Научная статья на тему 'Получение нитрофурилзамещенного пиразола для борьбы со спорами сибирской язвы'

Получение нитрофурилзамещенного пиразола для борьбы со спорами сибирской язвы Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
158
33
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПИРАЗОЛЫ / ФУРАНЫ / ТЕТРАОКСИД АЗОТА / НИТРОВАНИЕ / PYRASOLS / FURANS / NITROGEN TETRAOXIDE / NITRATION

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Ситкин А. И., Клименко В. И.

Разработан способ получения 3-фенил-5-(5-нитро-2-фурил) пиразола взаимодействием 1-(5-нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-она с гидразином с последующей обработкой реакционной смеси 10%-ным раствором едкого кали. Определена его антибактериальная активность. Соединение рекомендовано для исследования его действия на споры сибирской язвы

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The preparation technique of 3-phenyl-5-(5-nitro-2-furyl) pyrasol is developed. It base on the reaction of 1-(5-nitro-2-furyl)-2-nitro-3-phenylpropen with a hydrazine followed by 10% solution of potassium hydroxide. Its antibacterial activity is determined. The compound is recommended for analysis of its activity against spores of the Siberian ulcer.

Текст научной работы на тему «Получение нитрофурилзамещенного пиразола для борьбы со спорами сибирской язвы»

БИОХИМИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯ

УДК 547.722+542.958.1

А. И. Ситкин, В. И. Клименко

ПОЛУЧЕНИЕ НИТРОФУРИЛЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛА ДЛЯ БОРЬБЫ СО СПОРАМИ СИБИРСКОЙ ЯЗВЫ

Ключевые слова: пиразолы, фураны, тетраоксид азота, нитрование.

Разработан способ получения 3-фенил-5-(5-нитро-2-фурил) пиразола взаимодействием 1-(5-нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-она с гидразином с последующей обработкой реакционной смеси 10%-ным раствором едкого кали. Определена его антибактериальная активность. Соединение рекомендовано для исследования его действия на споры сибирской язвы.

Keywords: pyrasols, furans, nitrogen tetraoxide, nitration.

The preparation technique of 3-phenyl-5-(5-nitro-2-furyl) pyrasol is developed. It base on the reaction of 1-(5-nitro-2-furyl)-2-nitro-3-phenylpropen with a hydrazine followed by 10% solution of potassium hydroxide. Its antibacterial activity is determined. The compound is recommended for analysis of its activity against spores of the Siberian ulcer.

Первичные испытания биологической активности 3-фенил-5-(5-нитро-2-фурил) пиразола проведены в научно-исследовательском институте по биологическим испытаниям химических соединений (НИИ по БИХС, г. Старая Купавна Московской области). Показано, что указанное соединение проявляет высокую активность в отношении грам-положительных бактерий. Последующие углубленные исследования его антибактериального действия подтвердили ранее обнаруженный эффект. Препарат рекомендован для изучения его действия при особо опасных инфекциях, в частности, сибирской язве.

При выборе способа синтеза рассматриваемого соединения мы исходили из известного факта образования пиразолинов реакцией а, P-ненасыщенных кетонов с гидразинами [1]. Переход пиразолинов в пиразолы наблюдается в том случае, если в а- или P-положении молекулы содержатся легко замещаемые группы, например, бром, хотя часто для этого необходимо действие щелочного реагента.

Ранее [2] нами описан метод получения фурилнитропропенонов, содержащих нитрогруппу при этиленовой связи. Логично предположить, что при реакции их с гидразинами могут образоваться нитропиразолины, которые в присутствии щелочного агента легко перейдут в пиразолы за счет отщепления элементов азотистой кислоты. Исходя из этого предположения, в качестве первой стадии синтеза целевого пиразола исследовалась возможность нитрования 1-(5-нитро-2-фурил)-3-фенилпропен-3-она (1а) до 1-(5-нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-она (II). Действительно, соединение (II) было выделено в качестве основного продукта указанной реакции с приемлемым выходом.

С целью расширения сырьевой базы исследовалось также взаимодействие четырех-окиси азота с 5-галоидфурилпропенонами (!б-г). Оказалось, что при нитровании 5-

хлорфурилпропенона (!б) наблюдается образование смеси 5-нитро- и 5-хлорфурилнитропропенонов (II, III). В этой реакции наряду с нитрованием субстрата по этиленовой связи протекает и частичное замещение на нитрогруппу атома хлора в фурано-вом кольце. При увеличении молярного соотношения четырехокись азота - соединение (!б) выход динитрокетона (II) возрастает. При 10-и кратном избытке четырехокиси азота и температуре 0°С пропенон (II) является единственным нитропродуктом реакции.

В результате нитрования соединений (!в-г), фурановое кольцо молекул которых замещено на атомы брома или йода, образуется только динитрокетон (II). Очевидно, большая поляризуемость этих заместителей по сравнению с хлором приводит к тому, что получающиеся галогеннитрокетоны немедленно превращаются в динитропродукт (II) путем замещения атома брома или йода на нитрогруппу.

\

^ ^ \ X ''\CH=CHCOC6H5 +1Ч‘2°4 > 0^ \ / ^^^^^2) COC6H5

ъ -HNO2 2 О

I а-г II

I, R=NO2(а), а(б), Br (в), !(г).

ИК спектры исходных соединений (I) свидетельствуют о наличии сопряжения между л-электронными системами двойных связей в их молекулах: ис=с 1640-1605 см , ис=о 1675-1660 см-1. В спектре пропенона (II), в сравнении с исходными (I), полоса группы С=О смещается в сторону более высоких частот на 5-20 см-1, что указывает на ослабление сопряжения ее с этиленовой связью. Частота полосы последней также несколько повышается. Асимметричные и симметричные валентные колебания сопряженной нитрогруппы характеризуются интенсивными полосами при 1540-1350 см-1. И в исходных соединениях (I), и в динитрокетоне (II) проявляются характерные для фурана полосы поглощения в области 3155-3120, 1035-1015 и 890-867 см-1. Полосы в интервале 1230-1070 и 850-812 см-1 относятся к плоскостным и внеплоскостным деформационным колебаниям С-Н фенильного кольца. Ароматические валентные колебания С-Н выделяются в области 3072-3010 см-1. В соответствующих спектрах имеются характеристические частоты поглощения связей С-СI (740-700 см"1) и С^ (560 см-1).

В спектрах ЯМР 1Н исходных соединений (I) в ацетоне - d6 наблюдаются два дублета транс-этиленовых протонов Н1 и Н2 с КССВ 16 Гц (система АА1) и дублеты протонов

3 4 1

Ни Н фуранового кольца с Jн3н4 =3.8 Гц. В спектре ЯМР Н пропенона (II) отсутствует

сигнал, соответствующий в исходных кетонах (I) протону Н , а сигналы остальных протонов из-за электроноакцепторных свойств нитрогруппы в боковой цепи смещаются в более слабое поле. Наибольший дезэкранирующий эффект испытывает протон Н (А8н1 0.47-0.61 м. д.),

который ввиду отсутствия протона Н2 проявляется как синглет. В спектре имеются также два дублета протонов Н3 и Н4. Сигналы ароматических протонов молекул (I, II) проявляются как мультиплеты.

При переходе от растворов веществ (I, II) в ацетоне - d6 к растворам в ДМСО характер спектров ЯМР 1 Н сохраняется, однако сигналы протонов молекул смещаются в более слабое поле (А5 0.10-0.37 м.д.). В сравнении с исходными соединениями (I) смещение

сигналов протонов молекул динитропродукта (II) в ДМСО также несколько выше, чем в ацетоне ^6. Так, для протона Н1 эта величина составляет 0.67-0.82 м.д.

При взаимодействии пропенонов (II, III) с 2,4-динитрофенилгидразином легко образуются их 2,4-динитрофенилгидразоны (IV а, б), которые выпадают в осадок и не подвергаются в условиях реакции дальнейшим превращениям, что объясняется их стабилизацией электроноакцепторными нитрогруппами, содержащимися в бензольном ядре. В ИК спектрах соединений

(IV) отсутствует полоса валентных колебаний карбонильной группы и имеются частоты поглощения , характерные для связей С=N (1615, 1610 см-1) и NH (3275, 3200 см-1).

Второй стадией синтеза целевого пиразола является реакция пропенона (II) с гидразином. Перемешивание соединения (II) с гидразингидратом с последующей обработкой реакционной смеси 10%-ным раствором едкого кали приводит к образованию пиразола

(V). Очевидно, схема указанной реакции включает изомеризацию промежуточного гидра-зона А в нитропиразолин Б, который при действии щелочи отщепляет элементы азотистой кислоты и переходит в вещество (V):

A V

no2

Экспериментальная часть

ИК спектры записаны на спектрофотометре UR-20 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н сняты в ацетоне -d6 на спектрометре Varían CFT-20 (рабочая частота 80 МГц) и в ДМСО на радиоспектрометре Tesla BS 487С (80 МГц). Химические сдвиги определялись относительно ТМС. Индивидуальность полученных продуктов устанавливали методом ТСХ (пластины Silufol UV-254, элюент - бензол, проявление в УФ свете). Исходные соединения (!а-г) синтезировали и очищали по известным методикам [3-5].

1-(5-Нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-он (II)

К раствору 10 ммоль производного фурана (Ia) в 100 мл эфира прибавляли 40 ммоль четы-рехокиси азота при -10°С. Смесь перемешивали 2 ч при -10°С и 3 ч при 0°С, затем выливали на 100 г тонкоизмельченного льда. Через 3 ч эфирный слой отделяли и эфир испаряли, осадок последовательно промывали водой и спиртом и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 47%, Тпл. 140-141°С.

Аналогично получали динитрокетон (II) из соединений (IB-r) с выходами 32 и 33% соответственно.

ИК спектр, см-1: 1655 (С=С), 1540, 1340 (NO2). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: в (СД3)2СО-7.45д(1Н, Н3, J 3.8 Гц), 7.55д (1Н, Н4, J 3.8 Гц), 7.64-8.08 м (5Наром), 8.39с (1Н, Н1); в ДМСО - 7.65д (1Н, Н4, J 3.8 Мг),

7.70д (1Н, Н3, J 3.8 Гц), 7.87-8.22 м (5Наром), 8.75с (1Н, Н1). Найдено, %: С 54.38; Н 2.83; N 9.80. С13Н8NO6. Вычислено, %: С 54.18; Н 2.79; N 9.72.

1-(5-Хлор-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-он (III)

К раствору 4 ммоль вещества (!6) в 50 мл эфира при -5°С прибавляли 20 ммоль четырехоки-си азота. Смесь перемешивали 2 ч при -5°С, затем выливали на тонкоизмельченный лед. Через 3 ч эфирный слой отделяли, эфир испаряли. Осадок промывали спиртом и дробной перекристаллизацией из метанола выделяли соединения (II, III) с выходами 27% и 12% соответственно. Продукт (III): Тпл. 127-128°С. Найдено, %:С 56.30; Н 3.08; С1 12.62; N 5.13. С1зН8NO4. Вычислено, %: С 56.23; Н 2.90; С1 12.78; N 5.04.

2,4-Динитрофенилгидразоны (IV)

1 Ммоль кетонов (II, III) растворяли при нагревании в 15 мл этилового спирта и прибавляли горячий раствор 1 ммоль 2,4-динитрофенилгидразина в 10 мл спирта, подкисленного конц. НС1 (1 мл). Нагревание продолжали 40 мин. Осадок отфильтровывали, промывали последовательно водой, спиртом, эфиром и перекристаллизовывали из уксусной кислоты.

1-(5-Нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенил-3-[(2,4-динитрофенил)гидразоно]пропен (IV а). Выход 82%, Тпл. 257-258°С. Найдено, %: N 17.87.С19Н12^О9. Вычислено, %: N 17.95. 1-(5-Хлор-2-фурил)-2-нитро-3-фенил-3-[(2,4-динитрофенил)гидразоно] пропен (ГУб). Выход 87%, Тпл. 244-245°С. Найдено, %: С1 7.72; N 15.25. С^Н^С^Оу. Вычислено, %: С1 7.76; N 15.30. 3-Фенил-5-(5-нитро-2-фурил)пиразол (V)

К 1.7 ммоль пропенона (II) в 5 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении до 5°С добавляли 3.5 ммоль гидразингидрата и перемешивали до полного растворения исходного кетона, затем еще 12 ч при 18°С. К реакционной смеси дополнительно приливали 10%-ный раствор едкого кали до рН6, выпавшие желтые кристаллы отфильтровывали, промывали холодным спиртом и пе-рекристаллизовывали из метанола. Выход 18%, Тпл. 212-213°С (с разл.). ИК спектр, см-1: 1630 (С=^, 3275 ^Н). Найдено, %: С 60.93; Н 3.75; N 16.70. С13Н9^О3. Вычислено, %: С 61.18; Н 3.53; N 16.48.

Литература

1. Гетероциклические соединения/ Под ред. Р. Эльдерфилда. - М.: ИЛ, 1961.- С. 5, 48.

2. Ситкин, А.И. Разработка способа синтеза 1-арил (фурил, тиенил)-2-нитроалкенов/А.И. Ситкин, А.Ф. Махоткин // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2009. - №6.-С. 208-214.

3. Пономарев, А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ / А.А. Пономарев.- Саратов: Изд-во Саратовского гос. ун-та, 1959. - С.52

4. Лаврушин, В.Ф. Синтез нитропроизводных а,Р-ненасыщенных кетонов, содержащих ядра бензола и фурана/ В.Ф. Лаврушин, С.В. Цукерман, А.И. Артеменко// ЖОХ. - 1962. - Т.32. - Вып.4. -С. 1324-1329.

5. Успехи химии фурана / Под ред. Э.Я. Лукевица. - Рига: Зинатне, 1978. - С. 146.

© А. И. Ситкин - канд. хим. наук, доц. каф. оборудования химических заводов КГТУ, sitkin_oxz@rambler.ru; В. И. Клименко - асп. той же кафедры.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.