CC BY
22
тшромдшия шсншш
Половые различия в биотрансформации лекарственных средств: значение для проведения клинических исследований
лекарственных средств
Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес
Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова Институт клинической фармакологии НЦ «ЭСМП» МЗ РФ
Долгое время клинические исследования лекарственных средств I и II фазы у женщин не проводились, что было связано с опасениями негативного воздействия на возможную беременность и плод. Это привело к тому, что половые различия в фармакокинетике многих лекарственных средств (ЛС) стали изучаться только в последние 10 лет. Выяснилось, что особенно выражены половые различия в процессе биотрансформации ЛС.
Результаты множества исследований говорят о том, что интенсивность метаболизма ЛС-субстратов изо-фермента цитохрома Р-450 3А4 (CYP3A4) выше у женщин, чем у мужчин. Следствием этого является более высокий метаболический клиренс данных ЛС у женщин по сравнению с мужчинами. Долгое время считалось, что эти различия обусловлены различной активностью CYP3A4 у женщин и мужчин [3, 9]. Так активность CYP3A4 у женщин, в среднем, на 40% выше, чем у мужчин. Повышенную активность CYP3A4 у женщин объясняли индуцирующей способностью эстрогенов и прогестерона, которые, как полагают, стимулируют экспрессию гена этого изофермента [8]. Однако экспериментальных работ, подтверждающих это предположение, недостаточно. А Kharasch исо-авт. (1997) и Kashuda и соавт. (1998) показали, что фар-макокинетика субстратов CYP3A4 мидазолама и алфетанила не изменялась в различные фазы менструального цикла и не зависит от динамики половых гормонов уженщин [10, 11]. Кроме того, висследо-ваниях Schmucker и соавт. (1990), Shimada и соавт. (1994), George и соавт. (1995) не было продемонстрировано различий в количестве CYP3A4 в печени мужчин и женщин [5, 18, 21].
Schuetz и соавт. (1995) указывает на то, что хорошо известный феномен межиндивидульных различий в фармакокинетике ЛС-субстратов CYP3A4 обусловлен различным содержанием у индивидуумов гликопротеи-на-Р [19]. Гликопротеин-Р* представляет собой АТФ-зависимый белок переносчик, локализованный на мембране гепатоцитов, при этом он способствует выве-
дению своих субстратов в желчь. Гликопротеин-Р является адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков. Известно, что многие ЛС-субстраты CYP3A4 являются одновременно и субстратами гликоп-ротеина-Р. Причем, показано, что содержание гликоп-ротеина-Р у мужчин в 2,4 раза выше, чем уженщин [19]. Это положение лежит в основе гипотезы, согласно которой половые различия в фармакокинетике ЛС, одновременно являющихся субстратами CYP3A4 и гликопро-теина-Р, обусловлены именно различным содержанием, а следовательно и активностью, гликопротеина-Р у мужчин и женщин [4]. У мужчин, в отличии от женщин, подобные ЛС не успевают метаболизироваться под действием CYP3A4, так как быстро выводятся гли-копротеином-Р в желчь, следовательно именно у мужчин будет отмечаться более низкая интенсивность метаболизма (рисунок).
Так, при в/в введении эритромицина, являющегося одновременно субстратом CYP3A4 и гликопротеина-Р, интенсивность его метаболизма была достоверно выше у женщин, чем у мужчин [23]. В то же время фармако-кинетика мидазолама при в/в введении и его метаболита 1-гидроксимидазолама достоверно не различалась у мужчин и женщин [12, 14]. Скорее всего это связано с тем, что мидазолам не является субстратом гликопро-теина-Р, в то время как метаболизируется CYP3A4.
Верапамил, так же как и эритромицин, одновременно является субстратом CYP3A4 и гликопротеи -на-Р. При в/в введении верапамила интенсивность его метаболизма также была больше у женщин, чем у мужчин.
* Гликопротеин-Р также локализован на мембране клеток слизистой кишечника, где он выполняет роль своеобразного насоса, выкачивающего некоторые ЛС из клетки в просвет кишечника. Гликоп-ротеин-Р также обнаруживается в структурах гематоэнцефалического барьера, эпителии проксимальных почечных канальцев, опухолевых клетках и т.д.
15
КЛИНИЧЕСКАЯ ФЯРМЯКОКИНЕТИКЯ
пШРж^ЧЕсСКИ^тГсСНГОВШ
\
__/
Рисунок. CYP3A4 и гликопротеин-Р гепатоцитов мужчин (вверху) и женщин (внизу) (по Cummins, 2002). Объяснение в тексте. Примечание: D - лекарственное средство, M - метаболит, P-gp - гликоп-ротеин Р.
Таким образом, половые различия в метаболизме ЛС при его в/в введении будут отмечаться только в тех случаях когда оно одновременно является субстратом CYP3A4 и гликопротеина-Р (таблица). Если ЛС является только субстратом CYP3A4, то при его в/в введении биотраснформация данного ЛС не будет зависеть от пола (см. таблицу).
Однако, продемонстрировано, что если ЛС, одновременно являющееся субстратом CYP3A4 и гликопро-теина-Р, вводится per os, то у некоторых из препаратов (эбастин, дилтиазем, метадон и др.) никаких половых различий в фармакокинетике не будет [7, 13]. Гипотеза [4] пока не способна объяснить данный феномен.
Таблица 1
Некоторые лекарственные средства, являющиеся субстратами СУР3Д4 и (или) гликопротеина Р
Лекарственные средства - субстраты CYP3A4 и гликопротеина-Р Лекарственные средства - субстраты только CYP3A4
Аторвастатин Алфетанил
Верапамил Буспирон
Дилтиазем Диазепам
Ловастатин Лидокаин
Метадон Триазолам
Метилпреднизолон
Преднизолон
Симвастатин
Такролимус
Церивастатин
Циклоспорин
Эбастин
Эритромицин
Косвенным подтверждением гипотезы [4] являются результаты подгруппового анализа исследования DIG, в котором изучалось влияние дигоксина на прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом. Оказалось, что минимальная равновесная концентрация дигоксина у женщин была достоверно выше, чем у мужчин, в то время как дозы ди-гоксина были выше у мужчин по сравнению с женщинами. Это сопровождалось большей частотой случаев дигиталисной интоксикации у женщин. Авторы предполагают, что причиной этого феномена является именно большее содержание гликопротеина-Р у мужчин.
Таким образом, большинство авторов склоняется к выводу, что никаких половых различий в активности CYP3A4 нет [14, 15]. Однако у женщин продемонстрировано более выраженное повышение активности CYP3A4 под действием ЛС-индукторов (рифампицин) [6].
Не найдено и различий в активности CYP2C9 у мужчин и женщин [15]. Однако показано, что активность CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 больше у мужчин, чем у женщин [22]. Исследований, посвященных клиническому значению этих различий, пока нет.
Есть указания на более высокую активность изофер-мента цитохрома Р-450 1А2 (CYP1A2) у мужчин. Однако многие авторы связывают это с большим распространением курения среди мужчин, так как известно, что ПАУ, содержащиеся в табачном дыме индуцируют этот изофермент, что приводит к более интенсивному метаболизму ЛС-субстратов CYP1A2 [21].
Вопрос о половых различиях во II фазе метаболизма ЛС остается открытым из-за недостаточного количества работ, посвященных этой проблеме. Однако известно, что активность глюкуронирования выше у мужчин, чем у женщин.
На сегодняшний день на основании проведенных исследований можно сделать следующее предположение, что проведение клинических исследований ЛС, в том числе и исследований биоэквивалентности, в группах, разделенных по половому признаку необходимо в следующих случаях:
• ЛС является одновременно субстратом CYP3A4 и гликопротеина-Р при его парентеральном применении;
• ЛС является исключительно субстратом гликопро-теина-Р.
На наш взгляд, применение подобного подхода позволит дифференцировано подойти к разработке режимов дозирования у мужчин и женщин, что будет способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии.
Кроме того, существование половых различий в метаболизме ЛС, по-видимому, диктует необходимость проводить клинические исследования ЛС отдельно у мужчин и женщин.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФКРМЯКОКИШИКЯ
16
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ
ЛИТЕРАТУРА
1. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты- М.: Реафарм, 2004. с. 18-27, с. 40-47.
2. Фисенко В.П. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств: значение пола добровольцев и пациентов. Ведомости НЦ ЭГКЛС. 2001; 3 (7): 34-35.
3. Christians U, Bleck JS, Lampen A, Bader A, Thiesemann C, Kliem V, et al. Are cytochrome P450 3A enzymes in the small intestine responsible for different cyclosporine metabolite patterns in stable male and female renal allograft recipients after co-administration of diltiazem? Transplant Proc 1996;28:2159-61.
4. Cummins L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 2002; 75: 56-67.
5. George J, Byth K, Farrell GC. Age but not gender selectively affects expression of individual cytochrome P450 proteins in human liver. Biochem Pharmacol 1995;50:727-30.
6. Gorski JC, Vannaprasaht S, Hamman MA, Ambrosius WT, Bruce MA, Haehner-Daniels B, Hall SD. The effect of age, sex, and rifampin administration on intestinal and hepatic cytochrome P450 3A activity. Clin Pharmacol Ther. 2003 Sep;74(3):275-87.
7. Gupta SK, Atkinson L, Tu T, Longstreth JA. Age and gender related changes in stereoselective pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and norverapamil. Br J Clin Pharmacol 1995;40:325-31.
8. Harris RZ, Benet LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs 1995;50:222-39.
9. Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A. Biochem Pharmacol 1992;44:275-83.
10. Kashuba AD, Bertino JS Jr, Rocci ML Jr, Kulawy RW, Beck DJ, Nafziger AN. Quantification of 3-month intraindividual variability and the influence of sex and menstrual cycle phase on CYP3A activity as measured by phenotyping with intravenous midazolam. Clin Pharmacol Ther 1998;64:269-77.
11. Kharasch ED, Russell M, Garton K, Lentz G, Bowdle TA, Cox K. Assessment of cytochrome P450 3A4 activity during the menstrual cycle using alfentanil as a noninvasive probe. Anesthesiology 1997;87:26-35.
12. Kinirons MT, O'Shea D, Kim RB, Groopman JD, Thummel KE, Wood AJ, et al. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. Clin Pharmacol Ther 1999;66:224-31.
13. Krecic-Shepard ME, Barnas CR, Slimko J, Jones MP, Schwartz JB. Gender-specific effects on verapamil pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans. J Clin Pharmacol 2000;40:219-30.
14. Lown KS, Thummel KE, Benedict PE, Shen DD, Turgeon DK, Berent S, et al. The erythromycin breath test predicts the clearance of midazolam. Clin Pharmacol Ther 1995;57:16-24.
15. Meibohm B, Beierle I, DerendorfH. How important are gender differences in pharmacokinetics? Clin Pharmacokinet. 2002;41(5):329-42.
16. Rathore S. S, Wang Y, Krumholz H. M. Sex-Based Differences in the Effect of Digoxin for the Treatment of Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347:1403-1411, Oct 31, 2002.
17. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol. 2001;2(6):349-51.
18. Schmucker DL, Woodhouse KW, Wang RK, Wynne H, James OF, McManus M, et al. Effects of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal monooxygenases. Clin Pharmacol Ther 1990;48:365-74.
19. Schuetz EG, Furuya KN, Schuetz JD. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1011-8.
20. Schwartz JB, Capili H, Wainer IW. Verapamil stereoisomers during racemic verapamil administration: effects of aging and comparisons to administration of individual stereoisomers. Clin Pharmacol Ther 1994;56:368-76.
21. Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:414-23.
22. Tanaka E. Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance. J Clin Pharm Ther. 1999 Oct;24(5):339-46.
23. Watkins PB, Turgeon DK, Saenger P, Lown KS, Kolars JC, Hamilton T, et al. Comparison of urinary 6-beta-cortisol and the erythromycin breath test as measures of hepatic P450IIIA (CYP3A) activity. Clin Pharmacol Ther 1992;52:265-73.
17
КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
