 4) динамика его численности; 5) территориальная экспансия этноса, размер его элементарных популяций и некоторые другие характеристики. Удмурты - один из народов пермской подгруппы финноугорской группы уральской языковой семьи, проживающий в зоне современной границы финно- и тюркоязычных этнических массивов, для которых характерно преобладание европеоидных черт при наличии некоторых монголоидных признаков [2]. Эта монголоидность, скорее всего, восходит к древнему североевропейскому - саамскому - антропологическому типу. Величина монголоидного комплекса у удмуртов оценивается как 53,8 (мужчины) и 53,4 (женщины) (для сравнения: у китайцев - 108,3 и 114,0, у русских - 32,8 и 29,9, у ингушей - 11,9 и 18,8 соответственно) [3]. Структура удмуртского этноса весьма сложна и иерархична. Самые близкие родственники удмуртов по языку и происхождению - коми-пермяки и коми-зыряне (относящиеся к пермской группе), более отдаленные - марийцы и мордва. Существует много теорий происхождения удмуртов, однако наиболее достоверной является концепция об автохтонности происхождения удмуртского народа [2].
В середине XIII в. удмурты были разделены на «южных» и «северных». Развитие южных и северных удмуртов на протяжении почти трех веков протекало в неодинаковых условиях, что определило некоторое своеобразие их этнографических характеристик: на северных удмуртов значительное воздействие оказали русские (влияние Русского Севера), у южных удмуртов ощущается тюркское влияние (Волжско-Камской Булгарии). Различия между группами прослеживаются в элементах материальной культуры, обрядах, языке. Только к концу XVII в. удмурты слились в единый этнос [2; 3]. По литературным данным на протяжении истории дважды отмечено резкое снижение численности удмуртов - в XIII и XIV веках. За последние 10 поколений отмечается резкий рост численности удмуртов - более чем в 15,5 раз. Данные говорят о том, что удмуртский этнос, возможно, претерпел эффект «бутылочного горлышка», или же мы можем наблюдать эффект «популяционной волны». Таким образом, в этногенезе удмуртов существуют предпосылки для особенностей частот НБ, проявляющихся в изменении и своеобразии регионального спектра.
Материал и методика исследований
Комплексное медико- и популяционно-генетическое изучение населения Удмуртской Республики проведено сотрудниками Медико-генетического научного центра РАМН (МГНЦ РАМН) совместно с органами здравоохранения и медико-генетической консультацией республики. Скринирующим методом обследовано население шести районов республики численностью 267655 человек, из которых 155346 составляют удмурты. В табл. 1 представлены численность и этнический состав обследованной популяции. При выбо-
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2009. Вып. 1
ре районов мы ориентировались на максимальное количество представителей титульной нации в районе, также учитывалось этнографическое деление удмуртов на «северных» (Игринский, Глазовский, Дебесский) и «южных» (Можгинский, Шарканский, Мало-Пургинский).
Население райцентров условно принималось за городское, так как в наших предыдущих исследованиях было показано, что райцентры сельских районов являются популяциями более высокого иерархического уровня, нежели деревни и села районов [4; 5]. Причем данная иерархия сохранялась независимо от того, считался ли райцентр по официальному административному делению городом или же поселком городского типа (пгт). Обследованию подлежало все население районов независимо от национальности.
Таблица 1
Численность и этнический состав населения обследованных районов
Удмуртской Республики
Название районов Численность Удмурты Другие этносы
Общая Рай- центры Сельские популяции
Можгинский 29 674 - 29 674 і9089 (64,33%) 10585 (35,67%)
Мало-Пургинский 32 20і 6 564 25 637 25і62 (78,і4%) 7039 (21,86%)
Шарканский 22 0іі 8 505 13 506 і8406 (83,62%) 3605 (16,38%)
Дебесский і4 403 6 952 7 451 П403 (79,і7%) 3000 (20,83%)
Игринский 45 67і 2 3700 21 971 277і8 (60,69%) 17953 (39,31%)
Г лазовский і9 297 - 19 297 і5244 (79,00%) 4053 (21,00%)
г. Глазов і04 398 104 398 - 38022 (36,42%) 66346 (63,57%)
Итого 267 655 150 119 117 536 і55346 (58,04%) 112309 (41,96%)
Исследование осуществлялось в соответствии с протоколом генетикоэпидемиологических исследований, разработанным и применяемым лабораторией генетической эпидемиологии на протяжении более чем 25-летней работы. Единая методология позволяет адекватно сравнивать результаты, полученные из различных популяций. Сбор и обработка материала в различных популяциях выполнены при непосредственном участии и под руководством одних и тех же исследователей. Протокол состоит из популяционно- и медико-генетических исследований и предусматривает комплексный анализ популяций через различные генетические системы: гены НБ, анализ ДНК-полиморфизмов и стандартные методы популяционной статистики [4; 5].
Для получения генетико-демографического портрета популяции в шести районах были собраны и проанализированы следующие данные: 1) записи актов гражданского состояния (6803 браков); 2) демографические анкеты от женщин пострепродуктивного возраста - 1549. При помощи анализа брачномиграционной и генетико-демографической структуры рассчитывались: индекс эндогамии, этническая брачная ассортативность, оценка локального ин-
бридинга а через модель изоляции расстоянием Малеко, индекс Кроу и его составляющие. Расчеты проводились стандартными методами [4-6].
Параллельно в этих же популяциях оценена генетическая структура при помощи условно-нейтральных ДНК-маркеров. Рассчитаны частоты генотипов и аллелей следующих четырех маркеров: GATT повторы в 6а интроне гена CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости, 7q31); рестрикционный полиморфизм KM19 (PstI) (локус D7S23, хромосома 7); тетрануклеотидный повтор TCAG в 1 интроне гена тирозин-гидроксилазы (TH); тринуклеотидный повтор AAT во 2 интроне гена протеина, связывающего жирные кислоты (FABP2). Для данного анализа собрана кровь и выделена ДНК от здоровых индивидов шести районов Удмуртии. При взятии крови учитывались этническая принадлежность (удмурты по национальности, родственники которых до третьего поколения проживают в анализируемом районе) и деление удмуртов на «северных» и «южных». Во всех случаях собрано письменное информированное согласие на проведение данного исследования. Анализировались данные только для удмуртского населения, 616 человек из шести районов.
Выявление больных с наследственной патологией проводилось при помощи анкеты и дополнительных источников регистрации: документы МСЭК, данные об инвалидах с детства, информация из домов-интернатов для слепых и слабовидящих, глухих и слабослышащих, умственно отсталых. Анкета представляет собой перечень симптомов НБ с легко визуализируемыми клиническими проявлениями и позволяет выявлять более 2500 различных НБ. Верификация диагнозов проводилась при участии врачей специалистов различного клинического профиля, ориентированных на диагностику наследственной патологии, из ведущих специализированных клиник г. Москвы (невролога, офтальмолога, дерматолога, ортопеда, педиатра-генетика) [4-6].
Прежде чем рассчитывать отягощенность основными типами мендели-рующей патологии весь медико-генетический материал подвергался генетическому анализу в целях проверки соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях, согласно определенному типу наследования - аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному (АР). Отяго-щенность рассчитывалась на 1000 человек обследованного населения, а отя-гощенность Х-сцепленной (Х-сц.) патологии из расчета на 1000 мужчин. Анализ нозологического спектра наследственных болезней проводился в трех группах: всё население, удмуртское население и больные других этносов. Выявление случаев накопления отдельных заболеваний по районам или в рамках отдельных этносов проведено при помощи F-распределения (уровень значимости a < 0,01) [7].
Для определения местоположения удмуртского этноса в ряду других российских популяций и этнических групп (марийцы, чуваши, удмурты, адыгейцы и русские из шести регионов России) по частотам АД, АР и условно нейтральных ДНК-полиморфизмов проводился расчет генетических расстоя-
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2009. Вып. 1
ний по Нею [8]. Полученный материал подвергался стандартному кластерному анализу.
Результаты и их обсуждение
Популяционно-генетическое исследование населения Удмуртской
Республики
Генетико-демографические параметры. Анализ генетико-демографических данных показал, что межэтнические различия между русскими и удмуртами, проживающими на территории обследованных районов, по репродуктивным параметрам выражены незначительно. Существенное различие по данным параметрам наблюдается между городским и сельским населением вне зависимости от этнической принадлежности. Городское население не обеспечивает простого воспроизводства. По возрастным показателям имеются различия как между городским и сельским населением, так и между удмуртами и русскими. На основании значений витальных показателей были рассчитаны индекс Кроу и его составляющие (табл. 2).
Таблица 2
Индекс Кроу у удмуртов и русских
Г ородское население Сельское население
Удмурты Русские Удмурты Русские
Im 0,02і 0,04і 0,045 0,045
If 0,293 0,і9і 0,258 0,270
Itot 0,32і 0,240 0,3і5 0,327
Индекс смертности в ранее изученных популяциях варьируется в пределах 0,01 - 1,78, то есть полученные нами значения !т для всех рассматриваемых групп находятся в статистически допустимых границах. Не выявлено различий между другими популяциями и этническими группами России и в уровне дифференциальной плодовитости I (варьируется от 0,15 до 1,34), и в показателях тотального отбора ^ (варьирование 0,27-3,16) [9]. Таким образом, индекс Кроу и его компоненты свидетельствуют о незначительном влиянии естественного отбора на генетико-демографическую структуру как городского, так и сельского населения Удмуртии [10].
Миграционные характеристики и оценка локального инбридинга а в популяциях Удмуртии. В табл. 3 представлены значения индекса эндогамии для городских и сельских популяций шести изученных районов. Различия в значениях индекса эндогамии выявлены как в средних значениях для групп «город» и «село», так и внутри рассматриваемых групп.
Уроженцами Удмуртской Республики являются 91-95% супругов удмуртов из сельской местности. Таким образом, Удмуртия является популяцией высшего иерархического уровня для своего автохтонного населения. Аналогичная картина наблюдалась и при изучении республик Марий Эл [4], Чувашия [5].
Таблица 3
Значения индекса эндогамии в шести районах Удмуртии
Популяция Индекс эндогамии Локальный инбридинг а
«село» «город» «село» «город»
Можгинский район 0,48 - 0,000348
Малопургинский район 0,б2 0,09 0,00507 0,00І43
Шарканский район 0,7б 0,3І 0,007бб 0,00І00
Дебесский район 0,б3 0,І7 0,00890 0,00І20
Игринский район 0,б5 0,Іб 0,00б890 0,00042б
Г лазовский район 0,53 0,29 0,0028І0 0,000І98
Средневзвешенные значения 0,59 0,25 0,00549± 0,0000! 0,00038± 0,0000009
Значения локального инбридинга а в городских и сельских популяциях УР представлены в табл. 3. Уровень локального инбридинга а в «городах» в 15 раз ниже, чем в «селе». Средневзвешенное значение для городов и райцентров изученных районов составило 0,00038, а в сельской местности - 0,00549. Минимальные значения локального инбридинга а (0,000198) выявлены в г. Глазове, максимальные (0,0089) - в сельской местности Дебесского района, то есть разница между пограничными значениями в 45 раз. Вариация локального инбридинга по сельским советам/администрациям более выражена [11].
Анализ ДНК-полиморфизмов. Проанализирована генетическая структура шести районов по частотам генотипов и аллелей четырех ДНК-маркеров, описанных в материалах и методах. Дендрограмма генетических взаимоотношений между отдельными районами Удмуртии, рассчитанная на основании данных о полиморфизме 4 локусов ядерного генома (рис. 1), демонстрирует наличие этнографического деления удмуртов. В изученной выборке выделяются два кластера: «северный» (Глазовский, Игринский, Дебес-ский районы) и «южный» (Можгинский, Малопургинский и Шаркансий районы), что соответствует истории формирования удмуртского этноса.
0.015 0.00!
--------------------* Игринский рЛЙО'Н
■ ГлазоЕйкии район
----------- Д*5*еский раЙФН
1 Шаркуне кии район ________ ■ Мал апургинький райсн
■ Можгинский район
Рис 1. Дендрограмма генетических взаимоотношений между субпопуляциями, рассчитанная на основании данных о полиморфизме локусов IVS6a (GATT), HUMTH01, HUMFABP2, KM 19
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2009. Вып. 1
Медико-генетическое изучение населения Удмуртской Республики
Всего в процессе экспедиционных исследований было выявлено более 3000 семей с предположительно наследственной патологией. После осмотра всех больных и проведения медико-генетического консультирования диагноз НБ зарегистрирован в 546 семьях (804 больных). Во всех семьях проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемому АД и АР типу наследования. Оценка сегрегационной частоты для семей с предположительно рецессивной патологией составила р=0,31±0,05 (доля спорадических случаев х=0,07±0,09), вероятность регистрации п=0,84. Значение сегрегационной частоты для группы семей с предположительно аутосомно-доминантной патологией составила р=0,54±0,07 (п=0,76).
На основании проведенного сегрегационного анализа была рассчитана отягощенность АД, АР и Х-сц. патологией как для всего населения обследованных районов, так и отдельно для удмуртов.
Отягощенность населения Удмуртской Республики наследственной патологией. Величины отягощенности наследственной патологией для населения городских и сельских популяций шести районов Удмуртии приведены в табл. 4. При анализе табл. 4, прежде всего, обращает на себя внимание то, что абсолютные значения груза АД патологии во всех популяциях выше, чем АР и Х-сц., как для всего населения, так и отдельно для удмуртов.
Самая низкая отягощенность АД патологией определена на севере республики в г. Глазове (0,86±0,09), а самая высокая - на восточной границе республики у сельского населения Дебесского района (5,77±0,88). Сравнение значений отягощенности АД патологией городского (1,04±0,001) и сельского населения (2,78±0,003) выявило значимые различия (%2=109,68, р<0,05, Б.:Т.=1). Различия наблюдались и внутри групп «город» и «село» (%2=18,75, р<0,05, Б.£=4; %2=52,39, р<0,05, В.£=5 соответственно). Анализ значений груза АД патологии отдельно среди удмуртского населения (табл. 4) выявил те же тенденции, что и для всего населения изученных районов. При этом, как следует из табл. 4, абсолютные значения отягощенности у удмуртов в большинстве случаев выше, чем отягощенность всего населения популяций изученных районов.
Абсолютные значения отягощенности АР патологией во всех популяциях почти в два раза ниже, чем значения груза АД патологии. Средневзвешенные значения отягощенности городских популяций - 0,54±0,001, сельских - 1,40±0,001. Самая низкая отягощенность АР патологией, так же как и в случае с АД патологией, выявлена на севере республики в г. Глазове (0,38±0,06).
Таблица 4
Отягощенность городских и сельских популяций шести районов Удмуртии АД, АР и Х-сцепленной патологией всего населения и отдельно удмуртов (на 1000 человек)
Насел. пункт (район) Отягощенность всего населения Отягощенность удмуртов
АД АР Х-сц АД АР Х-сц
Г ородские популяции
М-Пургин. 2,І3±0,57 І,37±0,4б І,52±0,б8 2,73±0,73 І,5б±0,55 І,І7±0,б7
Шарканский 2,00±0,48 І,29±0,39 0,7І±0,4І І,83±0,5І І,І3±0,4 0,85±0,49
Дебесский І,30±0,43 0,72±0,32 0,29±0,29 І,б2±0,54 0,90±0,40 0,3б±0,3б
Игринский І,І4±0,22 0,б8±0,І7 0,І7±0,ІІ І,04±0,27 0,52±0,2І 0,І4±0,І4
Г лазовский 0,8б±0,09 0,38±0,0б 0,30±0,07 І,20±0,І8 0,50±0,ІІ 0,2І±0,ІІ
Среднее 1,04±0,001 0,54±0,00І 0,34±0,00І І,38±0,002 0,70±0,00І 0,34±0,002
Сельские популяции
Можгинский 2,39±0,28 0,9І±0,І8 0,47±0,І8 2,5І±0,72 І,І0±0,24 0,б3±0,2б
М-Пургинск. 2,22±0,29 І,48±0,24 І,25±0,3І 2,50±0,35 І,б0±0,28 І,40±0,37
Шарканский 4,74±0,59 2,07±0,39 0,59±0,30 5,49±0,б9 2,39±0,4б 0,7І±0,35
Дебесский 5,77±0,88 І,34±0,42 0,8І±0,4б б,00±І,00 І,33±0,47 І,00±0,58
Игринский 2,46±0,33 І,б8±0,28 І,00±0,30 3,2І±0,49 2,4б±0,43 І,29±0,4І
Г лазовский І,9І±0,30 І,29±0,І9 0,б2±0,25 2,3б±0,39 І,25±0,29 0,бб±0,29
Среднее 2,78±0,003 І,40±0,00І 0,79±0,003 3,23±0,004 І,65±0,002 0,98±0,00І
Наиболее высокие значения груза АР патологии зарегистрированы на востоке и в центре республики - у сельского населения Шарканского и Иг-ринского районов (2,07±0,39 и 1,68±0,28 соответственно). Сравнение оценок отягощенности АР патологией между «городом» и «селом» выявило достоверные различия (%2=56,89, р<0,05, Б.£=1) в рассматриваемых группах. Дифференциация в отягощенности АР патологией наблюдалась и при сравнении груза только городских и только сельских популяций внутри себя (%2=23,30, р<0,05, Б.£=4; %2=10,59, р<0,05, Б.£=5 соответственно).
Средневзвешенное значение груза Х-сц. патологии для городских популяций составило 0,34±0,002 как для всего населения (табл. 4), так и для удмуртов, для сельских 0,79±0,003 для всего населения и 0,98±0,001 для удмуртов; при вариации от 0,13±0,13 в сельских популяциях Игринского района до
1,52±0,68 в с. Малая Пурга.
Среднее значение отягощенности наследственной патологией для всех шести районов, без деления на городское и сельское население, отдельно для удмуртов составляет 2,39±0,12 для АД патологии, 1,22±0,09 для АР и 0,69±0,09 для Х-сц., а для населения других национальностей 0,99±0,09 (АД),
0,54±0,07 (АР), 0,29±0,07 (Х-сц.). То есть определенно можно сказать, что груз наследственной патологии среди удмуртов в изученных популяциях более чем в два раза выше как для АД, так и для АР и Х-сц. патологии, чем у представителей других этносов (%2=71,3, р<0,05, Б.£=1; %2=31,62, р<0,05,
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ
Б.£.=1; %2=10,3, р<0,05, Б.£.=1 соответственно). Абсолютные значения груза АД и АР патологии для удмуртского населения высокие, особенно в некоторых сельских популяциях отдельных районов, в которых суммарные значения груза менделирующей патологии приближаются к 9 на 1000 человек.
Сравнительный анализ значений отягощенности, выявленной у удмуртов, с таковой в ранее обследованных популяциях России показал (рис. 2), что в удмуртской популяции выявлены наибольшие значения груза АД и АР патологии как в городских, так и в сельских популяциях, сравнимые по своим абсолютным значениям только с грузом АД патологии среди марийцев и чувашей [4-6; 12-14]. По значениям отягощенности Х-сц. патологией удмурты не отличаются от ранее обследованных популяций России.
' НАД ПАР ИХ-cl V/M
1 1 т
J щ т т
k ш ш II W 1 g І І. ш
& ° и ^
ор
в
&
и
Рис. 2. Значения отягощенности населения АД, АР и Х-сцепленной патологией в обследованных популяциях России
2
1.5
0.5
0
Факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию в значениях груза АД и АР патологии. Для выявления причин дифференциации отягощенности АД и АР патологией городских и сельских популяций был проведен анализ прямой регрессионной зависимости между грузом АД и АР патологии и указанными выше параметрами генетической структуры изученных популяций. Корреляция проводилась между грузом АД, АР патологии и индексом эндогамии (отражающими, с одной стороны, миграционную активность населения, с другой - степень изолированности популяций) и локальным инбридингом. Проведенный анализ показал значимые и высокие коэффициенты корреляции во всех анализируемых случаях. Коэффициенты корреляции между уровнем отягощенности АД и АР патологией и индексом эндогамии составили г=0,74 и г=0,88 соответственно (уровень значимости 0,95%). Значения коэффициентов корреляции между отяго-щенностью АД и АР патологией и локальным инбридингом: г=0,83 и г=0,79 соответственно. Значимым и положительным оказался также коэффициент корреляции между отягощенностью населения АД и АР патологией (г=86), что говорит о едином механизме в формировании аутосомной патологии.
удмурты-
село
Таким образом, проведенный анализ зависимости размера груза ауто-сомной патологии от особенностей генетической структуры исследованных популяций показал, что в удмуртской популяции, как и в ранее обследованных российских популяциях, формирование груза наследственных болезней находится в зависимости от уровня генетической подразделенности изученных популяций [4; 5; 12; 15].
Структура и разнообразие спектра наследственных болезней в Удмуртской Республике. В результате обследования шести районов Удмуртской Республики было выявлено 149 различных менделирующих НБ. С АД типом наследования зарегистрировано 80 заболеваний (484 больных из 271 семьи), с АР - 57 нозологических форм (250 больных из 214 семей) и с Х -сц. рецессивным - 12 заболеваний (70 больных из 61 семьи).
Большинство (84,6%) из выявленных заболеваний встречались в ранее обследованных российских популяциях, и их спектр сходен с частыми заболеваниями в Европе [4 - 6; 13; 14; 16; 17]. В Удмуртии зарегистрировано 23 заболевания (15,4%), не описанные в ранее обследованных российских популяциях: 9 аутосомно-доминантных, 12 аутосомно-рецессивных и 2 Х-сц. Основная часть этих заболеваний зарегистрирована в единичных семьях.
Группа частых заболеваний (1:50000 человек и чаще) не многочисленна (АД - 29%, АР - 14%, Х-сц. - 42%), но она собирает максимальное число выявленных больных (68%, 65% и 78% соответственно). Самое же минимальное количество больных (3% для АД и 10% для АР) выявлено в группе редкой наследственной патологии, которая оказалась самой разнообразной (АР -42%, АД - 20%).
В табл. 5 продемонстрированы частые для удмуртской популяции АД заболевания. Заболевания расположены в зависимости от частоты встречаемости в Удмуртии. Наследственные болезни, выделенные жирным курсивом (9 заболеваний), являются частыми и для других российских популяций, остальные 14 аутосомно-доминантных заболеваний, выявленных в Удмуртии, в других популяциях встречаются значительно реже.
С распространенностью 1:50 000 и чаще в Удмуртии выявлено 8 АР заболеваний (табл. 6): прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) поясно-конечностная, олигофрения, микроцефалия с олигофренией, нейросенсорная тугоухость, желтый альбинизм, спинальная мышечная атрофия, амавроз Ле-бера и врожденный гипотиреоз. Как следует из табл. 6, только четыре заболевания (выделенные жирным курсивом) являются частыми и для других российских популяций, остальные четыре - для Удмуртии.
Спектр частых Х-сцепленных заболеваний в Удмуртии не отличается от таковых в других популяциях России (табл. 7), однако выявлены существенные различия в распространенности отдельных заболеваний.
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2009. Вып. 1
Таблица 5
Частые АД заболевания, выявленные в Удмуртии
№ п/п Диагноз У всего населения Удмуртии Среди удмуртов В других популяциях России
1 Ихтиоз 1:5.050 1:3.046 1:4.922
2 Наследственная моторно-сенсорная нейропатия 1:7.234 1:4.707 1:21.992
3 Олигофрения 1 9229 1 5.357 1 50.428
4 Врожденная катаракта 1 11.152 1 6.754 1 25.611
5 Синдром Марфана 1 11.637 1 9.138 1 62514
б Ладоно-подошвенная кератодермия 1 12.745 1 7.398 1 31.127
7 Нейросенсорная тугоухость 1 12.166 1 10.706 1 31.127
8 Несовершенный остеогенез 1 14.087 1 22.199 1 55.202
9 Синдром Нунен 1 20.859 1 17.261 1 141.914
10 Нейрофиброматоз 1 24.332 1 17.261 1 21.992
11 Множественный липоматоз 1 24.332 1 22.192 1 39.672
12 Идиопатический сколиоз 1 26.766 1 19.418 1 141.914
13 Врожденный птоз 1 29.739 1 19.418 1 32.115
14 Врожденный нистагм 1 29.739 1 31.069 1 104.070
15 Синдром Элерса-Данлоса 1 29.739 1 22.199 1 56464
16 Постаксиальная полидактилия 1 33.457 1 19.418 1 43.984
17 Миопатия Ландузи-Денжерина 1 33.457 - 1 91.827
18 Врожденная колобома радужек 1 38.236 1:31.069 1 173.451
19 Синдром гипоплазии и ограничение отведения 1 пальцев рук, короткая шея, дисплазия позвоночника 1:38.236 1:22.199 1:367.408
20 Альбинизм 1 38.236 1 22.199 1 156.105
21 Синдактилия, тип 2 1 44.610 1 51785 1 97.556
22 Оливопонтоцеребральная атаксия, тип 1 1 44.610 1 38.836 1 520.353
23 Г ипофизарный нанизм 1 44.610 1 25891 1 428.543
Таблица б
Частые АР заболевания, выявленные в Удмуртии
№ п/п Диагноз у всего населения Удмуртии Среди удмуртов В других популяциях России
1 Нейросенсорная тугоухость 1:4.182 1:3.107 1:8.759
2 Олигофрения 1:7.234 1:5.548 1 23.527
3 Микроцефалия, олигофрения 1 16.728 1 11.950 1 23.256
4 ПМД, поясно-конечностная 1 22.305 1 17.261 1 36.789
5 Спинальная мышечная атрофия 1 22.305 1 14.123 1 59.500
6 Желтый альбинизм 1 22.305 1 17.261 1 87.970
7 Амавроз Лебера 1 38.236 1 25.892 1:224.808
8 Врожденный гипотиреоз 1 44.609 1 51.586 1:85.798
Таблица 7
Распространенность частых Х-сцепленных заболеваний в Удмуртии
№ п/п Диагноз У всего населения Удмуртии Среди удмуртов В других популяциях России
1 ПМД, Дюшенна 1:19.119 1 11.098 1 40.4бб
2 Олигофрения 1:8.922 1 5.549 1 20.б4б
3 Нистагм 1.7.044 1 5.178 1 45.984
4 Ихтиоз 1:1б.729 1 38.839 1 18.734
5 Гемофилия А 1:22.304 1 9.709 1 22.992
Анализ равномерности распределения отдельных АД, АР и Х-сц. заболеваний по районам республики показал, что в северных районах (Глазов-ский, Игринский, Дебесский) накопление отдельных заболеваний не выявлено, хотя в Дебесском районе зарегистрирована самая высокая отягощенность аутосомной патологией. В южных районах (Можгинский, Мало-Пургинский и Шарканский) выявлено накопление 11 заболеваний: с АД типом наследования - 6, с АР - 4 и 1 заболевание с Х-сц. рецессивным наследованием.
Анализ генетических расстояний. Для установления геногеографического положения удмуртов в ряду исследованных ранее популяций и этнических групп России по частотам встречаемости АД и АР болезней (Кировская, Костромская области, Краснодарский край, марийцы, чуваши, адыгейцы) и с использованием молекулярно-генетических маркеров (Кировская, Тверская, Ростовская области, марийцы, чуваши, удмурты) был проведен кластерный анализ. Были подсчитаны матрицы генетических расстояний (анализ по Нею [8]) и на их основе построены дендрограммы. На рис. 3 и 4 показаны дендрограммы генетических расстояний для АД и АР болезней.
Коэффициент корреляции между матрицами, рассчитанными по частотам АД и АР заболеваний, составил 0,82±0,14, что подтверждает гипотезу о едином механизме распространения аутосомных генов. Проведенный по распространенности аутосомных генов анализ показал, что по редким генам НБ наблюдается значительное сходство внутри двух групп - «чуваши-марийцы» и «три русские популяции». Удмурты, несмотря на их принадлежность к угро-финским народам, довольно далеки от марийцев, чувашей и русских различных популяций.
0.5 0.1
__I_____I______I_____I______I______I_____I__________
----------------------------------------------------• Адыги
• Русские Костромской области
• Русские Краснодарского края
• Русские Кировской области
С Чуваши Марийцы
----------------------• Удмурты
Рис. 3. Дендрограмма матрицы генетических расстояний для АД заболеваний
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ
0,50
_____I____
0,20 ____I___
Удмурты
Чуваши
Марийцы
Русские Кировской области Русские Костромской области Русские Краснодарского края Адыги
Рис. 4. Дендрограмма матрицы генетических расстояний для АР заболеваний
Схожие выводы получены и при анализе условно нейтральных ДНК-маркеров. По данным о частотах 17 аллелей 4 ДНК-локусов рассчитаны генетические расстояния, представленные на рис.5.
llrU'd(J П. ПРИ П_П?П [1111 її DO 1D 0.ПШ5
Нл.мурі і і j ЧЧіи-іи и Марнцы
i ijccKHe i вер ска И ad л QC-T и
Рці:і:киі: Rm:......ж lift ііПіії-іііім
Русски Н КирОБСКОП пиластн
Рис. 5. Дендрограмма генетических взаимоотношений между некоторыми популяциями и этническими группами России на основании данных о полиморфизме 4 ДНК-локусов (17 аллелей) ядерного генома
Выводы
Таким образом, проведенный нами комплексный анализ генетической структуры удмуртской популяции показал, что влияние естественного отбора на генетико-демографическую структуру как городского, так и сельского населения Удмуртии незначительно, о чем говорят индекс Кроу и его составляющие. Основная дифференциация между рассматриваемыми популяциями заключается в уровне изолированности и, как следствие, в уровне генетической подразделенности. Изолированность и подразделенность сельских популяций в несколько раз выше, чем городских. Выявленные различия в уровне генетического дрейфа между «городом» и «селом» сказываются на значениях груза аутосомной патологии, который заметно выше в сельской местности. История этногенеза удмуртов отчетливо отразилась при анализе ДНК-маркеров, отягощенности населения и разнообразия наследственной патологии, выделив две группы - «северные» и «южные» удмурты. Действию эффективного дрейфа и эффекта родоначальника, приведших к увеличению частоты редкой наследственной патологии в Удмуртии, возможно, способствовало дважды происшедшее резкое снижение численности населения с по-
следующим ускоренным ростом. К этому следует добавить, что до 1939 г. 92,5% удмуртов проживали в сельской местности, практикуя положительную брачную этническую ассортативность при низкой эффективной численности популяций. Все вышеперечисленные условия могли способствовать реализации эффективного дрейфа и эффекта родоначальника.
Авторы выражают признательность Министерству здравоохранения и социального развития Удмуртской Республики, оказавшему содействие в проведении исследований. Г лубокую благодарность также хотелось бы выразить специалистам, осуществлявшим клиническую и молекулярную диагностику ряда наследственных заболеваний: профессорам С.И. Козловой, Е.Л. Дадали, А.В. Полякову, д.м.н. О.В. Хлебниковой, кандидатам медицинских наук В. А. Галкиной, О. А. Щагиной.
Работа выполнена при частичном финансировании РФФИ (гранты №07-04-00090 и №08-04-00534) и федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научнотехнологического комплекса России на 2007-2012 годы», государственный контракт № 02.512.11.0001 (НШ - 2109.2008.7).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Nevanlinna H.R. The Finnish population structure. A genetic and genealogical study // Hereditas. 1972. Vol. 71. P. 195-236.
2. Генинг В.Ф. Этногенез удмуртов по данным археологии // Вопросы финноугорского языкознания. Ижевск, 1967. С.271-278.
3. Владыкин В.Е., Христолюбова Л.С. Этнография удмуртов. Ижевск: Удмуртия, 1997. 247с.
4. Наследственные болезни в популяциях человека / под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина, 2002. 303 с.
5. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции: коллективная монография / под ред. Е.К. Гинтера, Р. А. Зинченко. Чебоксары: Изд. дом «Пегас», 2006. 232 с.
6. Медико-генетическое описание населения Адыгеи / под ред. Е.К. Гинтера. Майкоп: Адыгея, 1997. 223 с.
7. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. 271 с.
8. Nei M. Analysis of gene diversity in subdivided populations // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1973. Vol. 70, № 12. Р. 3321-3323.
9. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии в Западной Сибири. Томск: Наука, 2000. 187 с.
10. Ельчинова Г.И., Зинченко Р. А., Осипова Е.В. Методы обработки популяционногенетических данных: демографические анкеты // Медицинская генетика. 2004. Т.3, №7. С. 313-320.
11. Ельчинова Г.И., Осипова Е.В., Зинченко Р. А., Гаврилина С.Г., Малышев П.Ю. Брачно-миграционная характеристика городского и сельского населения Удмуртии // Генетика. 2006. Т.42, №4. С. 566-570.
12. Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Балановская Г.И., Нурбаев С.Д., Гинтер Е.К. Влияние генетической структуры популяций на размеры груза моногенных на-
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2009. Вып. 1
следственных болезней, в российских популяциях // Вестник РАМН. 2000. №5. С. 5-10.
13. Baird P.A., Anderson T.W., Newcombe N.B., Lowry R.B. Genetic disorders in children and young adults: A population study // Am. J. Num. Genet. 1988. Vol. 42. P. 677-694.
14. Carter C.O. Monogenetic disorders // J. Med. Genet. 1977. Vol. 14. P. 316-320.
15. Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К. Ассоциация между уровнем индекса эндогамии российских популяций, случайным инбридингом и отягощенностью наследственными болезнями // Медицинская генетика. 2003. №9. С. 432-436.
16. Зинченко Р. А., Ельчинова Г.И., Нурбаев С. Д., Гинтер Е.К. Разнообразие аутосом-но-доминантных заболеваний в российских популяциях // Генетика. 2001. Т.37, № 3. С. 373-385.
17. Зинченко Р. А., Ельчинова Г.И., Гаврилина С.Г., Гинтер Е.К. Анализ разнообразия аутосомно-рецессивных заболеваний в российских популяциях // Генетика. 2001. Т. 37, № 11. C. 1536-1546.
Поступила в редакцию 25.02.09
R.A. Zinchenko, doctor of medicine science, professor G.I. Elchinova, doctor of biology science E.V. Osipova, candidate of medicine science N. V. Petrova, candidate of biology science
E.K. Ginte, doctor of biology science, professor, academic RAMSr Population Genetics of Hereditary Diseases in the Udmurt Republic
The article presents the results of research on the population of the Udmurt Republic through various genetic systems: hereditary diseases genes (load and variety), abiological parameters through population statistics methods (vital statistics, Crow’s index, isolation by Malecot distance, ethnic assortativity, endogamy index) and DNA polymorphism (frequencies of 17 allels of four DNA markers). The dependence is demonstrated of the burden and range of the detected hereditary diseases on the peculiarities of population genetic structure.
Зинченко Рена Абульфазовна, доктор медицинских наук, профессор Медико-генетический научный центр РАМН П5478, Россия, г. Москва, ул. Москворечье і E-mail: renazinchenko@mail.ru
Ельчинова Галина Ивановна, доктор биологических наук Медико-генетический научный центр РАМН іі5478, Россия, г. Москва, ул. Москворечье і E-mail: elchinova@med-gen.ru
Осипова Елена Валерьевна, кандидат медицинских наук Медико-генетическая консультация Удмуртской Республики 426007, Россия, г. Ижевск
58_____________
2009. Вып. і
Р. А. Зинченко и др.
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ
Петрова Ника Валентиновна, кандидат биологических наук Медико-генетический научный центр РАМН іі5478, Россия, г. Москва, ул. Москворечье і E-mail: npetrova63 @mail. ru
Гинтер Евгений Константинович, доктор биологических наук, профессор, академик РАМН
Медико-генетический научный центр РАМН іі5478, Россия, г. Москва, ул. Москворечье і E-mail: ekginter@mail. ru
