CC BY
47
УДК 612.4:616-006.04
ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ
© 2010 г. Ю.С. Сидоренко, А.В. Дашков, Е.М. Франциянц, Ю.А. Геворкян, М.Б. Козлова, Е.Ф. Комарова, В.А. Донцов, Е.М. Непомнящая, Ю.А. Погорелова
Ростовский научно-исследовательский Rostov Research Oncological Institute,
онкологический институт, 14 line, 63, Rostov-on-Don, 344037,
ул. 14 линия, 63, г. Ростов н/Д, 344037, rmoi@Hstm
rnioi@list.ru
Обсуждаются результаты исследования определения половых гормонов при первично-множественных раковых опухолях толстой кишки. Показано, что при полинеоплазияхрака толстой кишки утрачивается распределение гормонов между непораженной тканью, опухолью и ее перифокальной зоной. Выявлены отличия содержания половых гормонов при первично-множественных раковых опухолях толстой кишки по сравнению с солитарными.
Ключевые слова: половые гормоны, первично-множественный рак, рак толстой кишки.
Results of determination of sex hormones at primary multiple colon cancer are discussed. Distribution of hormones among unaffected tissue, tumour and its perifocal zone is shown to be lost. Distinctions in concentration of sex hormones at primary multiple colon cancer tumours in comparison with solitary ones are revealed.
Keywords: sex hormones, primary multiple tumours, colon cancer.
Изучение первично-множественных злокачественных опухолей занимает особое место в кинической онкологии, и это связано не только с диагностикой и лечением этих новообразований, но и с поиском причин, по которым в организме, а иногда и в одном органе, развивается не одна, а несколько опухолей. Количество полинеоплазий толстой кишки, как и первично-множественных злокачественных новообразований в целом, в последние годы увеличивается, поэтому изучение патогенеза этих опухолей остается актуальной проблемой [1, 2].
В настоящее время опухоли толстой кишки все чаще относят к категории гормонозависимых [3]. И одним из веских доводов такой классификации является факт сочетания полинеоплазий рака толстой кишки и рака органов репродуктивной системы у женщин [4]. Вместе с тем мы не встретили исследований, посвященных изучению гормонального статуса у мужчин с неоплазиями толстой кишки. Известно, что злокачественные опухоли различных отделов толстой кишки обладают рядом отличительных черт: чувствительностью к фторпиримидинам, разным состоянием кариотипа, значительной вариабельностью уровня рецепторов к стероидным гормонам, а также рядом морфофункциональных особенностей, что связано с различием в их эмбриональном происхождении [3 - 5].
Для понимания биологической сущности канцерогенеза несомненный интерес представляет исследование в сравнительном аспекте эндокринно-метаболи-ческих особенностей одиночных и первично-множественных злокачественных опухолей одного органа.
Целью настоящего исследования явилось изучение уровня половых гормонов в ткани одиночных и первично-множественных опухолей толстой кишки и соответствующей перифокальной зоны.
Материалы и методы
Исследование содержания половых гормонов было проведено в образцах тканей одиночных и синхронных злокачественных опухолей различных отделов толстой
кишки, соответствующих перифокальных зон (1-2 см от видимого края опухоли) и незатронутой злокачественным процессом ткани линии резекции. Все образцы были получены при оперативном лечении 92 больных мультицентричным раком различных отделов толстой кишки Tз-4N0Mo: сигмовидная кишка - 18 больных с со-литарными опухолями, 14 - с первично-множественными синхронными опухолями; ободочная кишка (исключая правую половину) - 17 и 18; прямая кишка - 13 и 12 больных соответственно. Все больные были мужского пола в возрасте от 55 до 72 лет (медиана возраста составила 62,5 лет), которые проходили лечение в отделении общей онкологии ФГУ «РНИОИ Росмедтехнологий» за период 2004-2009 гг.
По гистологической структуре все образования были представлены аденокарциномами преимущественно умеренной степени дифференцировки. В 14,1 % случаев одна из опухолей имела гистологическую структуру слизеобразующей аденокарциномы, и в 8,7 % аденокар-цинома имела высокую степень дифференцировки.
В каждом конкретном случае было получено добровольное письменное согласие больного на проведение исследования.
В тканях определяли содержание стероидных гормонов: тестостерона, эстрадиола и прогестерона радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы «Иммунотех» (Чехия).
Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6.0», оценка достоверности произведена с использованием ^критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Учитывая частое сочетание рака толстой кишки с органами репродуктивной системы женщин, естественно, возникает мнение об участии эстрогенов в патогенезе колоректальных опухолей. В качестве условно нормативных показателей при исследовании гормонального статуса ткани мы выбрали участок кишки по линии разреза при удалении солитарных опухолей кишечника.
Изучение уровня эстрадиола в ткани различных отделов толстой кишки, не пораженных злокачественным процессом, показало, что наибольшее его содержание обнаружено в сигмовидной кишке, тогда как в левой половине ободочной и прямой кишки его уровень был в 4,7 и 4,5 раза ниже (таблица). Содержание эстрадиола в ткани солитарных опухолей сигмовидной и прямой кишки оказалось в 2,5 и 1,6 раза ниже, чем в непораженной
Изучение содержания эстрадиола в образцах непораженной ткани при первично-множественном поражении показало, что его уровень был снижен во всех отделах толстой кишки относительно показателя в непораженной ткани при солитарных опухолях. В сигмовидной кишке это снижение составило от 6 (55,6 % случаев) до 4,1 раза (44,4), в левой половине ободочной кишки - от 1,4 (35,3 % случаев) до 9,5 раза (64,7) и в ткани прямой кишки - в 2,4 раза. При этом уровень эстрадиола в образцах первично-множественных злокачественных опухолях и перифокальных зонах вне зависимости от отдела толстой кишки соответствовал показателю в соответствующей непораженной ткани, т.е. ткани по линии резекции кишки. Очевидно, что при полинеоплазиях толстой кишки отмечалась общая направленность - снижение содержания эстрадиола как в пораженной, так и в непораженной ткани кишки в отличие от солитарных процессов, при которых снижение уровня эстрадиола наблюдалось больше в самой опухоли и меньше - в ее перифокальной зоне.
Изучение уровня тестостерона в различных образцах ткани толстой кишки показало, что наибольшее его содержание в ткани по линии резекции (непораженной злокачественным процессом) при солитарной опухоли отмечено в ткани левой половины ободочной кишки. В непораженной ткани прямой кишки его уровень был ниже в 1,5 раза, а в непораженной ткани сигмовидной кишки - в 3,3. При этом снижение его содержания на 31,7 и 20,4 % относительно нормативных значений обнаружено только в ткани опухоли и ее перифокальной зоне левой половины ободочной кишки. Тогда как в образцах ткани опухоли и ее перифокальной зоне при раках, локализованных в сигмовидной и прямой кишке, показатели не имели достоверных различий со значениями в соответствующей непораженной ткани (таблица).
Значения тестостерона во всех образцах при первично-множественном поражении различных отделов толстой кишки разделились на две подгруппы. При этом в каждой из них показатель тестостерона в опухоли и ее перифокальной зоне не имели достоверных отличий от уровня в неповрежденной ткани соответст-
ткани, а его уровень в перифокальной зоне опухоли занимал промежуточное положение. Так, в ткани перифо-кальной зоны сигмовидной кишки уровень эстрадиола был снижен относительно нормативных величин на 22 и 23,6 % в соответствующей зоне прямой кишки. Мы не обнаружили достоверного изменения уровня эстрадиола в ткани солитарных опухолей и их перифокальной зоны при раке левой половины ободочной кишки (таблица).
вующего отдела кишечника (таблица). Интересно, что в 57,1 % случаев при полинеоплазиях сигмовидной кишки, в 50 % случаев при аналогичном процессе левой половины ободочной кишки и в 53,8 % образцов прямой кишки уровень тестостерона соответствовал таковому при солитарном поражении. В 42,9 % первично-множественных опухолей сигмовидной кишки уровень тестостерона в условно непораженной ткани, ткани опухолей и соответствующих перифокальных зонах был в среднем в 3 раза выше, чем в аналогичных образцах при солитарных процессах. При мультицен-трическом поражении левой половины ободочной и прямой кишки в 50 и 46,2 % случаев, напротив, уровень тестостерона был в 1,5-4 раза ниже, чем в соответствующей ткани при солитарных раках соответствующего отдела толстой кишки (таблица).
Изучение содержание прогестерона в образцах ткани при солитарных процессах показало, что в ткани опухоли сигмовидной и прямой кишки уровень гормона был повышен относительно условно нормальной ткани в 1,8 и 1,5 раза соответственно, а его уровень в перифокальной зоне опухоли занимал промежуточное положение между этими значениями. Так, в ткани перифокальной зоны сигмовидной кишки уровень прогестерона был повышен относительно нормативных величин на 48,3 % и на 27 % в соответствующей зоне прямой кишки. Не обнаружено достоверного изменения уровня прогестерона в ткани соли-тарных опухолей и их перифокальной зоны при раке левой половины ободочной кишки (таблица).
В образцах непораженной ткани при первично-множественном поражении сигмовидной и прямой кишки уровень прогестерона был в 2 и 1,8 раза соответственно выше, чем в соответствующей ткани при солитарных процессах. В ткани опухоли и перифо-кальной зоне в этом случае сохранялась та же динамика, что и при одиночных опухолях: содержание прогестерона в опухоли сигмовидной и прямой кишки было повышено относительно непораженной ткани в среднем в 1,4 раза, а в перифокальной зоне - в среднем на 20 % (таблица). Уровень прогестерона во всех
Уровень половых гормонов в ткани опухоли, ее перифокальной зоне и по линии резекции различных отделов толстой кишки
Гормон Опухоли Сигмовидная кишка Ободочная кишка Прямая кишка
Ткань опухоли Периф. зона Линия резекции Ткань опухоли Периф. зона Линия резекции Ткань опухоли Периф. зона Линия резекции
Прогестерон Перв.-мн. 58,7±3,1м 47,5±2,9М 40,9±3,82 44,6±3,4 44,9±3,9 47,3±3,2 70±4,31 68±5,11 55±2,71
Один. 36,7±3,21 30,3±2,51 20,7±1,9 52±3,1 50±3,5 48,7±4,1 46,5±3,31 39± 2,61 30,7± 3,1
Тестостерон Перв.-мн. 29,5±3,1 98±7,32 24,2±3,8 104,8±8,62 25,9±3,4 104±7,32 25,3±1,32 96,3±9,2 30,3±2,62 102,3±7,6 23,3±1,42 121,2±8,6 34±2,82 71±6,4 38,7±5,12 60±5,6 39,5±3,82 69±3,7
Один. 34,5±3,5 35±5,1 33±3,9 80±7,41 93,3±6,91 117,2±7,8 72±5,8 71±6,3 69,5±6,3
Эстра-диол Перв.-мн. 0,5±0,032 3,4±0,32 0,5±0,042 3,9± 0,42 0,6±0,042 4,2±0,52 0 3,8±0,31 0,7±0,041 3,8±0,41 0,6±0,031 4,1±0,31 2,5±0,31'2 2,9±0,31Д 2,3±0,21Д
Один. 10±0,81 19,5±1,71 25±1,4 4,6±0,7 4,7±0,4 5,7±0,6 3,4±0,41 4,2±0,31 5,5±0,6
Примечание. Достоверно по отношению к показателям: 1 - в соответствующей непораженной ткани - линии резекции (р<0,05); 2 - в соответствующей зоне при солитарном процессе (р<0,05).
образцах первично-множественного рака левой половины ободочной кишки не имел статистически значимых различий ни с показателями при солитарных процессах, ни между собой.
Анализируя гормональный статус изученных образцов ткани различных отделов толстой кишки при развитии солитарных и первично-множественных опухолей у мужчин, необходимо отметить следующее. Солитарные злокачественные процессы в сигмовидной кишке характеризуются сниженным содержанием относительно условно непораженной ткани эстрадиола при одновременно повышенном уровне прогестерона и неизмененном содержании тестостерона. При полинеоплазиях утрачивается разделение по уровню гормонов между непораженной тканью, опухолью и ее перифокальной зоной. Все образцы как бы унифицируются по признаку гормонального обеспечения эстрадиолом и тестостероном, а уровень прогестерона в опухолевой ткани остается повышенным относительно визуально неизмененной ткани. При этом уровень эстрадиола прогрессивно падает, тестостерона, напротив, почти в половине случаев резко повышается.
Считается, что стероидные гормоны доставляются в ткани организма с помощью плазменной транспортной системы - альбумина и сексстероидсвязывающего глобулина [6]. С этих позиций логично предположить нарушение либо транспорта гормонов в ткань толстой кишки в силу изменения содержания компонентов транспорта, либо проницаемости клеточных мембран опухолевой ткани, определяемое их ригидностью [7]. Однако обнаружение в нормальной и малигнизирован-ной ткани толстой кишки наряду с рецепторами эстрогенов и прогестерона ароматазы предполагает и несколько иную трактовку полученных результатов [3]. Известно, что прогестерон, а точнее его производное 17-а-гидроксипрогестерон, служит субстратом для образования андростендиона, который либо прямо ме-таболизируется в эстрон, либо под действием 17-а-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в тестостерон, из которого синтезируется эстрадиол. В обоих случаях реакция катализируется одним ферментом -ароматазой, а система транспорта электронов обеспечивается цитохром Р450-редуктазой, синтез которой контролируется ядерным рецептором [6]. Вероятно, злокачественная трансформация ткани приводит к изменению экспрессии ядерных рецепторов и инверсии регуляции работы ферментных систем. Происходит переключение активности ароматазы с более активного пути образования эстрадиола из тестостерона на путь катализа реакции образования эстрона из андростен-диона. Этим можно объяснить снижение уровня эстра-диола при нормальном содержании тестостерона и повышенном уровне прогестерона. И если такое предположение правомочно, то происходит повышенное образование эстрона, который в больших количествах, как известно, обладает более выраженным, чем эстра-диол, мутагенным действием. Косвенным подтверждением такого предположения могут служить исследования Я.В. Бохмана и Е.П. Рыбина [4], показавших, что у больных раком толстой кишки в сыворотке крови не выявлено повышенного содержания эстрадиола. Авто-
ры делают вывод, что патогенетическая общность рака толстой кишки с опухолями репродуктивной системы объясняется нарушениями метаболического характера. Ими не найдены какие-либо отличия между проявлениями гормонально-метаболических нарушений у больных с солитарными и первично-множественными новообразованиями тех же локализаций, что позволяет высказать предположение о возникновении одного и другого типа опухолей в соответствии с теми же закономерностями. И полученные нами результаты также указывают на общие закономерности изменения гормонального статуса ткани при солитарных опухолях и полинеоплазиях, в частности, сигмовидной кишки.
Интересно, что прослеженные закономерности в полной мере касаются и опухолей прямой кишки: со-литарный процесс развивается при сниженном уровне в ткани опухоли эстрадиола на фоне неизмененного содержания тестостерона и повышенного уровня прогестерона. Различия касаются лишь количественного содержания различных стероидов и их соотношения. В целом это указывает на общность патогенетических механизмов развития неоплазмы сигмовидной и прямой кишки вне зависимости от ее вида.
Что касается левой половины толстой кишки, то в отличие от сигмовидной и прямой кишки солитарные злокачественные опухоли в ней развиваются на фоне снижения уровня тестостерона и неизмененного содержания эстрадиола и прогестерона. А при мульти-центрическом росте прогрессирующий дефицит тестостерона сопровождается выраженным дефицитом эстрадиола вплоть до его полного отсутствия. Вероятно, в этом случае имеет место дефект фермента 17-а-гидроксистероиддегидрогеназы, катализирующей образование тестостерона из андростендиона.
И еще на одном моменте, на наш взгляд, заслуживающем внимания, стоит остановиться. Это своеобразная унификация показателей при мультицентриче-ском процессе: изменение уровня того или иного гормона относительно нормативных показателей (непораженной ткани соответствующего отдела кишки при солитарных процессах) одинаково происходит и в опухоли, и в ее перифокальной зоне, и по линии резекции, т.е. визуально неизмененной ткани.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 г. / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. М., 2009. 192 с.
2. Первично-множественные злокачественные опухоли : руководство для врачей / под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трах-тенберга. М., 2000. 336 с.
3. БерштейнЛ.М. Онкоэндокринология. СПб., 2004. 343 с.
4. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы, СПб., 2001. 240 с.
5. Вашакмадзе Л.А., Ошейник В.Л. Рак толстой кишки при первично-множественных злокачественных опухолях // Рос. онкол. журн. 2002. № 6. С. 44-48.
6. Физиология эндокринной системы / под ред. Дж. Гриф-фина, С. Охеды. М., 2008. 496 с.
7. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова [и др.]. Новосибирск, 2008. 283 с.
Поступила в редакцию_20 апреля 2010 г.
