CC BY
28УДК [678.742.3+547.587.11]:678.7-13
О.А. Голубчиков1'2, О.В. Горнухина1, И.А. Вершинина2, Т.А. Агеева1'2, В.А. Титов1
ПОЛИПРОПИЛЕНОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ
Ивановский государственный химико-технологический университет, 2 Институт химии растворов РАН) E-mail: golubch@isuct.ru
Представлены экспериментальные результаты, показывающие возможность модификации полипропиленовых материалов, активированных плазмохимическими методами, ацетилсалициловой кислотой. Для активации поверхности полимера использована его обработка в системе плазма - раствор при атмосферном давлении в воздухе. Найдено, что связывание аспирина с активированной поверхностью частично обратимо. Показано, что полученный полимерный материал обладает направленным терапевтическим действием именно в зоне операционного вмешательства и обладает антисептическими и противовоспалительными свойствами.
Несмотря на активное использование классических методов лечения, в медицине, в последние годы, становится наиболее актуальным использование полимерных материалов медико-биологического назначения, обладающих поверхностными антимикробными свойствами [1].
Практикующая медицина пришла к выводу о наибольшей целесообразности местного комбинированного использования лекарственных препаратов (ЛП), позволяющего достичь их необходимых концентраций для профилактики и подавления раневой и других видов инфекций непосредственно в зоне поражения, сократить сроки очищения раневой поверхности от некротических тканей и одновременно стимулировать репаратив-ную активность раневых тканей, избегая воздействия лекарств на организм в целом и не вызывая аллергизации. Это особенно важно в условиях первичной обработки ран, бактериального загрязнения и инфицирования тканей [2].
Задача работы состояла в модификации полипропиленового (ПП) материала для придания ему и изделиям из него терапевтических поверхностных свойств. Такой материал одновременно должен быть пригоден для изготовления шовных хирургических нитей для наружного и внутреннего применения, и обеспечивать терапевтическое действие непосредственно в зоне хирургических манипуляций.
В настоящее время одним из наиболее используемых материалов для нерассасывающихся шовных хирургических нитей является полипропилен. Это обусловлено тем, что нити из полипропилена обладают высокой инертностью по отношению к биологической среде организма, а также они очень гладкие и не имеют шероховато-
сти, т.е. атравматичны, что позволяет накладывать шов быстро и с минимальными повреждениями тканей [3,4].
В связи с этим, в работе использованы полипропиленовые материалы:
1) коммерческая пленка из изотактическо-го полипропилена двухосноориентированная ГОСТ ТУ 6-05-1105-78, с молекулярной массой 400 - 700 тыс., толщиной 15 мкм;
2) нити шовные хирургические монофила-ментные полипропиленовые марки PROLENE* № 4 длиной 1,5 м фирмы «ЕШюоп».
В качестве вещества, обладающего терапевтическим действием, использована ацетилсалициловая кислота (аспирин). Выбор аспирина обусловлен тем, что он оказывает противовоспалительное, болеутоляющее, дез- и антиагрегацио-ное действие. Как и другие представители нестероидных противовоспалительных средств, она ограничивает развитие эксудативной и пролифе-ративной фаз воспаления, ингибируя действие циклооксигеназ и синтез простогландинов, активирующих медиаторы воспаления - гистамин, се-ротонин, брадикинин. Кроме того, ацетилсалициловая кислота тормозит реакции свободноради-кального и перекисного окисления, проявляя свойства антиоксиданта. Она также ингибирует протеазы (коллагеназу, эластазу), тормозит синтез коллагена, тем самым, оказывая противоспаечное действие [5, 6].
Однако наряду с этими терапевтическими эффектами общепринятые дозы аспирина при обычном применении (таблетированной или порошкообразной формы перорально, жидкостной формы внутривенным путем) дают ряд побочных эффектов. Они проявляются в форме нежелатель-
ных аллергических реакций, тромбоцитопении, язвы желудка вследствии местноприжигающего действия сильноуплотненных и плохо распадающихся таблеток (кроме растворимых шипучих форм) [7].
Условия модификации поверхности полипропиленовых пленок порфиринами [8, 9], были перенесены на хирургические шовные нити (фирма «ЕШюоп»). В качестве биологически активного соединения, была выбрана ацетилсалициловая кислота. В данном случае для активации поверхности нитей и модельных пленок была использована плазменно-растворная система. Активация поверхности полимерного материала в газообразной плазме пониженного давления, в данном случае, нецелесообразно, так как, во-первых, обработка 1111 в газовой плазме пониженного давления несколько ухудшает физико-механические характеристики полимера, и, во-вторых, растворно-плазмохимическая активация обеспечивает менее агрессивное и более селективное воздействие на полимерный материал [10].
Активация поверхности пленки и нити по методике [9]. Пленку полипропилена размером 35 х 75 мм, толщиной 15 мкм или нить помещали в раствор электролита на глубину ~4 мм от поверхности, таким образом, чтобы был обеспечен свободный доступ электролита, как к лицевой, так и к тыльной стороне пленки и по всей поверхности нити. Медный электрод погружали в раствор электролита, а электрод из бронзы располагали над поверхностью электролита на расстоянии 2 -4 мм. Роль катода в таком разряде выполняет поверхность раствора. На электроды (раствор электролита и бронзовый стержень) подавали напряжение 1 - 2 кВ и возбуждали тлеющий разряд при атмосферном давлении в воздухе. Ток разряда 30 мА; время активации в плазменно-растворной системе - 10 минут. В качестве электролита в экспериментах использовали водные растворы: хлорида калия марки «х.ч.» с концентрацией 0,5 моль/л. После завершения активации поверхности образец помещали в раствор аспирина в хлороформе и выдерживали 6 часов при комнатной температуре для обеспечения сорбции лекарственного вещества на активированную поверхность полимера. После сорбции образец вынимали из раствора и промывали в этаноле и дистиллированной воде для удаления избытка ацетилсалициловой кислоты, сорбированной лишь силами физического взаимодействия.
Схема установки для поверхностной активации образца полипропилена в плазменно-растворной системе приведена на рис. 1 [9].
источник питания разряда миллиамперметр
зона плазмы
держатель образца раствор г 1
Рис. 1. Схема установки для активации образца полипропилена в плазменно-растворной системе.
Fig. 1. Experimental setup for the polypropylene sample activation in plasma-solution system.
Контроль за закреплением ацетилсалициловой кислоты на поверхности полипропиленового материала, осуществлялся весовым методом и по электронным спектрам поглощения (ЭСП).
Электронные спектры поглощения (рис. 2) показывают, что растворно-плазмохимическая активация ПП материалов позволяет привить к их поверхности аспирин. Это подтверждается наличием в ЭСП модифицированной и отмытой пленки полос поглощения при 240 и 330 нм, характерных для ацетилсалициловой кислоты [11].
A 2,0 -
OCOCH3
200 250 300 350 ^ нм
Рис. 2. ЭСП исходной пленки (1) и пленки, модифицированной аспирином и последовательно промытой спиртом и водой (2).
Fig. 2. ESA of initial film (1) and the film, modified with aspirin and washed with the ethanol and water in series (2).
Интенсивность полос поглощения позволяет оценить количество закрепленного лекарственного вещества на поверхности полипропиленовых материалов. Заполнение поверхности активированного полипропиленового материала в случае порфиринов составляет до 30 % от монослоя, а в случае ацетилсалициловой кислоты - достигает уровня монослоя [9, 12].
Существенно, что привитая ацетилсалициловая кислота удаляется при промывке пленки водой и спиртом лишь частично. Это указывает на образование достаточно прочных связей носителя и иммобилизованного соединения. Вероятно, здесь реализуется двухточечное связывание, схематично:
H2C^ O- • HO
сн c
H2C O H • • O
\
O
II
/C. O CH3
или
\
CH
H2C
H
1
O-
CH2
\
CH
H2C
H2C
CH3 O
H
O
\
O
O
1
H
O
CH3
Первый вариант представляется наиболее вероятным, поскольку поверхностная концентрация карбоксильных и гидроксильных групп, не слишком велика.
При разработке хирургических шовных материалов, модифицированных аспирином, мы не ставили цель полного удаления препарата, связанного неспецифическими взаимодействиями. Его количество, судя по данным, полученным на примере порфиринов [8, 9], может быть в 5 - 10 раз больше, чем прочно связанного. Очевидно, что слабо связанная ацетилсалициловая кислота относительно быстро растворяется в ткани, окружающей нить. В результате терапевтическое действие препарата проявляется сразу же после операции. Препарат, привитый посредством комбинации двух водородных связей, отщепляется медленно, что обеспечивает его пролонгированное действие [12].
Антикоагулянтные свойства модифицированных нитей определить весьма сложно. Поэтому экспериментально определяли число лейкоцитов в области модифицированных и контрольных нитей, характеризующее интенсивность воспалительных процессов. В эксперименте выполнялась классическая аортография, венография, аортопла-стика, венопластика нитями с аспирином и «обычными» нитями размером 10/01. Контроль проходимости анастомоза проводился доплеро-графически. На 3 - 4 сутки животное выводилось
1 Хирургические операции выполнены проф. А.В. Коди-ным.
из эксперимента, и готовился гистологический препарат.
В клинике во время операций (тено- , ней-ро-, миорафия, тенолиз, невролиз, остеосинтез костей предплечья, голени) проводилось послойное ушивание поврежденных тканей нитями с аспирином в исследовательской группе и «обычными» атравматическими нитями в контрольной группе размерами 2/0 - 8/0. После операции в исследуемой группе назначался только холод на место операции, в контрольной группе назначалось противовоспалительное лечение (аспирин по 1 таблетке 3 раза в день 4 дня, холод на место операции 2 дня), по показаниям - антибиотикотера-пия (оксамп, ампиокс по 0,5 г 4 раза в день), физиолечение (магнитотерапия, импульстерапия). На третьи сутки после операции во время перевязки 2 - 3 нити удалялись с небольшими кусочками окружающих их тканей (фасция, соединительная ткань, подкожно жировая клетчатка). Готовился гистологический препарат. Проводилось микроскопическое цитологическое исследование полученных 72 препаратов.
Типичный пример микрофотографий гистологических препаратов показан на рис. 3. Черные точки - это ядра окрашенных лейкоцитов. Далее подсчитывали количество ядер лейкоцитов на единице площади для однотипных тканей.
№
.•/•-У-• . '.
а б
Рис. 3. Микрофотографии гистологических препаратов: а - в области нити, модифицированной ацетилсалициловой кислоты, б - фотография ткани в области контрольной нити. Fig. 3. Histology preparation microphotography : a - in the yarn region modified with acetylsalicylic acid; b -the fabric photography in check yarn region.
Проведено более 150 экспериментов, и во всех случаях число лейкоцитов в области контрольных нитей оказалось больше, чем в области модифицированных. В таблице приведены усредненные данные, характеризующие противовоспалительный эффект нитей, модифицированных аспирином.
Следует отметить, что количество ацетилсалициловой кислоты, которое вносится в организм человека с шовным материалом и гарантиру-
ет локальный противовоспалительный эффект, в 10 миллионов раз меньше, чем при общепринятой в настоящее время практике [12].
Использование растворно-плазмохимиче-ской активации полипропиленовых пленок и хирургических нитей позволяет привить к их поверхности лекарственные препараты такие, как ацетилсалициловая кислота.
Полученный новый медицинский материал на основе полипропилена пригоден для использования в качестве шовных хирургических нитей для наружной и внутренней хирургии.
Полученный материал обладает направленным терапевтическим действием именно в зоне операционного вмешательства и обладает антисептическими и противовоспалительными свойствами, поскольку само вещество терапевтического действия - ацетилсалициловая кислота - оказывается в этой зоне и его действие начинается сразу после операции.
К тому же аспирин обратимо связан с полимерным носителем и постепенно поступает в биологическую среду организма с умеренной скоростью, обеспечивая пролонгированное лечебное действие. При этом практически отсутствуют побочные эффекты от применения ацетилсалициловой кислоты, т.к. значительно (в сотни тысяч раз) уменьшена доза ацетилсалициловой кислоты, которая необходима и достаточна для оказания терапевтического действия на зону операции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агафонов Г. Е., Панарин Е. Ф. Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ. 1993. 264 с.
2. Шкуренко С.И. Химические волокна. 2005. № 6. С. 43-46.
3. Вирник А. Д. Ж. Всес. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева. 1985. Т. XXX. № 4. С. 447-454.
4. Адамян А. А. Тез. докл. I Всероссийской конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов». Москва. 1989. С. 179 - 185.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2006. 1200 с.
6. Видаль С. Лекарственные препараты в России. Справочник. М.: Астра Фарм Сервис. 1997. 1504 с.
7. Белоусов Ю.Л., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Наука. 1993. С. 179-187.
8. Титов В.А. и др. Электронная обработка материалов. Молдавия. 2004. № 6. С. 53-60.
9. Голубчиков О. А., Агеева Т. А., Титов В. А. Рос. хим. ж. (ж. рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2004. Т. ХГУП. № 4. С. 166-172.
10. Кутепов А.М. и др. Вакуумно-плазменное и плазменно-растворное модифицирование полимерных материалов. М.: Наука. 2004. 496 с.
11. Штерн Э., Тиммонс К. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. М.: Мир. 1974. 298 с.
12. Кодин А.В. и др. Патент РФ № 2248220. 2005. БИ № 8 от 20.03.05.
Таблица
Усредненные данные по клиническим испытаниям [12] _Table. Averaged data on clinical tests_
Количество лейкоцитов в зоне хирургического вмешательства при использовании необработанной нити (усредненные из 18 контрольных операций) Количество лейкоцитов в зоне хирургического вмешательства при использовании шовного материала, модифицированного ацетилсалициловой кислотой со степенью покрытия основы 20 % Количество лейкоцитов в зоне хирургического вмешательства при использовании шовного материала, модифицированного ацетилсалициловой кислотой со степенью покрытия основы 30 %
95 - 108 35 - 36 35 - 37
Кафедра органической химии,
кафедра химии и технологии высокомолекулярных соединений, кафедра технологии приборов и материалов электронной техники
