ПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ УРОВНЯ МОЛЕКУЛ СУПЕРСЕМЕЙСТВА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ICAM-1, VCAM-1 И PECAM-1 С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ИНДЕКСА ФИБРОЗА ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Ягода А. В., Корой П. В., Сляднев С. А.
ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
POSITIVE CORRELATION OF THE LEVEL OF MOLECULES OF SUPERFAMILY IMMUNOGLOBULINS ICAM-1, VCAM-1 AND PECAM-1 WITH THE INDEX OF FIBROSIS IN NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Yagoda A. V., Koroy P. V., Slyadnev S. A.
Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «Stavropol State Medical University» Health Ministry of Russian Federation
Ягода А. В. — зав. кафедрой госпитальной терапии Корой
Корой П. В. — профессор кафедры госпитальной терапии Павел Владимирович
Koroy Pavel V.
Сляднев С. А. — ординатор кафедры госпитальной терапии paule75@yandex.ru
Yagoda A. V. — the head of department of hospital therapy
Koroy P. V. — professor of department of hospital therapy
Slyadnev S. A. — post-graduate student of department of hospital therapy
Работа выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации № МД-934.2012.7.
Резюме
Цель работы — изучение взаимосвязи молекул суперсемейства иммуноглобулинов с гистологическими вариантами неалкогольной жировой болезни печени.
Материал и методы. У 40 пациентов с гистологически подтвержденной неалкогольной жировой болезнью печени (23 мужчины, 17 женщин) изучены плазменные уровни показателей суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1) во взаимосвязи с морфологическими изменениями в печени. Тяжелый стеатоз печени выявлен у 47,5 % больных, неалкогольный стеатогепатит наблюдался в 57,5 % случаев, умеренный и тяжелый фиброз печени присутствовал у 70 % пациентов. Контрольная группа включила 60 практически здоровых человек.
Результаты. При неалкогольной жировой болезни печени наблюдалось увеличение плазменной концентрации всех молекул суперсемейства иммуноглобулинов. Содержание ICAM-1 и VCAM-1 в крови увеличивалось, а PECAM-1 — уменьшалось с усилением жировой инфильтрации печени, достигая крайних значений в случаях стеатоза 3-й степени. Выявлена положительная корреляция ICAM-1 с выраженностью стеатоза. У больных, имеющих показатели шкалы неалкогольного стеатогепатита 5 и более баллов, плазменные уровни ICAM-1 и VCAM-1 были выше, чем в группе пациентов с минимальными показателями шкалы. Корреляция ICAM-1 и VCAM-1 со значениями шкалы неалкогольного стеатогепатита была положительной. Содержание ICAM-1, VCAM-1 и PECAM-1 в крови, увеличиваясь с ростом фибротических изменений в печени, достигало максимальных величин при индексе фиброза в 3 балла. Зарегистрирована положительная корреляция ICAM-1, VCAM-1 и PECAM-1 с показателями индекса фиброза.
Заключение. Определение профиля молекул адгезии при неалкогольной жировой болезни печени позволяет не только констатировать выраженность морфологических изменений, но и стратифицировать пациентов на группы с различной морфологической активностью и фиброзом печени.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени; неалкогольный стеатогепатит; фиброз печени; молекулы адгезии; суперсемейство иммуноглобулинов.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 138 (2): 45-51
Summary
Aim of the work was to study relationship of molecules of immunoglobulins superfamily with histological variants of nonalcoholic fatty liver disease.
Material and methods. Blood levels of parameters of immunoglobulins superfamily (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1) were studied in 40 patients (23 men, 17 women) with histologically proven nonalcoholic fatty liver disease in relationship with morphological changes in liver. Severe liver steatosis was revealed in 47.5 % of patients, nonalcoholic steatohepatitis was observed in 57.5 % of cases, moderate and severe liver fibrosis was present in 70 % of patients. The control group included 60 healthy volunteers.
Results. The blood concentration of all adhesion molecules was increased in nonalcoholic fatty liver disease. The levels of ICAM-1 and VCAM-1 in blood increased and levels of PECAM-1 decreased with intensifying of fatty liver infiltration, reaching extreme values in cases of severe steatosis. Positive correlation between ICAM-1 and degree of steatosis was determined. In patients with parameters of nonalcoholic steatohepatitis score (NAS-II) of 5 and more points levels of ICAM-1 and VCAM-1 in blood were higher, than in group of patients with the minimal values of scale. Positive correlation of ICAM-1 and VCAM-1 with values of nonalcoholic steatohepatitis score was detected. Levels of ICAM-1, VCAM-1 and PECAM-1 in blood increased with intensifying of hepatic fibrotic changes and were maximal in severe fibrosis. Positive correlation of ICAM-1, VCAM-1 and PECAM-1 with fibrosis score was registered.
Conclusion. Definition of adhesion molecules profile in nonalcoholic fatty liver disease allows to ascertain expressiveness of morphological changes and to stratify patients on groups with various morphological activity and liver fibrosis.
Keywords: nonalcoholic fatty liver disease; nonalcoholic steatohepatitis; liver fibrosis; adhesion molecules; immunoglobulins superfamily.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 138 (2): 45-51
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — заболевание, характеризующееся избыточной аккумуляцией жира в печени в отсутствии употребления гепатотоксичных доз алкоголя и других причин жировой инфильтрации печени. Гистологические проявления заболевания варьируют от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), цирроза и реже — гепатоцеллюлярной карциномы.
НАЖБП занимает лидирующее место в структуре хронических заболеваний печени, является наиболее частой причиной повышенного уровня аминотрансфераз и развития криптогенного цирроза [1]. Частота НАЖБП в мире составляет 6,3-33 % с медианой 20-25 % [2], тогда как распространенность неалкогольного стеатогепатита варьирует от 1-2 % до 7-9 % [3]. В России встречаемость НАЖБП за последние годы выросла с 27 до 37,3 %. Рост патологии обусловлен улучшением диагностики, а также увеличением частоты метаболического синдрома, печеночным проявлением которого она является [2].
В формировании воспалительных и иммунных реакций при НАЖБП определяющую роль играет каскад взаимодействия лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия, согласованность которого обусловлена, в том числе, функционированием молекул адгезии. Активация и миграция лейкоцитов невозможны без образования прочных связей с клетками эндотелия при участии молекул суперсемейства иммуноглобулинов [4]. В дальнейшем воспалительный процесс в печени сопровождается избыточной продукцией молекул внеклеточного матрикса, снижением экспрессии тканевых метал-лопротеиназ, повышением синтеза их ингибиторов, что приводит к прогрессированию фиброза и формированию цирроза.
С учетом определяющей роли эндотелия в развитии воспаления взаимосвязь молекул адгезии с морфологическими изменениями в печени при НАЖБП представляется вполне логичной. Так, сывороточное содержание и экспрессия в печени молекул межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) и адгезии сосудистого эндотелия-1 (УСЛМ-1) были увеличены при НАЖБП [5-7]. В случаях НАСГ концентрация 1СЛМ-1 и УСЛМ-1 в крови была выше, чем при стеатозе печени [5, 8, 9]. Наличие или отсутствие стеатоза печени на фоне ожирения не влияло на профиль молекул адгезии, что свидетельствует о нормальном функционировании эндотелия в отсутствии воспаления в печени [10].
При активном НАСГ определялись более высокие значения 1СЛМ-1 в крови, чем при минимальном стеатогепатите. Отмечена позитивная корреляция сывороточных уровней 1СЛМ-1 с выраженностью стеатоза, некровоспалительных и фибротических изменений в печени при НАЖБП [5]. Вместе с тем имеется точка зрения об отсутствии взаимосвязи 1СЛМ-1 со степенью фиброза печени, а также молекулы адгезии эндотелия и тромбоцитов-1 (РЕСЛМ-1) с выраженностью воспаления при НАЖБП [5, 11].
Таким образом, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов вовлечены в процессы формирования воспалительного ответа, фиброгенеза и тканевого ремоделирования при НАЖБП. Однако сопряженность адгезинов с выраженностью стеатоза, наличием стеатогепатита и со стадией заболевания не уточнена, как и не определено их место неинвазивных маркеров стеатогепатита и печеночного фиброза.
Целью исследования явилось установление взаимосвязи показателей суперсемейства иммуноглобулинов с гистологическими изменениями при неалкогольной жировой болезни печени.
Материал и методы исследования
Обследовано 40 пациентов с НАЖБП (23 мужчины, I
17 женщин) в возрасте от 19 до 65 лет. Критерии с
включения: больные в возрасте от 18 до 65 лет, со- ч
гласие на участие в исследовании, гистологически а
подтвержденная неалкогольная жировая болезнь с
печени (присутствие критериев метаболического синдрома не было обязательным). Критерии исключения: вторичные причины стеатоза печени и сте-атогепатита, употребление алкоголя в гепатоток-сических дозах, хронические заболевания печени
иной этиологии, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, острые и хронические в периоде обострения заболевания сердца, сосудов (кроме артериальной гипертензии), почек, легких, соединительной ткани, эндокринная патология (за исключением синдрома инсулинорезистент-ности, нарушенной гликемии натощак, нарушений толерантности к глюкозе), злокачественные новообразования, беременность и лактация у пациенток. Контрольную группу, сопоставимую по полу и возрасту, составили 60 практически здоровых добровольцев без клинико-лабораторных признаков патологии печени.
У больных НАЖБП определялись минимальное повышение активности аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз (53,03±6,44 ед/л и 83,11±9,66 ед/л соответственно), увеличение индекса массы тела (33,37±0,64 кг/м2) и HOMA-индекса (3,66±0,28). У % пациентов с НАЖБП выявлены повышенные уровни триглицеридов и сниженное содержание холестерина липопротеинов высокой плотности, в большинстве случаев (87,5 %) наблюдалось абдоминальное ожирение. Артериальная гипертензия зарегистрирована у 47,5 % больных. Коморбидность НАЖБП и метаболического синдрома отмечалась в 70 % случаев.
Морфологические изменения при НАЖБП оценивались согласно критериям E.M. Brunt и соавт., а также усовершенствованной шкалы активности неалкогольного стеатогепатита (NAS-II). Стеатоз 1-й степени наблюдался у 20 % больных, умеренный и выраженный стеатоз печени был выявлен в 32,5 % и 47,5 % случаев соответственно. Значения шкалы NAS-II 1-2 балла определялись у 7,5 % пациентов, 3-4 балла в 35 % случаев, 5 и более баллов обнаружены у 57,5 % обследованных. Отсутствие или минимальный фиброз зарегистрированы у 30 %
больных, умеренный фиброз печени наблюдался в 47,5 % случаев, у 22,5 % пациентов отмечался тяжелый печеночный фиброз.
Обследование соответствовало требованиям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов. Пациенты и лица группы контроля подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом университета.
Плазменное содержание 1САМ-1, УСАМ-1 и РЕСАМ-1 определяли методом иммунофермент-ного анализа.
Результаты были статистически обработаны. Количественные значения с нормальным распределением представлены в виде средней±стандартная ошибка средней. Для выявления межгрупповых и внутригрупповых различий использовали од-нофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия Ньюмена-Кейлса. Определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмана (г) Для установления предикторной роли признака вычисляли отношение шансов (ОШ) с определением 95 % доверительного интервала (ДИ). С целью сопоставления диагностической ценности различных показателей использовали ЯОС-анализ, показатель информативности диагностического теста получали путем вычисления площади под ЯОС-кривой (АиС). Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью @е), специфичностью ^р), положительной (РРУ) и отрицательной предсказательной ценностью (ЫРУ), точностью (Ас). Достоверными считали различия при р<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
При неалкогольной жировой болезни печени наблюдалось достоверное увеличение плазменной концентрации всех молекул суперсемейства иммуноглобулинов.
Содержание ICAM-1 и VCAM-1 в крови увеличивалось, а показатели PECAM-1 уменьшались с усилением жировой инфильтрации печени, достигая крайних значений в случаях стеатоза 3-й степени. Уровни ICAM-1 при выраженном стеатозе отличались не только от контроля, но и от величин у пациентов с минимальными и умеренными жировыми изменениями в печени. Напротив, концентрация PECAM-1 в крови, будучи минимальной в случаях стеатоза 3-й степени, достоверно отличалась от соответствующих значений в группе больных с минимальным стеатозом. Выявлена положительная корреляция ICAM-1 со степенью стеатоза (r= +0,39; p<0,05). Взаимосвязь PECAM-1 с выраженностью печеночного стеатоза была отрицательной (r= -0,28; p=0,07).
У больных, имеющих показатели шкалы неалкогольного стеатогепатита 5 и более баллов, плазменное содержание ICAM-1 и VCAM-1 было выше, чем в группе пациентов со значениями шкалы 1-4 балла (табл. 1). Концентрация PECAM-1 в крови,
будучи увеличенной, не зависела от активности стеатогепатита. Корреляция ICAM-1 и VCAM-1, с одной стороны, и значений шкалы неалкогольного стеатогепатита, с другой, была положительной (rs= +0,49; rs= +0,38; p<0,05). '
Пороговые уровни ICAM-1 более 774 нг/мл (ОШ: 6,8; 95 % ДИ: 1,6-28,9), VCAM-1 выше 5647 нг/мл (ОШ: 5,1; 95 % ДИ: 1,1-22,6) и PECAM-1 менее 71 нг/мл (ОШ: 4,2; 95 % ДИ: 1,1-15,9) были связаны с вероятностью неалкогольного стеатогепатита. Вышеуказанные значения VCAM-1 (AUC: 0,70±0,08; 95 % ДИ: 0,54-0,86) и PECAM-1 (AUC: 0,61±0,08; 95 % ДИ: 0,43-0,79) характеризовались небольшой диагностической точностью в определении стеатогепатита. Риск-предиктивные уровни ICAM-1 более 774 нг/мл имели более высокую точность в его выявлении (AUC: 0,74±0,07; 95 % ДИ: 0,59-0,89) (рис. 1).
Плазменное содержание ICAM-1, VCAM-1 и PECAM-1, увеличиваясь с ростом фибротиче-ских изменений в печени, достигало максимальных величин при индексе фиброза 3 балла. Эти значения достоверно отличались от соответствующих показателей при фиброзе 0-1 и 2 балла (табл. 2). Концентрация ICAM-1 и VCAM-1 в крови, являясь
Таблица 1
Молекулы адгезии у больных НАЖБП в зависимости от значений шкалы неалкогольного стеатогепатита
( ^ ±
Примечание:
* — р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** — р<0,05 между группами больных.
Группы Изучаемые показатели (нг/мл)
обследованных ICAM-1 VCAM-1 PECAM-1
Здоровые 499,84±20,87 837,85±54,26 44,43±1,61
Больные с NAS-II:
1-4 балла 787,41±112,69 * 3130,53±790,58 * 76,82±7,27 *
5-8 баллов 1425,13±183,44 */** 5634,91±861,75 */** 68,04±4,48 *
□ Se (%) □ Sp (%) □ PPV (%) ■ NPV (%)
Ac (%)
Рисунок 1.
Диагностическая значимость молекул адгезии в обнаружении неалкогольного стеатогепатита.
82,4 80
52,2 56
65
67,5
ICAM-1 >774 нг/мл
VCAM-1 >5647 пг/мл
PECAM-1 <71 нг/мл
Таблица 2
Взаимосвязь молекул адгезии с фиброзом печени при НАЖБП (х + 5-)
Примечание:
* — р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** — р<0,05 по сравнению с Б 0-1; *** — р<0,05 по сравнению с Б II.
Рисунок 2.
Диагностическая значимость молекул адгезии в обнаружении тяжелого фиброза печени при НАЖБП.
Группы Изучаемые показатели (нг/мл)
обследованных ICAM-1 VCAM-1 PECAM-1
Здоровые 499,84±20,87 837,85±54,26 44,43±1,61
Больные с фиброзом (F), стадия:
0-I 772,25±150,45 1607,17±460,69 64,08±5,59 *
II 1217,05±198,81 */> w 4234,11±708,44 */** 70,32±6,79 *
III 1530,33±259,59 ** 9232,00±1203,70 */**/*** 85,11±6,48 */**/***
□ Se (%) □ Sp (%) □ PPV (%) H NPV (%) ■ Ac (%)
120 100 80 60 40 20 0
- 83,9 89,7
- 66,7
- 54,5
88,9 90,3 96,6
72,7
91,7
77,8 71
43,8
ICAM-1 >1445 нг/мл
VCAM-1 >7250 пг/мл
PECAM-1 >74 нг/мл
нормальной в случаях отсутствия/минимального фиброза печени, была сниженной относительно больных с умеренным печеночным фиброзом. Зарегистрирована положительная корреляция ICAM-1, VCAM-1 и PECAM-1 с показателями индекса фиброза (соответственно rs= +0,38; rs= +0,66; rs= +0,32; p<0,05). ' '
При пороговом значении VCAM-1 более 7250 нг/мл (AUC: 0,92±0,06; 95 % ДИ: 0,79-1,05) его диагностическая точность в обнаружении фиброза III ст. при неалкогольной жировой болезни печени была высокой, тогда как предсказательная точность уровней ICAM-1, превышающих 1445 нг/ мл (AUC: 0,71±0,10; 95 % ДИ: 0,50-0,92), и PECAM-1 выше 74 нг/мл оказалась несколько ниже (AUC: 0,77±0,09; 95 % ДИ: 0,57-0,96) (рис. 2). В результате
анализа отношения шансов выявлено, что повышенный риск наличия тяжелого фиброза у больных НАЖБП увеличивался в 10 раз при показателях 1СЛМ-1 более 1445 нг/мл (ОШ: 10,4; 95 % ДИ: 1,9-56,0), в 75 раз при уровнях УСЛМ-1 выше 7250 нг/мл (ОШ: 74,7; 95 % ДИ: 6,8-819,5) и в 9 раз при значениях РЕСЛМ-1 не менее 74 нг/мл (ОШ: 8,6; 95 % ДИ: 1,5-49,4).
Также была оценена роль адгезинов в выявлении фиброза низких градаций (0-1 степени). Значения 1СЛМ-1 менее 657 нг/мл (ЛиС: 0,72±0,09; 95 % ДИ: 0,54-0,90) и УСЛМ-1 ниже 3492 нг/мл (ЛиС: 0,85±0,07; 95 % ДИ: 0,70-1,00) позволяли прогнозировать наличие 0-1 стадии неалкогольной жировой болезни печени с умеренной диагностической точностью (75 % и 75 % соответственно). Анализ
отношения шансов выявил высокое предикторное значение в идентификации отсутствия или минимального фиброза показателей ICAM-1, не превышающих 657 нг/мл (ОШ: 7,3; 95 % ДИ: 1,6-32,9), и VCAM-1 не более 3492 нг/мл (ОШ: 23,2; 95 % ДИ: 2,6-208,6).
Результаты свидетельствуют о наличии взаимосвязи молекул суперемейства иммуноглобулинов с гистологическими изменениями при неалкогольной жировой болезни печени, что вполне ожидаемо с учетом той роли, которую играют медиаторы межклеточных взаимодействий в процессах печеночного воспаления, регенерации и ремодели-рования [12].
По нашим данным, усугубление стеатоза печени и формирование НАСГ сопровождались увеличением плазменного содержания ICAM-1 и VCAM-1, коррелирующих с показателями шкалы неалкогольного стеатогепатита. Шанс выявления НАСГ был увеличен в 7, 5 и 4 раза при наличии пороговых уровней ICAM-1 более 774 нг/мл, VCAM-1 выше 5647 нг/мл и PECAM-1 менее 71 нг/мл соответственно. Ранее аналогичная взаимосвязь иммуноглобулинов и селектинов с тяжестью стеатоза и гистологической активности была отмечена при хронической вирусной патологии печени [13, 14].
В норме печеночный эндотелий экспрессирует только ICAM-2, тогда как экспрессия других молекул адгезии возрастает во время воспаления, что способствует тканевой миграции иммунокомпе-тентных клеток. Инфильтрация паренхимы печени лейкоцитами является определяющей характеристикой неалкогольного стеатогепатита, а миграция опосредуется адгезинами и хемокинами, секретируемыми лейкоцитами, эндотелиоцитами, гепатоцитами и фибробластами под влиянием ок-сидативного стресса [15].
При НАЖБП лейкоциты под влиянием молекул адгезии мигрируют через эндотелиальный барьер в пространство Диссе, затем в паренхиму печени [15]. До настоящего времени неясно: стеатозно измененные гепатоциты непосредственно инициируют инфильтрацию иммунокомпетентными клетками или миграция последних происходит под влиянием других факторов, например, компрессии синусоидов увеличенными гепатоцитами [16]. Вызванная цитокинами и оксидативным стрессом эндотелиальная дисфункция также вносит определенный вклад в развитие воспалительного компонента при неалкогольной жировой болезни печени [15].
Гиперэкспрессия ICAM-1 и VCAM-1 играет важную роль в механизмах формирования стеатоза, стеатогепатита и цирроза печени [17]. Роль ICAM-1 в повреждении и воспалении связана с ее лиган-дом — антигеном функции лимфоцитов-1 (LFA-1). Так, при эндотоксин-индуцированном повреждении печени на фоне дефицита LFA-1 наблюдалось снижение адгезии лейкоцитов, уменьшение апоп-тоза, падение активности ферментов повреждения и улучшение синусоидальной перфузии. Конкана-валин-индуцированная цитотоксичность инги-бировалась введением моноклональных антител к ICAM-1/LFA-1 in vitro и in vivo, а генетический дефицит ICAM-1 сопровождался уменьшением
выраженности некрозов печени и снижением активности аминотрансфераз [18].
В случаях неалкогольного стеатогепатита отмечалась более высокая печеночная экспрессия ICAM-1, а ICAM-1-позитивные гепатоциты обнаруживались преимущественно в областях мелкокапельного ожирения и в лобулярном воспалительном инфильтрате [5, 9]. Экспрессия ICAM-1 в печени коррелировала с выраженностью стеатоза и некровоспалительной активности при НАЖБП [5].
Участие VCAM-1 в инициации воспаления подтверждается возможностью ингибирования лейкоцитарной инфильтрации печени при использовании моноклональных антител к медиатору на фоне конканавалин-индуцированного гепатита [18]. PECAM-1, экспрессируемый на лейкоцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках, регулирует лейкоцитарно-эндотелиальные реакции и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов [4], однако, несмотря на увеличенную экспрессию на синусоидальных эндотелиоцитах в центроло-булярных областях дольки, корреляция PECAM-1 с воспалительным процессом при НАЖБП отсутствовала [11].
Существует также мнение, что формирование НАСГ потенцируется дефицитом PECAM-1 [19]. В экспериментальной модели на фоне дефекта продукции PECAM-1 наблюдались более выраженные морфологические проявления стеатогепатита в сочетании с высокими уровнями аминотрансфераз и провоспалительных цитокинов, что, как полагают, характеризует PECAM-1 в качестве негативного регулятора прогрессирования НАЖБП [20].
У больных стеатозом наблюдается сравнительно медленное нарастание гистологических изменений в печени, тогда как усугубление морфологической картины в случаях неалкогольного стеатогепатита протекает более быстро вплоть до формирования цирроза [21]. В этом контексте выявление пороговых значений молекул суперсемейства иммуноглобулинов как дополнительных неинвазивных критериев воспалительного процесса в печени при НАЖБП имеет важное практическое значение.
Установлено сопряжение концентраций молекул адгезии с тяжестью фибротических изменений, стадией фиброза при НАЖБП, что совпадает с ранее полученными данными при хронической вирусной патологии печени [13, 14]. Риск наличия тяжелого фиброза у больных НАЖБП увеличивался в 75 раз при уровнях VCAM-1 выше 7250 нг/мл, в 10 раз при показателях ICAM-1 более 1445 нг/мл и в 9 раз при значениях PECAM-1 не менее 74 нг/мл.
Фиброз печени как результат печеночного повреждения обычно манифестирует вслед за развитием воспалительного процесса в органе и важные для синтеза коллагена и активации металлопроте-иназ взаимодействия рецепторов звездчатых клеток, белков внеклеточного матрикса регулируются молекулами адгезии. Влияние ICAM-1 и VCAM-1 на процессы печеночного фиброгенеза может быть связано с активирующим воздействием фактора некроза опухоли-a: в экспериментальной модели цирроза, леченного талидомидом, показано снижение печеночной экспрессии мРНК обеих молекул
адгезии, сопряженное с уменьшением экспрессии мРНК фактора некроза опухоли-a и ядерного фак-тора-кВ и со снижением выраженности фиброза печени [12], хотя взаимосвязь фиброза и ICAM-1 при НАЖБП и не представлялась обязательной [5].
Вовлеченность VCAM-1 в фиброгенез печени может быть обусловлена возможностью активации соединительнотканного фактора роста; активированные медиатором в пространстве Диссе эн-дотелиоциты участвуют в формировании базаль-ной мембраны синусоидов. Описана корреляция VCAM-1 с проколлаген-Ш-пропептидом — маркером фибротической прогрессии [22]. Развитие фиброза в модели неалкогольного стеатогепатита было взаимосвязано с возрастанием тканевой экспрессии VCAM-1, увеличением печеночных уровней мРНК коллагена, тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, 2 [23], а также с низкой продукцией адипонектина, способного уменьшать экспрессию ICAM-1 и VCAM-1 путем нарушения секреции и активности фактора некроза опухоли-a [24] или ядерного фактора-kb в эндотелиальных клетках [25]. Снижение адипонектина и увеличение тяжести фиброза сочетались с ростом сывороточных значений VCAM-1, Е- и Р-селектинов, коррелирующих со стадией гепатита [13, 26].
Влияние на печеночный фиброгенез РЕСЛМ-1 как модулятора ангиогенеза, ответственного за активацию и адгезию тромбоцитов к сосудистому эндотелию, запускает тканевое ремоделирова-ние посредством стимулирования пролиферации фибробластов и фиброза печени ростовыми факторами и тромбином, выделяемыми из а-гра-нул. Подтверждением этому служит взаимосвязь увеличенных плазменных уровней Ь-тромбогло-булина и сниженных количеств циркулирующих тромбоцитов с негативной динамикой морфологических изменений в печени [27]. Увеличенная экспрессия РЕСЛМ-1 на синусоидальных эндотелиоцитах в центролобулярных областях дольки при НАЖБП коррелировала с перисинусо-идальной аккумуляцией ламинина и с фиброзом печени [11].
Таким образом, вполне очевидно, что определение профиля медиаторов межклеточных взаимодействий при неалкогольной жировой болезни печени позволит не только констатировать выраженность морфологических изменений, но и стратифицировать пациентов на группы с различной активностью и разной степенью фиброза печени, что имеет важное значение для целей дифференциального диагноза и оценки прогноза.
Выводы
1. При неалкогольной жировой болезни печени отмечено повышение содержания молекул суперсемейства иммуноглобулинов в крови.
2. Содержание ICAM-1 и VCAM-1 в крови увеличивается, а PECAM-1 уменьшается пропорционально усилению выраженности стеатоза печени. Наличие неалкогольного стеатогепатита характеризуется более высокими плазменными
Литература
1. Du J., Ma Y. Y., Yu C. H., Li Y. M. Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis // World. J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, № 2. — P. 569-577.
2. Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease — Me-ta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. — 2016. — Vol. 64, № 1. — P. 73-84.
3. Promrat K., Kleiner D. E., Niemeier H. M. et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 2010. — Vol. 51. — P. 121-129.
4. Гилязова Г. И., Мухорамова И. С., Руденко Ю. А., Корой П. В. Роль молекул адгезии в иммунном ответе // Вестник молодого ученого. — 2012. — № 2. — С. 21-27.
5. Sookoian S., Castaño G. O., Burgueño A. L. et al. Circulating levels and hepatic expression of molecular mediators of atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease // Atherosclerosis. — 2010. — Vol. 209, № 2. — P. 585-591.
6. Thakur M. L., Sharma S., Kumar A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with subclinical atherosclerosis independent of obesity and metabolic syndrome in Asian Indians // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 223, № 2. — P. 507-511.
7. VanSaun M. N., Mendonsa A. M., Gorden D. L. Hepatocellular proliferation correlates with inflammatory cell
значениями ICAM-1 и VCAM-1, а случаи тяжелого фиброза связаны с ростом уровня всех молекул адгезии в крови.
3. Ассоциация морфологических проявлений с медиаторами межклеточных взаимодействий свидетельствует об их важной роли в возникновении и прогрессировании метаболической патологии печени.
and cytokine changes in a murine model of nonalcho-holic fatty liver disease // PLoS ONE. — 2013. — Vol. 8, № 9. — Р. e73054.
8. Mosa T. E., Shehatta A. S., Khayyal A. A. et al. High serum levels of endothelial adhesion molecules E-selectin, ICAM-1 and VCAM in fatty liver patients // Asian. J. Bio-chem. — 2011. — Vol. 6. — P. 160-170.
9. Söderberg C., Marmur J., Eckes K. et al. Microvesicular fat, intercellular adhesion molecule-1 and regulatory T-lymphocytes are of importance for the inflammatory process in livers with non-alcoholic steatohepatitis // APMIS. — 2011. — Vol. 119, № 7. — P. 412-420.
10. Weghuber D., Roden M., Franz C. et al. Vascular function in obese children with non-alcoholic fatty liver disease // Int. J. Pediatr. Obes. — 2011. — Vol. 6, № 2. — P. 120-127.
11. Borghi-Scoazec G., Collardeau-Frachon S., Dumortier J., Scoazec J.-Y. Perisinusoidal fibrosis is associated with changes in sinusoidal endothelial cell (SEC) phenotype suggestive of a transdifferentiation process // J. Hepatol. — 2010. — Vol. 52, Suppl. 1. — S. 356.
12. Lv P., Luo H. S., Zhou X. P. et al. Reversal effect of thalidomide on established hepatic cirrhosis in rats via inhibition of nuclear factor-kappaB/inhibitor of nuclear factor-kappaB pathway // Arch. Med. Res. — 2007. — Vol. 38, № 1. — P. 15-27.
13. Корой П. В., Ягода А. В., Гилязова Г. И., Мухорамо-ва И. С. Медиаторы межклеточных взаимодействий и гистологические проявления хронической вирусной патологии печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2014. — № 5. — С. 22-28.
14. Корой П. В., Мухорамова И. С., Ягода А. В. Молекулы адгезии и гистологическая картина при хронических вирусных заболеваниях печени // Мед. вестник Северного Кавказа. — 2012. — № 2. — С. 48-51.
15. Anderson N., Borlak J. Molecular mechanisms and therapeutic targets in steatosis and steatohepatitis // Pharmacol. Rev. — 2008. — Vol. 60, № 3. — P. 311-357.
16. Thabut D., Tazi K. A., Bonnefont-Rousselot D. et al. High-density lipoprotein administration attenuates liver proinflammatory response, restores liver endothelial nitric oxide synthase activity, and lowers portal pressure in cirrhotic rats // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P. 1893-1906.
17. Musso G., Gambino R., De Michieli F. et al. Adiponec-tin gene polymorphisms modulate acute adiponectin response to dietary fat: Possible pathogenetic role in NASH // Hepatology. — 2008. — Vol. 47. — P. 1167-1177.
18. Kawasuji A., Hasegawa M., Horikawa M. et al. L-selec-tin and intercellular adhesion molecule-1 regulate the development of Concanavalin A-induced liver injury // J. Leukoc. Biol. — 2006. — Vol. 79, № 4. — P. 696-705.
19. Nagarajan P., Kumar M. J. M., Venkatesan R. et al. Genetically modified mouse models for the study of nonalcoholic fatty liver disease // World. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, № 11. — P. 1141-1153.
20. Goel R., Boylan B., Gruman L. et al. The proinflammatory phenotype of PECAM-1-deficient mice results in atherogenic diet-induced steatohepatitis // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. — 2007. — Vol. 293. — P. G1205-1214.
21. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 34. — P. 274-285.
22. Kukla M., Zwirska-Korczala K., Gabriel A. et al. Soluble platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 and soluble vascular cell adhesion molecule-1: role in pathogenesis and diagnosis of chronic hepatitis C and association with response to antiviral therapy // Therap. Adv. Gastroen-terol. — 2009. — Vol. 2, № 2. — P. 79-90.
23. Ip E., Farrell G., Hall P. et al. Administration of the potent PPARalpha agonist, Wy-14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice // Hepatology. — 2004. — Vol. 39, № 5. — P. 1286-1296.
24. Thakur V., Pritchard M. T., McMullen M. R., Nagy L. E. Adiponectin normalizes LPS-stimulated TNF-alpha production by rat Kupffer cells after chronic ethanol feeding // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. — 2006. — Vol. 290, № 5. — Р. G998-1007.
25. Tomizawa A., Hattori Y., Kasai K., Nakano Y. Adiponectin induces NFkappaB activation that leads to suppression of cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells: globular adiponectin vs. high molecular weight adiponectin // Diab. Vasc. Dis. Res. — 2008. — Vol. 5. — P. 123-127.
26. Гейвандова Н. И., Ягода А. В., Фалеева О. В., Корой П. В. Гормоны жировой ткани и гистологическая картина печени при хроническом гепатите С // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2012. — № 4. — С. 17-22.
27. Ягода А. В., Корой П. В. Функциональная активность тромбоцитов и печеночный фиброз при хронической вирусной патологии печени. Возможности неинвазивной диагностики // Экспер. клин. гастроэнтерол. — 2006. — № 5. — С. 73-76.