CC BY
124
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 4 (27), декабрь 2011 ШКОЛА ДЕТСКОГО АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА / SCHOOL OF THE CHILDREN'S ALLERGIST-IMMUNOLOGIST
ми. Можно предложить иммунологические маркёры для диагностики инфицирования детей МБТ с персистирующими инфекциями для детей с герпетическими и микст-инфекциями - CD4+, CD8+-клетки; для хламидийной инфекции - CD4+, CD8+ CD16+-клетки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Редькин Ю.В. Особенности применения иммунот-ропных средств в фармакотерапии больных рецидивирующей герпетической инфекцией: рук. для врачей. - Омск: Изд-во Полиграф, центр, 2006. - 32 с.
2. Архипова Е.И., Соловьева Т.М. Организация профилактики заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса, в детских учреждениях закрытого типа. //Рос. стоматол. журн. - 2006. - № 3. - С. 24-26.
3. Покровский ВВ. Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции: практ. рук. для студентов и врачей/В.В. Покровский, О.Г. Юрин, В.В. Беляева и др. - М., 2001. - 92 с.
4. Лутошкин И.С. Персистирующая герпесвирусная инфекция у детей с гломерулонефритом. // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. - 2005. - № 4. - С. 32-36.
5. Запарий Н.С., Мельникова Е.П. Иммунологи-ческие показатели при цитомегаловирусной инфекции. // Наука и образование : материалы междунар. науч.-техн. конф. - Мурманск, 2005. - Ч. 6. - С. 114-117.
6. Шабашова Н.В. Иммунитет и «скрытые инфекции»: лекция для врачей. // Рус. мед. журн. - 2004. - Т. 12, № 5. - С. 25-29.
7. Бурая О.Н. Микробиология, иммуногенетика, кли-нико-иммунологическая характеристика пиелонефрита у детей и эффективность комплексной терапии с иммунокоррекцией в катамнезе: автореф. дис... канд. мед. наук. - Владивосток, 1993. - 24 с.
8. Флетчер Р., Флетчер С,, Вагнер Э. Клиническая эпидемиология // Основы доказательной медицины: пер с англ. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.
9. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с. ■
РАЗДЕЛ V
ПОНЯТИЕ О ВРОЖДЁННОМ ИММУНИТЕТЕ
Ирина Викторовна Тарасова, кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва
Под врождённым иммунитетом (innate immunity) подразумевают систему защитных факторов организма, присущих данному виду, как наследственно обусловленное свойство. Это способность организма обезвреживать чужеродный и потенциально опасный патоген (микроорганизмы, трансплантат, токсины, опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусом), которая существует изначально, ещё до его первого попадания в организм.
Филогенетически система врожденного иммунитета является наиболее древней формой защиты организма и функционирует опираясь на воспаление и фагоцитоз. Она обеспечивает быструю элиминацию патогенов и предотвращает развитие инфекции на этапах, когда механизмы адаптивного
иммунитета еще не запущены. Такой ранний иммунный ответ не требует клональной селекции лимфоцитов и, следовательно, не нуждается в латентном периоде, как это происходит при пролиферации лимфоцитов и дифференцировке их в эффекторные клетки.
Врождённый иммунитет выступает в качестве первой линии защиты и включает в себя:
1. Механический барьер, представленный кожей, слизистыми оболочками (мерцательный эпителий), сальными и потовыми железами. Бактерии, преодолевшие этот барьер, встречаются со следующими линиями защиты.
2. Альтернативный путь активизации системы комплемента, развивающийся в ранние часы после инфицирования. Его активаторами выступают бак-
33
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 4 (27), декабрь 2011 ШКОЛА ДЕТСКОГО АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА / SCHOOL OF THE CHILDREN'S ALLERGIST-IMMUNOLOGIST
териальные полисахариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхности клеточных мембран, опухолевые клетки и паразиты.
3. Гуморальные факторы, к которым относят лизоцим, секреты кожи и слизистых оболочек, нормальную микрофлору организма, белки острой фазы и цитокины. Они присутствуют в слизи, слюне, секретах, плазме крови и тканевой жидкости.
4. Клеточные факторы, представленные фагоцитами (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки) и естественными киллерами - NK-клетками.
Совместная «работа» всех перечисленных факторов и приводит к развитию воспалительного процесса.
Интерес к изучению врожденного иммунитета возник еще в 30-е годы прошлого столетия, однако развитие его концепции на качественно новом уровне связано с открытием так называемых паттерн-распознающих рецепторов (pattern-recognition receptors, PRRs), представленных на мембранах клеток. Сложность и разнообразие строения позволяют PRRs распознавать не только самые различные экзогенные лиганды1 - липополисахариды (Л ПС) бактерий, маннаны грибов, нуклеиновые кислоты вирусов, но и эндогенные лиганды, появляющиеся в результате развития воспаления и/или повреждения тканей, например белки теплового шока.
В соответствии с выполняемыми функциями паттерн-распознающие рецепторы подразделяются на три класса:
1. Секреторные PRR, играющие роль опсони-нов3.
2. Эндоцитозные PRR, опосредующие немедленный фагоцитоз.
3. Сигнальные PRR, опосредующие активизацию клеток врожденного иммунитета.
Среди последних важнейшими в настоящее время считают Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR, или TLRs-receptors), представленные на различных клетках - от эпителиальных до имму-нокомпетентных.
Главная особенность TLR, отличающая их от рецепторов приобретенного иммунитета (T- и В-
клеточные рецепторы), - способность распознавать эволюционно консервативные патоген-ассоцииро-ванные молекулярные структуры - PAMP (pathogen-associated molecular patterns), широко представленные у всех классов микроорганизмов и вирусов независимо от их патогенности. Наиболее известными PAMP являются бактериальный липополиса-харид (грамотрицательные бактерии), липотейхое-вые кислоты (грамположительные бактерии), пеп-тидогликан (грамотрицательные и грамположи-тельные бактерии), маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК (вирусы) и глюканы (грибы).
При взаимодействии TLR рецепторов с патоген-ассоциированными молекулярными образами -PAMP микробных антигенов, например с ЛПС, происходит поглощение и последующее переваривание бактерий, а также инициирование синтеза различных цитокинов.
Так, после связывания бактерий с СД14-рецеп-тором макрофагов последние начинают синтезировать IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и TNF-a (подробно о ци-токинах см.: «Аллергология и иммунология в педиатрии», №№ 1-3 за 2011 г.).
Среди основных эффектов, опосредованных действием IL-1, следует отметить стимуляцию роста и созревания В-лимфоцитов, повышение продукции Т-хелперами IL-2 , увеличение выработки гепатоци-тами белков острой фазы, усиление функции ней-трофилов и NK-клеток, а также стимуляцию миело-поэза и ранних этапов эритропоэза (поздние -подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина), что обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем. Кроме того, IL-1 принадлежит важная роль в ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей.
Будучи фактором дифференцировки В-лимфо-цитов, IL-6 способствует созреванию В-лимфоци-тов в антителопродуцирующие клетки. Он активизирует пролиферацию в тимусе клеток-предшественников цитотоксических лимфоцитов, грануло-цитов и макрофагов, повышает образование гепато-цитами белков острой фазы и усиливает костномозговое кроветворение.
1 Лиганды - (от лат. ligo - связываю), нейтральные молекулы, ионы или радикалы, связанные с биологическими акцепторами (рецепторами, иммуноглобулинами).
2 Маннаны - природные полисахариды, которые встречаются в растениях и грибах; характеризуются большим разнообразием структур, физико-химических свойств и биологических функций.
3 Опсонины - вещества, способствующие связыванию бактерий с фагоцитами и последующему фагоцитозу. Термин введён английскими учёными Райтом А. и Дугласом С. (1903).
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 4 (27), декабрь 2011 ШКОЛА ДЕТСКОГО АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА / SCHOOL OF THE CHILDREN'S ALLERGIST-IMMUNOLOGIST
IL-8, известный сегодня как GCF (хемотактиль-ный фактор гранулоцитов) или NCF (хемотактиль-ный фактор нейтрофилов), обладает способностью активизировать преимущественно нейтрофилы, в меньшей степени - другие гранулярные лейкоциты, вызывая их хемотаксис в очаг воспаления с последующим выделением супероксидного радикала. Аналогичный эффект IL-8 оказывает и на моноциты.
Действуя в качестве ростового фактора, IL-12 стимулирует рост и дифференцировку Th-лимфо-цитов (Th0=>Thl), Т-киллеров и NK-клеток. Кроме того, IL-12 способен повышать литическую активность клеток системы LAK (lymphokine-activated killer cells, лимфокин-активизированные киллеры, ЛАК), а вместе с IL-4 регулировать баланс между Thl- и ^2-лимфоцитами. Также IL-12 повышает цитотоксичность макрофагов.
Что касается TNF-" то он увеличивает проницаемость сосудистой стенки, способствует выходу фагоцитирующих клеток из капилляров в очаг воспаления и повышает активность самих макрофагов.
К другим медиаторам, выделяемым макрофагами в ответ на контакт с инфекционными агентами, относят простагландины, оксид азота (NO), активные формы кислорода (кислородный взрыв), лей-котриены (в частности, LB4) и PAF-фактор4. Последние способны активизировать С5-компо-нент комплемента, который за счёт стимуляции тучных клеток приводит к выделению гистамина и серотонина.
Кроме макрофагов, в реализации механизмов врожденного иммунитета большую роль играют нейтрофилы. Эти клетки преобладают в раннем клеточном инфильтрате и при реализации врожденного иммунного ответа продуцируют различные факторы, часть из которых является хемоаттрактан-тами для нейтрофилов, которые быстро эмигрируют из крови в очаг инфекции. Известна и способность нейтрофилов элиминировать путем фагоцитоза многие патогены, в частности грамположитель-ные и грамотрицательные бактерии, грибы и даже некоторые вирусы. Нейтрофилы могут также фаго-
цитировать комплексы бактерий, соединенные с С3Ь-компонентом комплемента. Это соединение в свою очередь способно инициировать альтернативный путь активизации комплемента.
Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение в механизме врождённого иммунитета, составляют естественные киллеры или NK-клетки (Natural killer cells, NK cells), выступающие в качестве самой ранней защиты против интрацеллю-лярных микроорганизмов, особенно Herpes virus и Listeria monocytogenes.
Клетками-мишенями для NK-клеток являются практически все ядросодержащие клетки, однако наибольшую активность они проявляют по отношению к опухолевым и клеткам, пораженным вирусом. Естественные киллеры экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону, IL2 и, кроме «киллингового» эффекта, способны осуществлять также регуляторную функцию, выделяя IFN-" IFN-( , IL-1, IL-2 и лимфотоксин5.
Активность самих NK-клеток значительно возрастает под действием таких цитокинов, как IFN-" IFN-ß или IL-12, который называют ещё NK-акти-визирующим монокином. Продуцируется он в раннюю фазу инфекционного процесса.
Наряду с NK-клетками в качестве ключевых элементов врожденного иммунитета в последние десятилетия рассматривают дендритные клетки (Dendritic cells, DCs), открытые в 1973 году американским иммунологом и цитологом канадского происхождения Ральфом Марвином Стейнманом (Ralph M. Steinman). Именно он впервые показал, что дендритные клетки способны связывать воедино оба типа иммунитета, позволяя организму самому «решать», требуется ли запуск адаптивной иммунной системы.
В настоящее время известно, что дендритные клетки обеспечивают распознавание, процессинг6 патогенов и презентацию образовавшихся пептидов в контексте молекул главного комплекса гистосо-вместимости Т-лимфоцитам, что является важнейшим компонентом формирования приобретенного иммунитета. В осуществлении этих функций значи-
ß
(
4 PAF-фактор - (ФАТ, англ. Platelet-activating factor) фосфолипидный медиатор воспаления, фактор активизации тромбоцитов. Синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах.
5 Лимфотоксин (Lymphotoxin) - цитокин из суперсемейства факторов некроза опухоли. Играет роль в лимфоидном органогенезе и в дифференцировке Т-клеток. Ранее назывался фактор некроза опухоли-бета (TNF-$).
6 Процессинг (Processing) - механизм расщепления патогена в лизосомах антиген-презентирующих клеток с последующим выделением одного или нескольких иммуногенных пептидов.
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 4 (27), декабрь 2011 ШКОЛА ДЕТСКОГО АЛЛЕРГОЛОГА-ИММУНОЛОГА / SCHOOL OF THE CHILDREN'S ALLERGIST-IMMUNOLOGIST
тельную роль играют продуцируемые дендритными клетками цитокины - IFN-" IFN-ß, а также IL-4 и IL-10, которые переключают дифференцировку нулевых Т-хелперов в Т-хелперы 2 типа.
Следовательно, клетки врождённого иммунитета выступают в качестве важнейших посредников процесса активизации механизмов приобретённого иммунитета. Причём последние научные исследования убедительно доказывают ключевую роль врождённого иммунитета не только в активизации, но и в регуляции системы приобретённого иммунитета. Поэтому сегодня эти две системы рассматриваются как две стадии единого процесса защиты организма.
Открытие врожденного иммунитета нередко называют революцией в иммунологии. Значимость исследований в этой области подтвердил и Нобелевский комитет, присудив премию 2011 года в области иммунологии за открытие механизмов активизации врожденного иммунитета. Самую престижную награду получили руководитель лаборатории физиологии клетки и иммунологии Рокфеллеровского университета и директор Центра по исследованию иммунологии и иммунопатологии им. Кристофера Брауна Ральф Стейнман (посмертно), президент Французской академии наук Жюль Хоффман (Jules Hoffmann) и Брюс Бётлер (Bruce Beutler) из Исследовательского института им. Скрипса в Калифорнии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство ; под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.2. Клиническая иммунология и аллергология / Дранник Г.Н. - Медицинское информационное агентство,2003. - 604 с.
3. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобныерецепторы в норме и при иммунопатологии. // Журн. микробиол., иммунол., и иммунобиол. - 2005. - № 4. - С. 96-104.
4. Меджитов Р.М., Джаневей Ч.А. Врожденный иммунитет. // Казанский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - С. 161-167.
5. Руководство по иммунопрофилактике для врачей /Мешкова Р.Я. - Смоленск, 1998. - 133 С.
6. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета // Иммунология. - 2005. - № 6. - С. 368-377.
7. Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей. //Педиатрия. - 2009. - № 1. С. 115-120.
8. Хаитов Р. М. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / Р. М. Хаитов, М. В. Пащенко, Б.
B. Пинегин. // Иммунология. - 2009. - № 1. -
C. 66-76.
9. Abdelsadik A., Trad A. Toll-like receptors on the fork roads between innate and adaptive immunity. //Hum Immunol. 2011;72(12):1188-1193.
10. Akira S. Innate immunity and adjuvants. // Philos Trans R Soc LondB BiolSci. 2011.12;:2748-2755.
11.Banchereau J., Briere F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells. // Annu. Rev. Immunol. 2000, Vol. 18:767-811.
12. Bell J. K., Botos I., Hall P. R. et al. The molecular structure of the Toll-like receptor 3 ligand-binding domain. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005, N 31:10976-10980.
13.Broz P., Monack D.M. Molecular mechanisms of inflammasome activation during microbial infections. //Immunol Rev. 2011;243(1):174-90.
14. Cao W., Liu Y. J. Innate immune functions of plalsmacytoid dendritic cells. // Curr. Opin. Immunol. 2007, N 1:24-30.
15.Hayashi T., Nakamura T., Takaoka A. Pattern recognition receptors. // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2011;34(5):329-45.
16.Kabelitz D. Expression and function of Toll-like receptors in T lymphocytes. // Curr. Opin. Immunol.2007, N 1:39-45.
17.Nakayama M., Takeda K., Kawano M. et al. Natural killer (NK)-dendritic cell interactions generate MHC class II-dressed NK cells that regulate CD4+ T cells. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(45):18360-18365.
18.Pietrocola G., Arciola C.R., Rindi S. et al. Toll-like receptors (TLRs) in innate immune defense against Staphylococcus aureus. // Int J Artif Organs. 2011;34(9):799-810.
19. Takagi M. Toll-like Receptor. // J.Clin Exp Hematop. 2011;51(2):77-92.
20. Thompson M.R., Kaminski JJ., Kurt-Jones E.A. et al. Pattern recognition receptors and the innate immune response to viral infection. // Viruses. 2011;3(6):920-940. ■
