ПОЛИПРЕНОЛЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-125-129

(«О

BY 4.0

ПОЛИПРЕНОЛЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Е.Б. Шустов12*, В.А. Кашуро1, Е.Г. Батоцыренова1, Е.А. Золотоверхая1, А.Е. Ким3, Т.А. Кострова1

1ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России» 192019, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1

2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет»

Минздрава России

197376, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14

3 ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России 194044, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6

|В работе представлены сведения о потенциальной эффективности полипренолов в качестве средств нейрофармакологии. Для подтверждения их нейропротекторного действия исследовалась их эффективность при развитии хронического отравления карбендазимом, в генезе хронического повреждения которым нервных клеток существенную роль играет нарушение гомеостаза нейроспецифиче-ских белков (Б-100, МБР), трофических факторов, а также резкая активация процессов перекисного окисления липидов. Курсовое введение в этих условиях лабораторным животным полипренола (2 мг/кг внутрижелудочно 1 раз в день на протяжении 2-х недель) сглаживало проявления нейроин-токсикации и статистически достоверно способствовало снижению оксидативного стресса и активизации ферментов антиоксидантной защиты (глутатион-Б-трансферазы).

I Ключевые слова: долихолы, нейротоксиканты, нейрофармакология, перекисное окисление липи-дов, полипренолы

Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Шустов Е.Б., Кашуро В.А., Батоцыренова Е.Г., Золотоверхая Е.А., Ким А.Е., Кострова Т.А. Полипренолы как перспективные нейрофармакологические средства. Биомедицина. 2020;16(3):125-129. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-125-129

Поступила 29.06.2020

Принята после доработки 10.07.2020

Опубликована 10.09.2020

POLYPRENOLS AS PROMISING NEUROPHARMACOLOGICAL AGENTS

Evgeny B. Shustov1,2*, Vadim A. Kashuro1, Ekaterina G. Batotsyrenova1, Ekaterina A. Zolotoverhaya1, Alexey E. Kim3, Taisiya A. Kostrova1

11nstitute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia 192019, Russian Federation, Saint Petersburg, Behtereva str., 1

2 Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia 197376, Russian Federation, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14

3 S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defence of Russia 194044, Russian Federation, Saint Petersburg, Lebedeva str., 6

The article presents information about the potential effectiveness of polyprenols as a means of neuropharmacology. To confirm the neuroprotective effect of polyprenols, their effectiveness was studied in the case of chronic exposure to carbendazim. In such conditions, chronic damage to nerve cells is developed

■ through violating the homeostasis of neurospecific proteins (S-100, MBP) and trophic factors, as well as a sharp activation of lipid peroxidation processes. The administration of polyphenols (2 mg/kg once a day for 2 weeks) to laboratory animals under modelled conditions reduced the manifestations of neurointoxication and statistically significantly contributed to the reduction of oxidative stress and activation of antioxidant defence enzymes (glutathione-S-transferase).

■ Keywords: dolicholes, neurotoxicants, neuropharmacology, lipid peroxidation, polyprenols Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

For citation: Shustov E.B., Kashuro V.A., Batotsyrenova E.G., Zolotoverhaya E.A., Kim A.E., Kostro-va T.A. Polyprenols as Promising Neuropharmacological Agents. Journal Biomed. 2020;16(3):125-129. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-125-129

Submitted 29.06.2020 Revised 10.07.2020 Published 10.09.2020

Введение

Полипренолы — природные длинноцепо-чечные изопреноидные спирты общей формулы Н-(С5Н8)п-ОН, являются биорегуляторами транспорта и включения сахаридов в синтез гликопротеидов и гликолипопроте-идов, играющих функцию компонентов рецепторов и гормонов. В клетках животных биологическую роль полипренолов в синтезе гликопротеинов играют их производные — 2,3-дигидрополипренолы — доли-холы.

Долихолы участвуют в долихолфос-фатном цикле, который играет важную роль в синтезе гликопротеинов. Реакции гликозилирования являются ключевыми в «созревании» белков и рецепторов, регулирующих процессы клеточного роста, а также факторы иммунного ответа (иммуноглобулины, интерфероны, цитокины, СБ-маркеры). Фосфаты долихолов являются активными регуляторами и участниками транспорта гидрофильных частиц через клеточную мембрану. Пониженные уровни долихола регистрируются при ау -тоиммунных и иммунодефицитных состояниях, бронхиальной астме, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, старческом слабоумии, хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, гепатитах, нарушениях питания, онкологических заболеваниях, тромбозах сосудов, при работе

на вредных производствах, в условиях хронического стресса. Признаком дефицита долихолов могут быть астенические состояния, нарушения памяти и внимания, сниженная работоспособность, повышенная утомляемость [2].

Фармакологическая трансформация поли-пренолов происходит в печени, где они ме-таболизируются в долихолы, что позволяет рассматривать их как средства заместительной терапии при нарушениях работы до-лихофосфатного цикла. Они стимулируют иммунную систему, клеточную репарацию и сперматогенез и имеют антистрессовую, адаптогенную, противоязвенную и рано-заживляющую активность. Способность полипренолов нормализовывать гликози-лирование представляет особый интерес для профилактики атеросклеротических и микроциркуляторных проявлений сахарного диабета [1].

К числу основных нейротропных эффектов полипренолов относятся: активация поведения, протревожное действие (активация обмена дофамина в мезолимбиче-ской системе и замедление в стриатуме); снижение выраженности посталкогольной депрессии, депрессии при соматических заболеваниях; снижение выраженности алкогольных психозов; улучшение показателей нервной деятельности на фоне ише-мических и токсических поражений мозга;

улучшение когнитивных функций у больных с деменцией альцгеймеровского типа, при сосудистом поражении мозга, замедление прогрессирования заболевания; повышение нейроногенеза в области гип-покампа; усиление выработки и действия нейротрофических факторов мозга, снижение активности демиелинизирующих факторов, улучшение проводимости периферических нервов при полинейропатиях.

Целью настоящей работы была оценка влияния полипренола на нейротоксическое действие карбендазима при хронической интоксикации и роли антиоксидантных свойств препарата в его действии.

Материалы и методы

Экспериментальное исследование выполнено на 40-ка половозрелых крысах-самцах массой 160-200 г, полученных из питомника «Рапполово» (Ленинградская обл.). Хроническую интоксикацию формировали путем перорального введения ежедневно в течение 1 мес. р-ра карбенда-зима в дозе 250 мг/кг. Через 2 недели воздействия токсиканта начинали введение полипренола в дозе 2 мг/кг 1 раз в день на протяжении 2-х недель. Через 1 мес. эксперимента у животных проводились нейрофизиологические исследования и забирали материал для биохимических, токсикологических и морфологических исследований. В гемолизате эритроцитов определяли восстановленный глутатион (ВГ), диеновые конъюгаты (ДК) и малоновый диальдегид (МДА) а также активность ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ): СОД, глутатионпероксидазы (ГП) и глутатион-8-трансферазы (ГТ). Содержание нейроспецифических белков (8-100, глиального фибриллярного кислого протеина, нейронспецифической енола-зы, пигментного фактора эпителиального происхождения и основного белка миелина) в плазме крови проводили методом

ИФА с использованием наборов фирмы «Cloud-Clone Corp.» (КНР). Для оценки нарушений функций ЦНС использовали тесты «Открытое поле» и УРАИ.

Результаты исследований

Основные эффекты хронической нейро-токсичности карбендазима проявлялись в снижении двигательной и исследовательской активности животных, росте их тревожности и нервно-эмоционального напряжения. При исследовании патоморфо-логических признаков были выявлены нарушения церебральной микроциркуляции. Нарушение баланса нейротрофических факторов было отчетливо выражено (в крови отмечалось снижение белка S-100', повышение основного белка миелина, пигментного фактора PEDF), что свидетельствовало о формировании церебральной дистрофии. Курсовое применение полипренола в этих условиях сглаживало проявления токсического действия карбен-дазима. Результаты исследования активности ПОЛ и состояния системы АОЗ в гемо-лизате эритроцитов представлены в табл.

Установлено, что хроническая интоксикация карбендазимом сопровождалась повреждением липидов по свободноради-кальному механизму. Развитие оксидатив-ного стресса сопровождалось нарушением баланса ферментативного звена системы АОЗ. Подтверждением снижения резервов системы АОЗ явилось снижение концентрации восстановленного глутатиона. Введение полипренола вызывало достоверное снижение концентрации ДК на 12%, МДА — на 35%, повышение активности глутатион^-трансферазы на 59% по сравнению с группой без фармкоррекции.

Заключение

Полипренолы, разрешенные в настоящее время к применению как гепатопро-текторы и гиполипидемические вещества, по комплексу своих нейропротекторных,

Таблица. Изменения показателей ПОЛ и АОЗ при хронической интоксикации карбендазима и ее лечении субстанцией полипренола

Table. Changes in lipid peroxidation and antioxidant system during chronic carbendazim intoxication and its treatment with polyprenol substances

Исследованные параметры Интактный контроль Карбендазим Карбендазим + полипренол

ВГ, мкмоль/gHb 11,42±0,28 9,75±0,36* 10,56±0,33

МДА, нмоль/gHb 9,54±0,85 12,34±1,11* 8,02±1,55#

ДК, нмоль/gHb 1,42±0,08 1,70±0,05* 1,49±0,06#

СОД, U/gHb 458,1±31,5 599,1±43,3* 466,1±31,9

ГТ, U/gHb 85,4±5,7 57,6±6,3* 91,8±5,2#

ГП, U/gHb 36,6±1,3 33,0±1,2 34,8±1,9

Примечание: * — достоверно по сравнению с контрольной группой (р<0,05; критерий Манна — Уитни); # — достоверно по сравнению с группой карбендазима (р<0,05; критерий Манна — Уитни).

Note: * — significant differences compared to the control group (p<0.05; Mann — Whitney criterion); # — significant differences compared to the Carbendazim group (p<0.05; Mann — Whitney criterion).

нейрореабилитационных и когнитивных эффектов представляют несомненный интерес как перспективные нейрофармаколо-гические средства, предназначенные, в т. ч.

для лечения нейроинтоксикаций. В механизме действия полипренолов существенную роль играет их антиоксидантная активность и влияние на нейротрофическое звено.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Бакунина Н.С., Глушаков Р.И., Тапильская Н.И., Шабанов П.Д. Фармакология полипренолов как адаптогенов, снижающих интенсивность процессов гликирования. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2013;11(4):44-53. [Bakunina N.S., Glushakov R.I., Tapilskaya N.I., Shabanov P.D. Farmacologiya po-liprenolov kak adaptogenov, snizhayuschih inten-sivnost processov glikirovaniya [Pharmacology of polyprenols as adaptogens that reduce the intensity of glycation processes]. Obzory po klinicheskoy farma-kologii i lekarstvennoi terapii [Reviews of Clinical Pharmacology and Drug Therapy]. 2013;11(4):44-53. (In Russian)].

2. Мухаметова Ю.Р. Характеристика действующих начал и возможных механизмов влияния полипренолов на обменные процессы. В кн.: Пища. Экология. Качество: Труды XIV международной научно-практической конференции. М., 2017. С. 70-72. [Muhametova Yu.R. Harakteristika deistvuyushih nachal i vosmozhnih mexanismov vliyaniya poliprenolov na ob-mennye processy [Characteristics of the active principles and possible mechanisms of influence of polyprenols on metabolic processes]. In: Pischa. Ecologiya. Kachestvo: Trudy XIV mezhdunarodnoy nauchno-practicheskoy konferencii [Food. Ecology. Quality: Proceedings of the XIV international scientific and practical conference]. Moscow, 2017. P. 70-72. (In Russian)].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS

Шустов Евгений Борисович*, д.м.н., проф., ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России; e-mail: shustov-msk@mail.ru

Кашуро Вадим Анатольевич, д.м.н., ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: kashuro@yandex.ru

Evgeny B. Shustov*, Dr. Sci. (Med.), Prof., Institute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia;

e-mail: shustov-msk@mail.ru

Vadim A. Kashuro, Dr. Sci. (Med.), Institute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: kashuro@yandex.ru

Батоцыренова Екатерина Геннадьевна, к.б.н., ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: bkaterina2009@yandex.ru

Золотоверхая Екатерина Андреевна, к.б.н., ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: orzheskovskaya@mail.ru

Ким Алексей Евгеньевич, к.м.н., ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; e-mail: alexpann@mail.ru

Кострова Таисия Александровна, ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: tasia.pcma.le4@mail.ru

Ekaterina G. Batotsyrenova, Cand. Sci. (Biol.), Institute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: bkaterina2009@yandex.ru

Ekaterina A. Zolotoverhaya, Cand. Sci. (Biol), Institute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: orzheskovskaya@mail.ru

Alexey E. Kim, Cand. Sci. (Med.), S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defence of Russia; e-mail: alexpann@mail.ru

Taisiya A. Kostrova, Institute of Toxicology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: tasia.pcma.le4@mail.ru

* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author