CC BY
136
PEMEDUUM
А.И. ПЛАТОВА, Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
С.А. СЕРГЕЕВА, Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, Московская обл. И.И. МИРОШНИЧЕНКО, Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Популяционная фармакокинетика:
СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Основные объекты изучения фармакологии — эффект, концентрация и время — взаимосвязаны между собой. В фармакодинамике (ФД) рассматривается зависимость между концентрацией или дозой препарата и эффектом этого препарата на разных уровнях (молекулярном, клеточном, организма в целом). Зависимость концентрации препарата в тест-тканях организма от времени является предметом изучения фармакокинетики (ФК), тогда как фармакологический (лечебный) эффект лекарств во временном аспекте рассматривают в терапии. ФК- и ФД-процессы обусловлены приемом препарата и, за исключением необратимого ингибирования, прекращаются спустя некоторое время после его отмены. Терапевтическое, как, впрочем, и другое лечебное вмешательство, характеризуется тем или иным исходом, а в случае неопределенности — достижением «суррогатной конечной точки».
Ключевые слова: фармакология, фармакодинамика, фармакокинетика, вещество-кандидат, оптимизация терапии
В настоящее время ФК-исследова-ния проводятся как для поиска среди веществ-кандидатов новых лекарственных соединений, так и для изучения свойств уже апробированных ЛС.
К сожалению, вещество-кандидат с хорошей активностью in vitro не всегда проявляет активность in vivo, в случае если вещество не обладает достаточной биодоступностью и приемлемой длительностью действия. Все это побуждает разработчика рассматривать исследования ФК как часть скрининга веществ-кандидатов. Ввиду ограниченного времени на проведение исследования и наличия небольшого количества веществ-кандидатов изучение ФК проводится на 1—2 видах животных. Поэтому правильный выбор вида животных и адекватный метод расчета параметров ФК являются критическим пунктом в исследовании: перспективное соединение может быть отвергнуто из-за неправильного выбора объекта исследования или неадекватного подхода.
После того как вещество-кандидат отобрано для дальнейших исследований (в т. ч. и I—II фазы клинических исследований), регуляторные инстанции, наряду с данными по безопасности, требуют данные по ФК у человека.
Keywords: pharmacology, pharmacodynamics, pharmacokinetics, candidate substance, optimizing therapy
Action, concentration and time are the three main interrelated objects of study for pharmacology. Pharmacodynamics (PD) deals with correlation between the concentration or dose of the drug and the effect of the drug at different levels (molecular, cellular, organism as a whole). The correlation between drug concentration in the tissues of the studied organism and time is the subject of pharmaco-kinetics (PK), while temporal aspect of pharmacological (therapeutic) effect of drugs is the matter for concern of therapeutic science. PK and PD processes are determined by drug intake and, save for irreversible inhibition, discontinue shortly after drug cancellation. Therapeutic, as any other medical intervention, leads to a certain outcome, and in case of uncertainty results in reaching the «surrogate endpoint». A.I. PLATOVA, Mental Health Research Center of RAMS, Moscow, S.A. SERGEYEVA, All-Russia Scientific Center for Safety Testing of Biologically Active Substances, Moscow region, I.I. MIRO-SHNICHENKO, Mental Health Research Center of RAMS. POPULATION PHARMACOKINETICS: UPDATE AND PROSPECTS.
Задача клинической ФК — оптимизация терапии. Исходя из вышесказанного, целью клинических фармакокинетиче-ских исследований является определение оптимальных режимов дозирова-
ния ЛС, оценка эффективности лекарственной терапии, выявление возможных неблагоприятных побочных реакций и терапевтический лекарственный мониторинг.
Полученные инструментальным методом величины концентрации препарата в дискретные значения времени служат основой для получения ФК-ин-формации. Какие же концептуальные подходы применяют для расчета параметров?
В первом приближении данные о концентрации препарата в дискретные значения времени, полученные у различных индивидуумов, объединяются в один пул и рассматриваются как данные одного среднего индивидуума. На основании средних значений концентраций рассчитываются значения соответствующих ФК-параметров (клиренса, периода полувыведения и т. д.). К сожалению, при этом значения параметров получаются весьма приблизительными, поскольку оценить межиндивидуальные различия невозможно. При стандартном двухэтапном методе данных должно быть достаточно для определения индивидуальных параметров каждого субъекта — это первый этап. На втором этапе оцениваются средние и дисперсии идентифицированных параметров для популяции. Значения параметров при этом достаточно точные, но вариация их зачастую переоценивается. Стандартный двухэтапный метод требует для идентификации ^параметров выбранной модели не менее ^измерений уровня препарата для каждого пациента популяции, поэтому он не применим в случае обработки скудного массива индивидуальных данных. В то же время его применение совершенно показано в случае рандомизированных сбалансированных испытаний, в частности при изучении биоэквивалентности ЛС. Для определения параметров ФК используют соответствующие программы, например WinNonlin, Ктейка. '^т^пНп основана на нелинейной регрессии и фактически
18
ПОПУЛЯЦИОННАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА: СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
PEMffllUM
19
рисунок Г 1 Последовательные этапы популяционного моделирования
(I) — получение набора рассеянных данных у выборки пациентов общим числом п; (II) — объединение полученных данных в единую базу и выбор оптимальной популяционной фармакокинетической кривой; (III) — получение индивидуальных кривых
является стандартом для проведения исследований в рамках традиционной кинетики.
Популяционный подход к изучению ФК обычно предполагает анализ данных о концентрации лекарственного вещества в крови, собранных у большого количества пациентов в реальных клинических условиях. Такое определение достаточно условно, поскольку можно считать обычные ФК-исследования частным случаем популяционных исследований и анализировать собранные в рамках этих исследований данные с помощью методов популяционного моделирования. Можно сказать, что в традиционных ФК-исследованиях из достаточно большого количества измерений у отдельных испытуемых составляется ФК-профиль препарата в популяции в целом. В популяционной кинетике, наоборот, из небольшого количества индивидуальных замеров в большой по численности группе испытуемых получают данные, способствующие индивидуализации лечения. Таким образом: ф традиционная ФК — от частного к общему;
+ популяционная ФК — от общего к частному.
Методы популяционного моделирования основаны на расчете средних значений параметров ФК в исследуемой выборке, и получение индивидуальных значений базируется на полученной в результате таких манипуляций информации (рис. 1).
Для проведения популяционного анализа предложено соответствующее программное обеспечение, которое условно можно разделить на три категории: параметрические программы (I), когда предполагается нормальное распределение кинетических параметров в популяции, непараметрические (II) и программы, основанные на теореме Байеса (III).
I. NONMEM, MONOLIX, NLME в S-PLUS, процедура NLINMIX в SAS, WinNonMix.
II. NPML, NPEM, полунепараметрическая процедура NLMIX в SAS.
III. POPKAN, MULTI, BUGS.
Тем не менее все эти программы основаны на нелинейной модели смешанных эффектов. Под смешанными эффектами подразумевается влияние как фиксированных, так и случайных воздействий.
В настоящее время наиболее распространенной программой для популяционного анализа является NONMEM, само название которой в определенной мере является синонимом популяционной кинетики.
Оценка параметров ФК в NONMEM производится методом максимального правдоподобия объективной функ-
ции, включающей в себя параметры модели и данные, полученные в эксперименте [1].
При популяционном NONMEM-анализе используются следующие алгоритмы: ф первого порядка (first order, FO); + проверки условий кинетики первого порядка (FO conditional estimation, FOCE);
таблица Г1 Факторы, оказывающие влияние
на действие лекарственных препаратов
Лекарственное средство Индивидуум
Путь введения Индекс массы тела (ИМТ)
Лекарственная форма Пол
Доза Возраст
Частота приема Раса
Длительность периода лечения Состояние почечной
и печеночной функции
Курение
Алкоголь
Диета
Комедикация
Окружающая среда
PEMEDUUM
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
20
ф FOCE-INTER-метод FOCE с учетом взаимодействия оцениваемых параметров. В силу целого ряда причин использование NONMEM в России незначительно. В то же время растущую популярность приобретает пакет MONOLIX [5]. В программе используют статистический подход, который включает в себя стохастическую аппроксимацию EM-алго-ритма (SAEM) и методы Монте-Карло с Марковскими цепями. EM-алгоритм — итерационная процедура для численного решения задачи поиска экстремума целевой функции. При этом производится оценка максимального правдоподобия получаемых значений ФК-пара-метров без линеаризации данных. Факторы, оказывающие значимое влияние на протекание ФК-процессов, в первом приближении подразделяются на 2 категории (табл. 1): обусловленные препаратом и самим индивидуумом. В рамках популяционного подхода появляется возможность изучения влияния на фармакокинетику разнообразных демографических, социальных, физиологических и биохимических факторов. Доза, интервал дозирования, наряду со значениями концентрации и времени, являются фиксированными величинами и явно обозначены в исходном массиве данных. Другие факторы, оказывающие воздействие на значения популяционных параметров, называют ковариатами. Название связано с ковариационным анализом, применяемым в параметрических пакетах, но распространяется и на другие популяционные программы. Ковариаты по своей природе имеют дискретный или же непрерывный в пределах разумного диапазона значений характер. К непрерывным относятся вес, возраст, концентрация креатини-на или билирубина. Дискретные (с подразделением на категории) — пол, раса, сопутствующая терапия. Применяются как фактические значения ковариат, так и логарифмически преобразованные данные или нормированные по среднему значения (вес в кг / 70). Итак, популяционный ФК-анализ позволяет оценить:
ф распределение ФК-параметров в целевой популяции пациентов, которым совершенно показан тот или иной препарат;
ф влияние на фармакокинетику различных факторов (ковариат): пола, возраста, наличия почечной или печеночной недостаточности, сопутствующих заболеваний, совместного назначения других ЛС;
ф изменение ФК-параметров во времени (при многократном приеме); ф наличие подгрупп пациентов с параметрами, значения которых отличаются от средних в популяции. В качестве примера приведем собственные данные. При изучении популяцион-ной ФК противоопухолевого средства анастрозол авторами выявлено влияние индекса массы тела на объем распределения препарата в организме. Таким образом, нами установлено, что прогностический характер ИМТ на исход адъю-вантной терапии анастрозолом, показанный Gnant et а1. [4], имеет в своей основе ФК-характер.
Текущее столетие ознаменовало собой наступление эры персонализированной медицины. Взаимосвязь ФК и ФД ЛС всегда являлась объектом пристального внимания фармакологов. В сегодняшних реалиях постгеномной эры на первый план выходит триада «фармакоге-номика — фармакокинетика — фарма-кодинамика». В качестве ковариат принимаются как показатели ФД (уровень глюкозы в крови, артериальное давление, международное нормализованное отношение), так и результаты генетических тестов.
Полиморфизм изоформы цитохрома Р450 2D6 может привести как к полному дефициту фермента, так и к чрезвычайно высокой скорости метаболизма, обусловленной дуплицикацией гена CYP 2D6. Соответствующая дискретная ковариата подразделяется на 4 категории в зависимости от скорости метаболизма: РМ — медленный; 1М — промежуточный (средний); ЕМ — интенсивный (быстрый, условная норма с двумя доминантными аллелями); им — ультраинтенсивный (сверхбыстрый). Таким образом, популяционный анализ позволяет учесть как фиксированные эффекты (дозы, ковариаты), так и случайные (внутрииндивидуальную вариацию и т. н. необъяснимую часть межиндивидуальной вариации). С последним компонентом связан эффект, известный как «случай фармакологических близ-
нецов», когда субъекты одинакового возраста, обладающие сходной массой и идентичным спектром метаболических ферментов, имеют кардинальные различия в концентрации лекарственного вещества в крови. Итак, кроме очевидных недостатков, таких как сложный математический аппарат и необходимость навыков в работе со специфическим программным обеспечением, популяционный анализ обладает набором несомненных достоинств. Это прежде всего возможность: ф проведения несбалансированных клинических испытаний с произвольным количеством участников в когортах; ф изучения нескольких лекарственных форм в одном эксперименте (им просто присваивается ковариата с категорическими значениями: тест, реф1, реф2 и т. д.);
ф изучения препарата в разных дозах и с переменным интервалом дозирования. Более того, точность времени отбора проб не является необходимым условием.
В настоящее время методические рекомендации по популяционной ФК включены в файлы FDA [3] и EMEA [2]. На наш взгляд, необходимость создания подобного документа в России давно назрела. -
ИСТОЧНИКИ
1. Beal SL, Sheiner LB. NONMEM Users Guides. In (eds.), University of California, San Francisco, CA, 1992.
2. EMEA. Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses. European Medicines Agency (http://wwwemea.europa.eu), 2007.
3. FDA. Guidance for Industry Population pharmacokinetics. U.S. Food and Drug. Administration, Department of Health and Human Services, Rockville MD, (http://wwwfda.gov/cder/guidance/index.h tm), 1999. ..
4. Gnant M, Pfeiler G, Steiger H, et al. The predictive impact of body mass index on the efficacy of extended adjuvant endocrine treatment with anastrozole in post-menopausal patients with breast cancer: an analysis of the randomised ABCSG-6a trial. Br. J. Cancer., 2013;109(3):589-596.
5. Lavielle M, Mentre F. Estimation of population pharmacokinetic parameters of saquinavir in HIV patients with the MONOLIX software. J. Pharmacokin. Pharmacodyn., 2007;34(2):229-249.
