CC BY
57УДК 547.918
PREPARATION OF MICROCAPSULES OF ANTITUBERCULAR DRUGS BASED ON
BIOPOLYMERS
Tleukhanova G.
master student
Department of Chemistry and Chemical Technologies, Shakarim State University of Semey Mussabayeva B.
Candidate of Chemical Sciences,Associate Professor Department of Chemistry and Chemical Technologies, Shakarim State University of Semey Murzagulova K.
Doctor of chemical sciences, professor Department of Chemistry and Chemical Technologies, Shakarim State University of Semey
ПОЛУЧЕНИЕ МИКРОКАПСУЛ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ
БИОПОЛИМЕРОВ
Tleukhanova Г.Б.
магистрант
Кафедра химии и химических технологий Государственного университета имени Шакарима
Мусабаева Б.Х. к.х.н., доцент
Кафедра химии и химических технологий Государственного университета имени Шакарима
Мурзагулова К.Б. д.х.н., профессор
Кафедра химии и химических технологий Государственного университета имени Шакарима
Abstract
This work presents the results of microencapsulation of antitubercular drugs rifampicin and isoniazide into sodium alginate matrix. The encapsulation efficiency and release kinetics of rifampicin and isoniazide from microcapsules were studied.
Аннотация
В данной работе представлены результаты исследования микрокапсулирования противотуберкулезных препаратов рифампицина и изониазида в альгинат натрия. Изучена эффективность включения и кинетика высвобождения рифампицина и изониазида из микрокапсул.
Keywords: sodium alginate; isoniazide; rifampicin; microcapsules.
Ключевые слова: альгинат натрия; изониазид; рифампицин; микрокапсулы.
Спецификой лечения туберкулеза являются таний. Как показали литературные данные по про-
использование комплексной терапии (лечение од- веденным ранее исследованиям, продукты микро-
новременно несколькими противотуберкулезными капсулирования обладают повышенной биологиче-
препаратами), длительность лечения, необходи- ской активностью по сравнению с исходным суб-
мость назначения многократных приемов больших стратом и могут помочь решить многие проблемы,
доз медикаментов, а следовательно, возникновение связанные с «адресной» доставкой лекарственного
токсико-аллергических осложнений [1]. Такая си- препарата в определенные органы или системы, а
туация выдвигает актуальную задачу создания про- также с контролируемым высвобождением лекар-
тивотуберкулезных препаратов пролонгированного ственного вещества и пролонгированностью дей-
действия. Одним из способов получения таких пре- ствия препарата [2-4].
паратов является микрокапсулирование известных Это позволяет целенаправленно изменять фи-
противотуберкулезных препаратов в биосовмести- зико-химические и медико-биологические свойства
мые и биоразлагаемые природные полимеры. препаратов [5].
Микрокапсулы позволяют переносить препа- Альгинат натрия является естественным, био-
рат, не изменяя его химических свойств и эффек- совместимым и биоразлагаемым анионным нераз-
тивности. Микрокапсула обладает постоянным со- ветвленным полисахаридом, который извлекается
ставом и свойствами, что позволяет включать в нее из бурых водорослей [6,8]. Альгинаты широко ис-
любой фармацевтический препарат, не проводя до- пользуются в пищевой и фармацевтической про-
полнительных дорогостоящих исследований, в мышленности в качестве матрицы для доставки ле-
частности доклинических или клинических испы- карственных препаратов [8,9], высокомолекулярных веществ [10] и живых клеток. Альгинат также
обладает рядом ценных фармацевтических функций, в частности, он образует сетчатую полимерную структуру с двухвалентными катионами, которая может быть использована для иммобилизации препаратов [9]. Использование микрочастиц позволяет также значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать. Полимерные микрочастицы способствуют проникновению лекарственного вещества через клеточную мембрану, а также стимулируют их поглощение макрофагами.
Целью настоящей работы является получение микрокапсул противотуберкулезных препаратов рифампицина и изониазида на основе альгината натрия, а также определение эффективности включения препаратов в микрокапсулы.
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия — рифампицин — препарат, относящийся к первому ряду в химиотерапии туберкулеза, и входящий в большинство современных схем медикаментозного лечения туберкулеза легких. Однако рифампицин обладает рядом токсико-аллергических реакций. Он наиболее часто вызывает гепатотоксический эффект, иногда сопровождаемый возникновением анурической почечной недостаточности, анафилактоидной и иммуноаллер-гическими и другими реакциями [10,11].
Изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты, относится к препаратам первого ряда. Изони-азид наряду с рифампицином относится к препаратам высокой эффективности. Эффективен при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь [2].
Экспериментальная часть
Для получения микрокапсул в качестве контейнеров использованы природные полимеры аль-гинат натрия и хитозан. Микрокапсулы получали методом ионотропного гелеобразования. Использованы следующие концентрации биополимеров: 4% раствор альгината натрия и 0,5% раствор хитозана. Для микрокапсулирования использованы 0,02 г/мл растворы рифампицина в этаноле и изониазида в воде.
Раствор биополимера перемешивали с раствором препарата и нагревали до 90°С. Полученную смесь по каплям вносили в 1%раствор кальция хлорида, или в 1% раствор кальция хлорида, содержащего хитозан, предварительно растворенный в растворе уксусной кислоты при рН=4,5. Соотношение лекарство : альгинат : хитозан = 1:2:2. Микрокапсулы выдерживали в течение 10 мин в растворе кальция хлорида, затем пропускали через сито и промывали 20 мл дистиллированной воды, подсушивали на воздухе, а раствор использовали для определения эффективности включения лекарственного вещества.
Количественное определение эффективности включения лекарственных препаратов в микрокапсулы проводили фармакопейными методами: содержание рифампицина определяли методом спек-трофотометрии на приборе Specord 210 (Германия) при длине волны 475 нм, изониазида - методом бро-матометрии [12].
Результаты и обсуждение
Методом ионотропного гелеобразования получены микрокапсулы изониазида и рифампицина на основе биополимеров: альгината и комплекса аль-гинат - хитозан. Получаются прозрачные микрокапсулы изониазида и красные капсулы рифампицина сферической формы со средним диаметром 1,5-2,0 мм. Полученные микрокапсулы противотуберкулезных препаратов представлены на рисунках 1-2.
Рисунок 1 - Микрокапсулы альгинат рифампицин
Рисунок 2 - Микрокапсулы альгинат - изониазид
Образцы полученных микрокапсул были изучены на растровом электронном микроскопе
6390 LV» фирмы «JEOL», микрофотографии представлены на рисунках 3-6.
Рисунок 3 - Микрокапсулы альгинат - рифампицин
Рисунок 4 - Микрокапсулы альгинат /хитозан - рифампицин
Рисунок 5 - Микрокапсулы альгинат - изониазид
Рисунок 6 - Микрокапсулы альгинат /хитозан - изониазид
Как видно из рисунков 3-6, микрокапсулы препаратов имеют пористую структуру.
Одна из задач настоящего исследования - выяснить, действительно ли капсулируемое вещество иммобилизовано в полимер, или полученные нами продукты представляют собой гранулы из полимера с
равномерно распределенным в них капсулируемым веществом. С этой целью микрокапсулы, полученные описанным выше методом, были исследованы. Результаты определения эффективности включения препаратов в капсулы, приведены в таблице 1. Опыты проведены с повторностью 3 раза.
Таблица 1
Эффективность включения препаратов в микрокапсулы
Матрица капсулы Эффективность включения лекарственных препаратов, %
Изониазид / Isoniazide Рифампицин/Rifampicin
4 % альгинат / хитозан б2,7± 7,2 92,б±3,2
4 % альгинат 31,7± 3,3 78,0± 1,8
Как видно из таблицы 1, эффективность включения рифампицина гораздо выше, чем эффективность включения изониазида. Кроме того эффективность включения обоих препаратов в микрокапсулы повышается при использовании комплекса альгинат - хитозан.
Исследования высвобождения препаратов из альгинатных микрокапсул в условиях, моделирующих среды желудочно-кишечного тракта человека in vitro показали, что в кислой среде при рН= 1,2 (соответствует желудку) микрокапсулы не растворялись в течение суток.
При рН=7,4 (соответствует кишечнику) наблюдалось высвобождение препаратов из микрокапсул. При чем из микрокапсул альгинат - хитозан наблюдалось более пролонгированное высвобождение препаратов: за 4 часа 30-34% активного вещества, за 8 часов - 50-55%, за 12 часов - 80-87%. Из альгинатных микрокапсул препараты высвобождаются за 4 часа.
Таким образом, в случае использования в качестве полимерной матрицы комплекса альгинат -хитозан пролонгация выше, чем при использовании альгината натрия.
Выводы
Таким образом, проведенные эксперименты показали, что при использовании в качестве полимерной матрицы биополимера альгината натрия и комплекса биополимеров альгинат - хитозан, возможно провести микрокапсулирование противотуберкулезных препаратов рифампицина и изониазида с достаточно высокой эффективностью включения. Данным методом микрокапсулирования можно добиться контролируемого высвобождения противотуберкулезных лекарственных препаратов в среде кишечника. Доказано, что микрокапсулиро-вание биополимерами позволяет получать пролонгированные формы противотуберкулезных препаратов для перорального применения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Arbex M.A., Varella M.C.L., Siqueira H.R., Mello F.A.F. Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations - part 2: second line drugs // Journal Brasileiro de Pneumologia [online]. - 2010. - Vol.36. - P.641-656.
2. Sabitha P., Vijaya Ratna J. and Ravindra Reddy K. Design and evaluation of controlled release chitosan-calcium alginate microcapsules of antitubercular drugs for oral use // Int. J. Chem. Technol. Res. 2010. Vol. 2. No.1. P. 88-98.
3. Б.Х. Мусабаева, К.Б. Мурзагулова, М.Е. Ким, В.А. Изумрудов, З.Ж. Арипжанова Получение микрокапсул противотуберкулезных препаратов на основе биополимеров и полиэлектролитов // Фармация и фармакология Т. 5 № 2, 2017
4. Постраш Я.В., Хишова О.М. Микрокапсулирование в фармации - современное состояние и перспективы // Вестник фармации. 2010. №2 (48). С. 1-7.
5. Ahmed M.M., El-Rasoul S.A., Auda S.H., Ibrahim M. Emulsification/internal gelation as a method for preparation of diclofenac sodium-sodium alginate microparticles // Saudi Pharmaceuticals Journal. -2013. - Vol.21. - P.61-69.
6. Li L., Wang L., ShaoY., Ni R., Zhang T., Mao S. Drug release characteristics from chitosan-alginate matrix tablets based on the theory of self-assembled film // International Journal of Pharmaceutics. - 2013.
- Vol.450. - P.197-207.
7. Murtaza G., Waseem A., Hussain I. Alginate microparticles for biodelivery: A review // African Journal of Pharmacу and Pharmacology. - 2011. -Vol.5. - P. 726-2737.
8. Yang Y., Campanella O.H., Hamaker B.R., Zhang G., Gu Z. Rheological investigation of alginate chain interactions induced by concentrating calcium cations // Food Hydrocolloid. - 2013. - Vol.30. - P.26-32.
9. Инагамов С.Я., Мухамеджанова М.Ю., Му-хамедов Г.И. Поликомплексные гели на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы - новые пролон-гаторы // Химия растительного сырья. - 2011. - №2.
- С.51-56.
10. В.Ю. Мишин и др. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя: учебное пособие. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 208 с.
11. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. Москва: Медицинское информационное агентство. 2007. -248 с.
12. Государственная Фармакопея Республики Казахстан: в 2 т. Алматы: «Жибек жолы», 2009. т. 2. -804с.
