CC BY
172
МЕДИКО-БМОЛОГИНЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
Получение устойчивого коллоидного раствора на основе наночастиц сложного оксида железа для создания магнитно-резонансного контрастного средства
H.Л.Шимановский1, В.Ю.Науменко2, А.Г.Акопджанов1, В.О.Панов3, И.И.Резников4, А.А.Учеваткин3, А.И.Сергеев5
1Российский государственный медицинский университет им Н.И.Пирогова,
кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии медико-биологического факультета, Москва
(зав. кафедрой - чл.-кор. РАМН, проф. Н.Л.Шимановский);
2Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова,
кафедра экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета, Москва (зав. кафедрой - проф. Н.А.Константинова);
3Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Научно-исследовательский институт инсульта, Москва (директор - чл.-кор. РАМН, проф. В.И.Скворцова);
4Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова,
кафедра медицинской и биологической физики педиатрического факультета, Москва
(зав. кафедрой - проф. А.Я.Потапенко);
5Институт химической физики им. Н.Н.Семенова РАН, Москва
(директор - акад. РАМН, проф. А.А.Берлин)
Описано получение коллоидного раствора на основе наночастиц сложного оксида железа - магнетита (Fe3O4), обладающего суперпарамагнитными свойствами. Магнитные свойства наночастиц оксидов железа изучали методом электронного парамагнитного резонанса, а их размер определяли с помощью метода просвечивающей электронной микроскопии. С увеличением размера наночастиц наблюдалось уменьшение парамагнитных свойств исследуемых растворов и сдвиг резонансного значения величины индукции магнитного поля в сторону больших значений. Полученный коллоидный раствор наночастиц оксида железа позволил увеличить точность диагностической информации магнитно-резонансной томографии за счет одновременного влияния на относительную контрастность тканей при Т,- и Т2-взвешенных изображениях. Наблюдалась визуализация более мелких сосудов головного мозга после внутривенного введения взрослым крысам 0,1 мл данного раствора с содержанием контрастного железа 5,1 мг. Данный коллоидный раствор на основе суперпарамагнитных частиц оксида железа со средним диаметром наночастиц 8,2 нм можно рекомендовать для создания лекарственной формы нового магнитно-резонансного контрастного средства.
Ключевые слова: суперпарамагнитные наночастицы, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансные контрастные средства
Obtaining of original magnetic resonance contrast substance based on nanoparticles of composite ferrous oxide
N.L.Shimanovskiy1, B.Yu.Naumenko2, A.G.Akopdzhanov1, V.O.Panov3,
I.I.Reznikov4, A.A.Uchevatkin3, A.I.Sergeev5
1N.I.Pirogov Russian State Medical University,
Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology of Medical and Biological Faculty, Moscow (Head of the Department - Corr. Member of RAMS, Prof. N.L.Shimanovskiy);
2N.I.Pirogov Russian State Medical University,
Department of Experimental and Theoretical Physics of Medical and Biological Faculty, Moscow (Head of the Department - Prof. N.A.Konstantinova);
3N.I.Pirogov Russian State Medical University, Research Institute of Stroke, Moscow (Director - Corr. Member of RAMS, Prof. V.I.Skvortsova);
4N.I.Pirogov Russian State Medical University, Department of Medical Physics, Moscow (Head of the Department - Prof. A.Ya.Potapenko);
5N.N.Semenov Institute of Chemical Physics of RAS, Moscow (Director - Acad. of RAMS, Prof. A.A.Berlin)
It has been described the obtaining of colloidal solution of nanoparticles of composite ferrous oxide - magnetite (Fe3O4), with super paramagnetic properties. The magnetic properties of ferrous oxide nanoparticles has been studied by the method of electronic paramagnetic resonance, and their size - by the method of electronic transparent microscopy. The increase of nanoparticles' size is associated with the decrease of paramagnetic properties of the studied solutions and shift resonance values of magnetic field induction to more magnitudes. This colloidal solution of ferrous oxide nanoparticles allows increasing of accuracy of diagnostic information of magnetic resonance tomography due to acceleration of relaxation of tissues protons on T,- and T2-visualizations. It has been observed the improvement of small vessels visualization in brain of rats after intravenous injection of 0.1 ml of solution containing 5,1 mg of ferrous. It has been recommended the colloidal solution of super paramagnetic nanoparticles (size - 8.2 nm) for obtaining a pharmaceutical form of new magnetic-resonance contrast media. Key words: super paramagnetic nanoparticles, magnetic resonance tomography, magnetic-resonance contrast media
Магнитно-резонансная томография (МРТ) - один самых современных и востребованных в клинической практике методов диагностической визуализации -позволяет получать изображения с высоким пространственным разрешением без использования ионизирующего облучения. Метод применяется для выявления анатомических деталей мягких тканей и визуализации очагов воспалений, сосудистой патологии, первичных и вторичных опухолей на начальной стадии их развития. Повышение эффективности (чувствительности и специфичности) диагностических исследований достигается при использовании магнитно-резонансных контрастных средств (МРКС), содержащих вещества с парамагнитными свойствами. По данным зарубежной литературы до 40% всех МРТ-исследований проводятся с применением МРКС.
Наночастицы оксидов железа являются наиболее подходящими магнитными материалами для биомедицинских исследований [1]. Основное преимущество оксидов железа - высокая стабильность коллоидного раствора и высокоэффективная поверхность наночастицы, которая позволяет связывать различные лиганды. Движением таких наночастиц можно управлять посредством наложения внешнего магнитного поля и локализовать их в необходимой области или органе. Это касается как процесса доведения лекарственного препарата до определенного органа, так и удержания его в этом органе. Магнитные оксиды железа магнетит Рвз04 и маггемит гамма-Рв20з находят применение в биомедицине в качестве контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, доставки лекарств и сепарации биологических материалов. Для большинства подобных применений немаловажным фактором является способность их хорошо диспергироваться в воде. В зависимости от размера наночастицы оксида железа разделяют на 2 основные группы [2-5]:
1) Суперпарамагнитные частицы оксида железа (СЧОЖ), имеющие гидродинамический размер (включающий материал, покрывающий оксид железа) больше 50 нм. Эти частицы поглощаются системой мононуклеар-ных фагоцитов. Такие частицы содержатся в препаратах,
Для корреспонденции:
Науменко Владимир Юрьевич, доктор технических наук, доцент, профессор кафедры экспериментальной и теоретической физики МБФ Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 119121, Москва, ул. Б.Пироговская, 9а Телефон: (495) 246-0580 E-mail: [email protected]
Статья поступила 23.09.2009 г., принята к печати 01.03.2011 г.
которые применяют в качестве МРКС для внутривенного введения с целью контрастирования опухолей и метастазов в печени [6].
2) Ультрамаленькие суперпарамагнитные частицы оксида железа (УСЧОЖ) [7] имеют гидродинамический размер меньше 50 нм. После внутривенного введения они длительно циркулируют в кровеносном русле, так как устойчивы к процессу интернализации. УСЧОЖ состоят из ядра оксида железа размером менее 10 нм. Ферумоксатран-10 имеет маленький гидродинамический диаметр (15-30 нм), что позволяет проникнуть УСЧОЖ до макрофагов, находящихся в глубине тканей, таких как лимфатические узлы, почки, головной мозг, суставы [5]. Другие УСЧОЖ, такие как феру-карботран (очень маленькие суперпарамагнитные частицы оксида железа), в большей степени поглощаются печенью, имеют высокий кровяной клиренс и с трудом проникают в более глубокие компартменты [8]. В противоположность этому фуруглоза вследствие пегилирования, покрывающего оксид железа материала, относится к истинным невидимым наночастицам («stealth nanoparticles») и с трудом распознается макрофагами [9]. Присоединяя к покрывающему материалу специфические лиганды, например, октреотид, можно создавать УСЧОЖ с направленным транспортом к опухолевым клеткам, например, к опухолям молочной железы, которые имеют повышенное количество соматостатиновых рецепторов [10].
Размер частиц влияет на отношение времени релаксации T2 / T1 исследуемых систем, от которого существенно зависит сигнал на МРТ, определяющий качество диагностической визуализации [11, 12].
В связи с этим в данной работе ставилась задача получения устойчивого коллоидного раствора, содержащего наночастицы оксида железа нужного размера и обладающие суперпарамагнитными свойствами, для создания на его основе магнитно-контрастных средств с использованием современных нанотехнологий.
Материалы и методы
Предлагаемый нами в качестве действующего вещества сложный оксид железа - магнетит (Рвз04) был получен химическим методом при осаждении магнетита щелочью из водного раствора солей двухвалентного и трехвалентного железа в строго выбранных условиях таким образом, чтобы размер частиц в коллоидном растворе не превышал 5-9 нм. В качестве основной химической реакции для по-
лучения наполнителя магнитной жидкости выбрана реакция Элмора [13], при этом исходные реактивы представляют собой соли трех- и двухвалентного железа в массовом соотношении 2 к 1:
2Fe CI3 + FeCl2 + 8NH4OH ^ РезОд i + 8NH4CI + 4H2O.
Существуют две методики получения высокодисперсного магнетита по реакции Элмора: с помощью либо добавления гидрата аммония, либо добавления гидроксида натрия. Однако существенным недостатком второго метода является тот факт, что добавление гидроксида натрия следует проводить при повышенной температуре, что приводит к увеличению размера наночастиц. Количество и механизм добавления аммиака у различных авторов публикаций сильно разнится. В случае полной нейтрализации соли железа направление процесса кристаллизации получаемого гидроксида железа зависит главным образом от рН и температуры [14]. Изменение условий (температуры и рН раствора) позволяет существенно изменять как фазовый состав, так и размер образующихся наночастиц. Повышение температуры окисления до значений 60-70°С приводит к образованию фазовочистых частиц РезОд кубической формы. При температуре выше 100°С и рН = 6-8 образуются кристаллы а-оксида железа, имеющие ромбическую форму. Увеличение значения рН создает условия для роста кристаллов и возникновения наночастиц а-оксида железа шарообразной формы с широким распределением по размерам. Наиболее оптимальное распределение получается при рН = 2-4, но такие среды неприемлемы с биологической точки зрения.
Стабилизация размера наночастиц магнетита достигается добавлением специального поверхностно-активного вещества (ПАВ). Как правило, в качестве ПАВ используют вещества, состоящие из полярных органических молекул, которые создают на поверхности дисперсных частиц адсорбционно-сольватные слои. В качестве таких веществ используют реактивы с достаточно длинной СН цепочкой, например, декстран (С6Н14) [8, 13] или маннитол - (С6Н14О4) [15], которые, впрочем, малоприемлемы с точки зрения биологической совместимости с тканями организма. Любой стабилизатор приводит к снижению магнитных свойств, поэтому общей тенденцией является поиск способов снижения его концентрации.
В нашей работе в качестве ПАВ, останавливающего рост зародышей, использовалась лимонная кислота (2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота) (C6H8O7), которая не обладает оптимальными поверхностно-активными свойствами, так как мала СН цепочка, но приемлема с биологической точки зрения. В качестве стабилизатора структуры коллоидного раствора применялся цитрат натрия. Конечное значение рН полученной контрастной жидкости равно 7.
Основным параметром, определяющим конечные магнитные и, соответственно, контрастные свойства полученных растворов, является геометрический размер наноча-стиц сложного оксида железа, составляющих основу исследуемого коллоидного раствора. Размер наночастиц и их дисперсный состав в полученных растворах исследовался при помощи просвечивающего электронного микроскопа высокого разрешения JEOL JEM-1011 (Институт общей и неорганической химии им. Н.С.Курнакова РАН). Для рас-
чета распределения наночастиц по размеру использовали программу Scan Soft 2000.
Магнитные свойства полученных коллоидных растворов, содержащие наночастицы оксидов железа, изучались методом электронно-парамагнитной резонансной (ЭПР) спектроскопии. Для измерения спектров ЭПР использовали спектрометр типа Е-4 фирмы «Varian», в котором при постоянной частоте условие резонанса достигалось путем изменения напряженности магнитного поля. Электромагнитное излучение сверхвысокой частоты равной 9,4 ГГц, генерируемое клистроном, по волноводным трактам поступает в объемный резонатор, расположенный между полюсами электромагнита. В этот объемный резонатор помещался исследуемый образец объемом 70 мкл. Для повышения чувствительности и разрешения спектрометра ЭПР использовали высокочастотную модуляцию внешнего магнитного поля. Сигнал ЭПР регистрировался в виде первой производной от кривой поглощения.
Возможности полученных наночастиц оксида железа влиять на относительный контраст тканей определяли с помощью МРТ (Брукер 7,0 Т) после внутривенного введения крысе с массой тела 201 г препарата в объеме 0,1 мл при стандартной концентрации.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследований были получены коллоидные растворы на основе наночастиц сложного оксида железа при трех различных режимах синтеза и стабилизации. В качестве основного раствора была получена система с использованием лимонной кислоты и цитрата натрия. С помощью дополнительной обработки путем центрифугирования тремя сериями со скоростью 800 оборотов в минуту по 5 мин и фильтрации было проведено отделение крупной фракции наночастиц исходного раствора. Кроме того, был получен раствор, в котором концентрация цитрата натрия снижена в три раза по сравнению с исходной.
Типичная микрофотография коллоидного раствора, содержащего наночастицы оксида железа диаметром 8,2 нм, приведена на рис. 1.
Анализ полученных изображений микрофотографий для коллоидных растворов, содержащих наночастицы оксида железа других размеров и соответствующее им распределение по диаметру наночастиц, показал, что снижение количества стабилизатора структуры раствора (цитрата натрия) приводит к существенному увеличению доли крупной фракции наночастиц.
С помощью метода ЭПР были изучены магнитные свойства коллоидных растворов с разным диаметром магнитных наночастиц. На рис. 2 приведены спектры ЭПР первой производной кривой поглощения для коллоидных растворов, содержащих наночастицы оксида железа, средний диаметр которых равен 8,2 ± 0,2 нм и 21,2 ± 0,2 нм соответственно. В случае коллоидного раствора, содержащего наночастицы оксида железа диаметром 8,2 нм, спектр ЭПР (кривая 1) располагается при меньших значениях вектора индукции магнитного поля и имеет большую интенсивность сигнала по сравнению с коллоидным раствором, содержащим наночастицы 21,2 нм (кривая 2).
Поскольку магнитный момент наночастиц диаметром 8,2 нм сильнее реагирует на изменение магнитного поля, что приводит к большей интенсивности спектра ЭПР, можно сказать, что такие наночастицы обладают суперпарамагнитными свойствами. С увеличением размера наночастиц происходит уменьшение парамагнитных свойств исследуемых растворов и наблюдается сдвиг резонансного значения величины индукции магнитного поля в сторону больших значений, при этом кривая спектра ЭПР становится все более несимметричной.
Для сравнения действия стабилизаторов (лимонной кислоты и декстрана), которые использовали в данной работе, на рис. 3 приведены спектры ЭПР, когда в качестве стабилизатора добавляли только лимонную кислоту (кривая 1) и декстран (кривая 2). Получено, что интенсивность сигнала спектра ЭПР коллоидного раствора с использованием только лимонной кислоты в качестве ПАВ выше по сравнению с декстраном, несмотря на то, что в растворе с дек-
б
Рис. 1. а) Микрофотография коллоидного раствора с дополнительной обработкой, содержащего наночастицы оксида железа диаметром 8,2 ± 0,2 нм; б) Гистограмма распределения наночастиц по размеру.
страном доля крупной фракции меньше. На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что дек-стран как стабилизатор значительно уменьшает магнитные свойства коллоидного раствора наночастиц и его использование в больших концентрациях нежелательно.
Следует отметить, что полученные коллоидные растворы подвергались систематическому измерению спектров ЭПР в течение 19 мес, при этом их спектры с течением времени не изменялись. Это говорит об устойчивости коллоидных растворов.
Для выбора минимальной концентрации синтезированного коллоидного раствора, которую можно вводить в кровеносную систему, был приготовлен модельный водный раствор альбумина в концентрации 60 г/л, что имитировало модельную систему «коллоидный раствор - кровь», с соответствующим значением вязкости крови.
Спектры ЭПР приготовленных растворов альбумина с учетом концентрации коллоидного раствора, содержащего наночастицы оксида железа диаметром 8,2 нм, приведены на рис. 4. Как и следовало ожидать, с уменьшением концентрации наночастиц интенсивность сигнала ЭПР для исследуемых растворов и ширина спектра уменьшаются, однако даже при разведении 1 : 1000 наблюдается устойчивая фиксация сигнала ЭПР.
I , Отн. ед
Рис. 2. Спектры ЭПР коллоидных систем при концентрации наночастиц оксида железа 51 г/л, средний диаметр которых: кривая 1 - 8,2 нм; кривая 2 - 21,2 нм.
I , Отн. ед
Рис. 3. Спектр ЭПР коллоидного раствора при концентрации наночастиц оксида железа 51 г/л, когда в качестве ПАВ используется: 1 - лимонная кислота; 2 - декстран.
I , Отн. ед 300
200
100
0
-100 -200 -300
Рис. 4. Спектры ЭПР коллоидной системы на основе раствора альбумина (концентрация 60 г/л), содержащей наночастицы диаметром 8,2 нм., при концентрациях: 1 - 51 г/л; 2 - 0,051 г/л; 3 - 0,0255 г/л; 4 - 0,00255 г/л.
Аналогичные спектры ЭПР были получены при разбавлении коллоидного раствора со средним диаметром 8,2 нм как физиологическим раствором, так и дистиллированной водой, что указывает на отсутствие взаимодействия молекул белка с наночастицами. При этом расслаивание смесей не наблюдалось.
Разработанная технология контрастного средства, полученного на основе коллоидного раствора наночастиц оксида железа, позволила увеличить точность диагностической информации МРТ за счет одновременного влияния на относительную контрастность тканей при Т1- и Т2-взвешен-ности изображений. Изображения головного мозга, сосудов головного мозга крысы после введения МР-конт-растного агента объемом 0,1 мл представлены на рис. 5.
"V \
. \
Рис. 5. МР-изображения: Т2-взвешенные изображения головного мозга крысы до (а) и после (б) введения разрабатываемого МРКС; Т1-взвешенное градиентное эхо сосудов головного мозга крысы до (в) и после (г) введения разрабатываемого МРКС.
Следует обратить внимание на увеличение относительного контраста подкорковых структур (рис. 5б), а также на лучшую, более детальную визуализацию более мелких сосудов (рис. 5г) после введения данного контрастного препарата. Экспериментально показано, что полученные устойчивые коллоидные растворы проявляют свои магнитные свойства при разведении 1:1000 и могут быть предложены для использования их при визуализации сосудов и внутренних органов как контрастные материалы при проведении МРТ.
Исходя из полученных результатов, можно сказать, что коллоидный раствор на основе суперпарамагнитных частиц оксида железа со средним диаметром наночастиц 8,2 нм можно рекомендовать для создания лекарственной формы нового магнитно-резонансного контрастного средства.
Работа выполнена в соответствии с грантом Президента РФ по поддержке ведущих научных школ НШ-2933.2006.7.
Литература
1. Мишин Д.Д. Магнитные материалы. - М.: Высшая школа. - 1981. - 355 с.
2. Bowen C.V., Zhang X., Saab G. et al. Application of the static dephasing regime theory to superparamagnetic iron-oxide loaded cells // Magn. reson med. -2002. - V.48. - P.52-61.
3. Mornet S., Portier J., Duguet E. A method for synthesis and functionalization of ultrasmall superparamagnetic covalent carriers based on maghemite and dextran // J Magn. Magn. Mater. - 2005. - V.293. - P.127-134.
4. Roch A., Gossuin Y., Muller R.N. et al. Superparamagnetic colloid suspensions: Water magnetic relaxation and clustering // J. Magn. Magn. Mater. - 2005. -V.293. - P.532-539.
5. Corot C., Robert P., Idée J.M. et al. Recent advances in iron oxide nanocrystal technology for medical imaging // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2006. - V.58. -P.1471-1504.
6. Reimer P., Tombach B. Hepatic MRI with SPIO, detection and characterization of focal liver lesions // Eur. Radiol. - 1998. - V.8. - Р.1198-1204.
7. Clément O., Siauve N., Cuénod C.A. et al. Liver imaging with Ferumoxides -Feridex, fundamentals, controversies and practical aspects // Topics in Magnetic Reson Imaging. - 1998. - V.9. - P.167-182.
8. Taupitz M., Wagner S., Schnorr J. et al. Phase I clinical evaluation of citrate-coated monocrystalline very small superparamagnetic iron oxide particles as a new contrast medium for magnetic resonance imaging // Investigative Radiol. -2004. - V.39. - P.394-405.
9. Bjornerud A., Johansson L.O., Ahlstrom H.K. Pre-clinical results with Clariscan (NC100150 Injection); experience from different disease models // MAGMA. -2001. - V.12. - P.99-103.
10. Li X., Du X., Huo T., Liu X., Zhang S., Yuan F. Specific targeting of breast tumor by octreotide-conjugated ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles using a clinical 3.0-Tesla magnetic resonance scanner // Acta Radiol. - 2009 Jul. - V.50(6). - P.583-594.
11. Weissleder R., Elizondo G., Wittenberg J. et al. Ultrasmall superpara-magnetic iron oxide: characterization of a new class of contrast agents for MR imaging // Radiology. - 1990. - V.175. - P.489-493.
12. Roch A., Muller R.N., Gillis P. Theory of proton relaxation Induced by superparamagnetic particles // J. Chem. Phys. - 1999. - V.110. -P.5403-5411.
13. Meldrum F.C, N. Kotov N.A., Feodler J.H. Preparation of Particulate Mono- and Multilayers from Surfactant-Stabilized, Nanosized Magnetite Cristallites // Amer. Chem. Society. - 1994. - V.98. - P.4506-4510.
в
г
14. Шабанова Н.А., Попов В.В., Саркисов П.Д. Химия и технология наноди-сперсных оксидов. Уч. пособие. - М.: ИКЦ « Академкнига». - 2006. - 309 с.
15. Kin Man Ho, Pei Li. Design and Synthesis of Novel Magnetic Core- Shell Polymeric
Particles // Amer. Chem. Society. - 2008. - V.24(5). - P.1801-1807.
Панов Вадим Олегович, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института инсульта Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова,1 Телефон: (495) 432-9734 E-mail: [email protected]
Шимановский Николай Львович, член-корреспондент РАМН,
профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой молекулярной
фармакологии и радиобиологии МБФ Российского государственного
медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 119121, Москва, ул. Б. Пироговская, 9а
Телефон: (495) 246-7841
E-mail: [email protected]
Информация об авторах:
Резников Игорь Иванович, доктор биологических наук, доцент, доцент кафедры медицинской и биологической физики педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-6676
Сергеев Андрей Иванович, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Института химической физики им. Н.Н.Семенова РАН Адрес: 119991, Москва. ул. Косыгина, 4 Телефон: (495) 939-7200 E-mail: [email protected]
Акопджанов Артур Геннадьевич, инженер кафедры молекулярной
фармакологии и радиобиологии МБФ Российского государственного
медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 119121, Москва, ул. Б. Пироговская, 9а
Телефон: (495) 246-6005
E-mail: [email protected]
Учеваткин Андрей Алексеевич, научный сотрудник Научно-исследовательского института инсульта Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 432-9734 E-mail: [email protected]
ИЗ жизни УНИВЕРСИТЕТА
Победители конкурса РГМУ им. Н.И.Пирогова на лучшие учебники и учебно-методические материалы 2011 г.
18 апреля 2011 года на заседании Ученого Совета РГМУ им. Н.И.Пирогова, посвященном Актовому дню, были объявлены итоги ежегодного конкурса на лучшие учебники и учебно-методические материалы. Лауреаты конкурса были отмечены премиями.
• В.А.Люсов, Г.А.Червякова, С.В.Хегай, Р.Б.Тебоева, В.Н.Соболева, Е.Т.Разумова, С.М.Отарова, И.Г.Гордеев, Н.А.Волов, Е.В.Колпаков, Е.М.Евсиков, О.А.Бойкова, Н.Н.Теплова, С.Н.Молчанов - за учебное пособие «Госпитальная терапия. Курс лекций»;
• О.В.Макаров, Л.А.Озолиня, А.З.Хашукоева, В.В.Баринов, Т.Н.Савченко, С.В.Камоева, И.В.Репин, П.А.Кузнецов - за учебное пособие «Гинекология. Клинические лекции»;
• Ю.П.Пивоваров, Н.В.Полунина, А.А.Аль Сабунчи, В.В.Королик, Л.С.Зиневич, Н.И.Шеина, Н.Г.Иванов, Р.С.Волкова, М.Б.Булацева, О.Ю.Милушкина - за комплекс учебников и учебно-методических пособий: «Экология человека», «Гигиена и основы экологии человека», «Гигиена аптечных учреждений и фармацевтических производств», «Гигиена лечебно-профилактических учреждений стоматологического профиля»;
• А.Г.Камкин, И.С.Киселева - за «Атлас по физиологии»;
• И.З.Шишков - за учебное пособие «История и философия науки».
II премия:
• Р.Г.Артамонов - за учебно-методические пособия «Редкие болезни в педиатрии. Дифференциально-диагностические алгоритмы» и «Основы клинической диагностики в педиатрии»;
• А.М.Запруднов, К.И.Григорьев, Л.А.Харитонова, Л.В.Богомаз - за комплекс учебников и учебных пособий: «Педиатрия с детскими инфекциями», «Общий уход за детьми»;
• В.А.Стаханов, Н.Е.Галыгина, М.И.Борисова, Н.А.Каторгин, О.К.Киселевич, Е.В.Богданова, Т.И.Шаркова, О.В.Семенова, А.Н.Юсубова - за учебно-методическое пособие «Лучевая диагностика патологии органов грудной клетки»;
• И.П.Левчук - за учебное пособие «Медицина катастроф»;
• Ю.П.Лисицын - за учебник «История медицины: краткий курс».
III премия:
• В.М.Смирнов - за учебник «Нормальная физиология».
I премия:
