CC BY
16
УДК 615.45
Романова Д.Е., Меньшутина Н.В.
ПОЛУЧЕНИЕ ПОРОШКА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ВВЕДЕНИЯ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКОЙ
Романова Дарья Евгеньевна - магистрант 1-го года обучения кафедры химического и фармацевтического инжиниринга; [email protected].
Меньшунина Наталья Васильевна - доктор технических наук, профессор кафедры химического и фармацевтического инжиниринга; [email protected]/
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
В статье рассмотрены экспериментальные исследования распылительной сушки раствора L-лейцина, который часто используется в качестве вспомогательно вещества при получении сухих ингаляторных форм, а также фармацевтической композиции, содержащей смесь двух противотуберкулезных препаратов пиразинамида и изониазида. Показана возможность получения микропорошков годных для применения в дозирующих порошковых ингаляторах.
Ключевые слова: ингаляционные формы, распылительная сушка, микрочастицы
PRODUCTION OF POWDER FOR INHALATION BY SPRAY DRYING
Romanova D.E., Menshutina N.V.
1 D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The article discusses experimental studies of spray drying of a solution ofL-leucine, which is often used as an auxiliary substance in the preparation of dry inhaler forms, as well as a pharmaceutical composition containing a mixture of two anti-tuberculosis drugs, pyrazinamide and isoniazid. The possibility of obtaining micropowders suitable for use in dosing powder inhalers is shown.
Keywords: inhalation forms, spray drying, microparticles
Введение
Применение ингаляторов с лекарственными средствами в виде растворов и суспензий не всегда достаточно эффективно и целесообразно. Использование жидкостных аэрозольных ингаляторов может вызывать раздражение горла и верхних дыхательных путей из-за органических растворителей и поверхностно-активных веществ в их составе [1]. Помимо этого, в водных растворах лекарственные средства могут подвергаются гидролизу, агрегации и структурным превращениям, а также существуют проблемы несовместимости между активным ингредиентом и растворителем [2]. Использование аэрозольных ингаляторов также не подходит для вязких лекарств и суспензий [3]. Всё вышесказанное формирует потребность в разработке новых форм лекарственных средств для ингаляций.
Одним из решений является доставка лекарственных средств в виде порошков. Ингаляторы с сухим порошком были разработаны для предотвращения использования пропеллентов и растворителей, а также для решения проблем координации вдоха и активации ингалятора [2].
Использование ДПИ для доставки сухого порошка в легкие имеет ряд преимуществ, включая химическую и физическую стабильность порошка по сравнению с водными растворами [2, 4]. Они подходят для доставки плохо растворимых в воде лекарств, пептидов и препаратов на основе белков. Кроме того, при использовании лекарственных средств в форме порошков возникает меньше проблем с хранением, что особенно интересно в случае антибиотиков и вакцин в развивающихся
странах, где хранение и транспортировка в холодильнике могут быть проблематичными [2].
ДПИ просты в использовании, гораздо более практичны, чем небулайзеры, поскольку они маленькие и портативные. Большинство ДПИ обеспечивает автоматическую координацию между срабатыванием ингалятора и вдохом пациента. Данные ингаляторы активируются дыханием пациента, благодаря чему обеспечивают лучшую доставку лекарств в легкие [2, 4]. В настоящее время существует несколько стратегий разработки порошков для ингаляций.
Сухие порошки для ДПИ могут состоять из микронизированного АФИ или из смеси АФИ со вспомогательными веществами и носителями большего размера (например, лактозой). Для использования ДПИ при лечении заболеваний, требующих высоких доз лекарств (около 100 мг и выше), возникает необходимость исключить использование крупных частиц носителей [5]. В таком случае для усовершенствования структуры частиц целесообразно включение в состав вспомогательных веществ.
Модификация физических свойств частиц с помощью различных технологий обработки АФИ или включения в состав вспомогательных веществ приводит к улучшению таких характеристик, как псевдоожижение порошка, химическая стабильность и фармакодинамические свойства частиц, что позволяет оптимизировать ингаляционную доставку лекарственных препаратов [2].
Целью данной работы является исследование процесса получения порошковой ингаляционной
композиции методом распылительной сушки. Было проведено две группы экспериментальных и аналитических исследований: по результатам первой группы экспериментов проводился регрессионный анализ, выявляющий влияние параметров процесса распылительной сушки на степень полидисперсности продукта. Вторая группа исследований была направлена на получение ингаляционной композиции, состоящей из активного фармацевтического ингредиента и вспомогательного вещества.
Экспериментальная часть
Исследование влияния параметров распылительной сушки на характеристики получаемого порошка
Включение L-лейцина в состав порошка позволяет улучшить его аэрозольные характеристики и повысить физическую стабильность. Для исследования влияния параметров процесса сушки на
Полученные частицы обладали сферической, тороидальной или неправильной формой. Выявлено, что средний геометрический размер всех полученных частиц не превышал 4 мкм. Степень полидисперсности порошков была различной, наименее полидисперсные порошки получены в экспериментах № 9, 10, 11, 13 и 15. Все полученные порошки характеризуются как негигроскопичные и легколетучие, поэтому регрессионный анализ проводился только по таким критериям, как выход продукта, остаточное влагосодержание и степень полидисперсности.
Были получены уравнения, отражающие степень влияния параметров распылительной сушки на выход продукта и индекс полидисперсности порошков (1)-(2). Кроме того было выявлено, что на остаточное влагосодержание в порошках не влияет ни один из факторов в исследуемом диапазоне значений.
у1 = 52,194 - 5,431x1 + 3,231хэ - 1,344x^2 + + 1,606X1X3 - 2,069X3X4 - 1,481X1X2X3 (1)
У2 = 0,748 + 0,033x1 - 0,014x2 - 0,034x3 - 0,069x4 -- 0,033X2X4 - 0,025X3X4 + 0,011X1X2X4 + +0,023X1X3X4 - 0,021X2X3X4 + 0,015X1X2X3X4 (2)
аэрозольные характеристики порошка было проведено 16 экспериментов по схеме полного факторного эксперимента, в котором на двух уровнях варьировались давление на форсунке, температура на входе, расход и концентрация раствора L-лейцина. Эксперименты проводились на установке Mini Spray Dryer B-290, производителя Buchi, Швейцария. В ходе эксперимента варьировались: Xl - избыточное давление на форсунке (0,41 и 1,05 бар); Х2 -температура сушильного агента (150 и 170 С); Х3 - расход раствора (2 и 5 г/мин); Х4 - концентрация L-лейцина (10 и 20 мг/мл).
В таблице 1 представлены результаты данной серии экспериментов: Fl - выход продукта, %; У2 -остаточное влагосодержание, %; У3 - насыпная плотность, г/см3; У4 - средний геометрический диаметр частиц, мкм; У5 - гигроскопичность, %; У6 - индекс полидисперсности, б/р.
Таблица 1. Результаты эксперимента
Полученные регрессионные уравнения позволили сделать следующие наиболее значимые выводы: повышение давления на форсунке и скорости подачи раствора снижает выход продукта, что может быть связано с повышением доли мелкой фракции (индекс полидисперсности также увеличивается), которая хуже улавливается циклоном; более высокая температура сушки в сочетанием более высокой концентрации Ь-лейцина приводит к повышению индекса полидисперсности, что может быть связано, во-первых, с повышением вязкости раствора и, как следствием, ухудшением распыла; во-вторых, с повышением адгезионных свойств.
Получение и анализ фармацевтической композиции Была проведена распылительная сушка смеси двух антибиотиков (пиразинамида и изониазида, взятых в соотношении 2 : 1) и L-лейцина. Концентрация исходного раствора для сушки - 10 мг/мл. Концентрация L-лейцина была взята на уровне 3, 10 и 20 масс. % от массы сухих веществ. Были выбраны следующие параметры распылительной сушки: температура на входе - 160 С; температура на выходе - 80 С (регулировалась скоростью подачи раствора, которая составила 2,3-4,8 г/мин), давление на форсунке - 1,05 бар.
Характеристики полученных порошков приведены в таблице 2.
№ п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
50 59 52 56 44,4 59 43,3 61 44,4 62 60 60 40 53 40 51
0,82 0,54 0,71 0,64 0,50 0,66 0,66 0,69 0,70 0,70 0,40 0,48 0,80 0,60 0,65 0,68
0,05 0,07 0,06 0,07 0,06 0,08 0,06 0,07 0,07 0,08 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08 0,10
2,85 1,85 3,05 2,66 2,82 2,99 2,81 3,10 2,78 3,45 2,88 2,76 3,65 2,95 2,94 3,06
0,09 0,06 0,05 0,12 0,08 0,13 0,06 0,06 0,19 0,10 0,18 0,10 0,18 0,09 0,11 0,11
^6 0,63 0,46 0,71 0,68 0,72 0,72 0,77 0,75 0,84 0,84 0,80 0,74 0,89 0,77 0,89 0,76
SI
SE) !»V мисга
Заключение
Проведенные исследования позволили оценить влияние параметров ведения процесса распылительной сушки раствора L-лейцина на размер и свойства получаемых порошков, а также экспериментально показать возможность получения противотуберкулезных композиций для сухих ингаляторных форм.
Анализ выполнен при финансовой поддержке Министерство науки и высшего образования Российской Федерации в рамках государственного задания (проект FSSM-2022-0004).
Список литературы
1. AboulFotouh K. et al. Amorphous solid dispersion dry powder for pulmonary drug delivery: Advantages and challenges //International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - С. 119711.
Были получены порошки, размер частиц в которых не превышает 5 мкм. По мере увеличения концентрации лейцина увеличивался не только выход продукта, но и полидисперсность порошка. На рисунке 1 приведены изображения частиц продуктов, полученные в Центре коллективного пользования РХТУ им. Д.И. Менделеева методом сканирующей электронной микроскопии.
Было отмечено, что частицы обладают неровной поверхностью. Данные частицы характеризуются наличием мезо- и макропор размером от 3 до 229 нм.
Наличие пористой структуры в частицах приводит к улучшению аэрозольных характеристиках порошка. Выявлено, что композиция с 10 масс.% L-лейцина в составе является оптимальной.
2. Douafer H., Andrieu V., Brunei J. M. Scope and limitations on aerosol drug delivery for the treatment of infectious respiratory diseases //Journal of Controlled Release. - 2020.
3. Sorino C. et al. Inhalation therapy devices for the treatment of obstructive lung diseases: the history of inhalers towards the ideal inhaler //European journal of internal medicine. - 2020. - Т. 75. - С. 15-18.
4. Общая рецептура: учебное пособие / А. В. Туровский, А. В. Бузлама, В. Ф. Дзюба [и др.]. — 5-е изд., стер. — Санкт-Петербург: Лань, 2021. — 276 с. — ISBN 978-5-8114-6692-4. — Текст: электронный // Лань: электронно-библиотечная система. — URL: https://elanbook.com/book/151672. — Режим доступа: для авториз. пользователей.
5. Alhajj N., O'Reilly N. J., Cathcart H. Leucine as an excipient in spray dried powder for inhalation //Drug Discovery Today. - 2021. - Т. 26. - №. 10. - С. 23842396.
Таблица 2. Характеристики продуктов
Содержание Ь-лейцина,
масс. % от массы сухих 3 10 20
веществ
Выход, % 17 26 31
Истинная плотность, г/см3 1,4328 1,3586 1,3564
Размер пор, нм 3-193 3-229 3-135
Удельная площадь поверхности, м2/г 4,676 11,769 9,077
Средний геометрический диаметр частиц, мкм 1,45 1,25 2,25
Средний
аэродинамический 1,74 1,46 2,62
диаметр частиц, мкм
Остаточное влагосодержание, % 0,90 1,23 1,35
Гигроскопичность, % 0,23 0,32 0,23
Степень полидисперсности 0,92 0,85 0,76
Рис. 1 СЭМ-изображения частиц: а - 1 эксперимент (3 масс.% L-лейцина), б - 2 эксперимент (10 масс.% L-лейцина), в - 3 эксперимент (20 масс.% L-лейцина)
