CC BY
21
© Э.К.Петросян, Т.В.Белянская, Л.И.Ильенко, А.Н.Цыгин, В.В.Носиков, Е.С.Камышова, 2006 УДК 616.611-002-036.12-053.2:612.6.05
Э.К. Петросян, Т.В. Белянская, Л.И. Ильенко, А.Н. Цыгин, В.В. Носиков, Е.С. Камышова
ПОЛИМОРФНЫЙ МАРКЕР 4G/5G ГЕНА PAI-1 У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ
E.K. Petrosyan, T.V. Belyanskaya, L.I. Ilienko, A.N. Tsygin, V.V. Nosikov, E.S. Kamyshova
POLYMORPHIC MARKER 4G/5G OF GENE PAI-1 IN CHILDREN WITH CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS
Кафедра госпитальной педиатрии московского факультета Российского государственного медицинского университета, нефрологи-ческое отделение Научного центра здоровья детей РАМН, лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ГосНИИ «Генетика», отдел нефрологии Научно-исследовательского центра Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить полиморфизм гена PAI-1, связанного с делецией/инсерцией гуанина в - 675 положении от стартовой точки промотора , у больных с ХГН. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Изучение полиморфного маркера 4G/5G гена PAI проводилось у 170 больных с хроническим гломерулонефритом. Все пациенты были разделены на три группы исходя из данных морфологического исследования почек. Согласно морфологической классификации, в группе исследуемых было 86 детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями (НСМИ), 29 пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) и 55 больных мезангиопролиферативным нефритом (МезПГН). РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлена достоверная ассоциация полиморфного маркера 5G5G и аллеля 5G с НСМИ и ФСГС (х2=9,85; р=0,002 и Х2=8,5; р=0,004 соответственно) и (х2=10,53; р=0,001 и х2=9,18; р=0,0025 соответственно). МезПГН достоверно ассоциирован с генотипом 4G4G и аллелем 4G (х2=5,1; р=0,024 и х2=5,34; р=0,02). Наименьшая почечная выживаемость отмечалась у носителей генотипа 4G4G (p=0,055). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенное исследование продемонстрировало разницу между ассоциациями полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1 у детей с НСМИ, ФСГС и МезПГН. Наши результаты позволяют сделать вывод о влиянии аллеля 4G на развитие пролиферативных нефритов и прогрессирование заболевания.
Ключевые слова: хронический гломерулонефрит, нефротический синдром с минимальными изменениями, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, ген PAI-1.
ABSTRACT
THE AIM of the investigation was to determine polymorphism of gene PAI-1 linked with deletion/insertion of guanine in -675 position from a starting point of the promoter in patients with CGN. PATIENTS AND METHODS. The polymorphic marker 4G/5G of gene PAI was investigated in 170 patients with chronic glomerulonephritis. The patients were divided into three groups by the data of morphological investigation. According to the morphological classification the first group included 86 children with nephrotic syndrome with minimal changes (NSMC), 29 patients of the second group had focal-segmental glomerulosclerosis (FSGS) and 55 patients of the third group had mesangioproliferative nephritis (MPN). RESULTS. A reliable association of the polymorphic marker 5G5G and allel 5G with NSMC and FSGC (х2=9,85; p=0.002 and х2=8.5; p= 0.004 respectively) and (х2=10.53; p=0.001 and х2=9.18; p= 0.0025 respectively). MPN is reliably associated with genotype 4G4G and allel 4G (х2=5.1; p=0.024 and х2=5.34; p= 0.02). The least renal survival was found in genotype 4G4G (p=0.055) carriers. CONCLUSION. The investigation fulfilled has demonstrated a difference between the associations of the polymorphic marker 4G/5G of gene PAI-1 in children with NSMC, FSGS and MPN. The results have shown the influence of allle 4G on the development of proliferative nephrites and progression of the disease.
Key words: chronic glomerulonephritis, nephrotic syndrome with minimal changes, focal-segmental glomerulosclerosis, mesangioproliferative glomerulonephritis, gene PAI-1.
ВВЕДЕНИЕ
Проблема гломерулонефрита у детей остается одной из ведущих в клинической нефрологии в связи с его склонностью к хронизации и развитием хронической почечной недостаточности.
В настоящее время известно, что нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза играют важную роль в механизмах развития и прогресси-рования нефрита.
Образовавшийся при локальной внутрисосуди-стой коагуляции фибрин стимулирует пролиферацию эндотелиальных и мезангиальных клеток, ухудшает микроциркуляцию в клубочках, приводит к редукции капиллярного русла за счет замещения его участками гиалина и полями склероза, т.е. является реальным фактором прогрессирования нефрита с исходом в ХПН [1, 2].
Механизмы, приводящие к внутрисосудистой
коагуляции, с последующим образованием тромбов и отложением фибрина в клубочках почек при нефрите включают в себя нарушения пристеночных эффектов эндотелия, активацию тромбоцитар-ного и плазменного звеньев гемостаза, дисфункцию фибринолиза [2-5].
Известно, что одним из маркеров дисфункции эндотелия является РА1-1 (ингибитор активатора плазминогена-1). РА1-1 относится к семейству «серпинов», и его основной функцией является быстрая инактивация тканевого активатора плазми-ногена (1;-РА).
Было выявлено, что РА1-1 по существу не выявляется в здоровых почках и играет опережающую роль в патогенезе поражения почек [6]. Отложение РА1-1 было обнаружено в тканях почек, взятых при биопсии у пациентов, с очаговым некротическим гломерулонефритом, с установленным диагнозом СКВ [7] и тромботической микроангио-патией [8]. Уровень РА1-1 повышен при некоторых почечных заболеваниях, сопровождающихся фиброзом, таких как обструктивная [9-12] и лучевая нефропатии [13, 14], старение [15], гипертензивная нефропатия [16], поражение почек, вызванное ли-пидами [17], волчаночный нефрит [18, 19], ТИу-1 нефрит [20-23], ФСГС [24, 25], диабетическая нефропатия [26]. Хотя сообщалось о повышенном содержании в плазме РА1-1 у пациентов с болезнью Шенлейн-Геноха, пока еще неясно, является ли этот факт доказательством повреждения эндотелия или признаком патологического процесса [6].
Высказывается мнение о наличии связи между повышением уровня РА1-1 в сыворотке и полиморфизмом гена РА1-1.
Ген РА1-1 имеет размер около 12 т.п.н., имеет в своей структуре 9 экзонов и кодирует белок массой 50 кД. Среди нескольких полиморфизмов гена наиболее хорошо изученным к настоящему времени является обнаруженный в 1993 году 4в/5в полиморфизм в - 675 положении от стартовой точки промотора. В результате делеции/инсерции гуанин образует повтор из 4 или 5 оснований и соответственно, возможны 3 варианта сочетания аллелей - 5в/5в, 5в/4в и 4в/4в, причем первый считается «диким». В последние годы в ряде исследований было высказано предположение о возможной причинно-следственной связи между особенностями полиморфизма гена ингибитора активатора плаз-миногена (РА1-1) и проявлениями тромбофилии [27] В частности, было показано, что среди лиц, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, выше процент индивидов - гомозигот 4в/4в. В крупных популяционных исследованиях было показано, что носительство 4в аллеля ассоциирует-
ся с риском возникновения инфаркта миокарда [28]. Появились отдельные сообщения о том, что подобная картина имеет место и при тромбозах глубоких вен [29]. Некоторые последние исследования предполагают, что гомозиготно сть аллеля 4G может являться независимым фактором риска для развития атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания [11]. В двух независимых исследованиях по изучению полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1 у больных с волчаночным нефритом было обнаружено, что генотип 4G4G может быть предиктором некротических очагов повреждения у пациентов с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом [30, 31]. Напротив, H. Suzuki и соавт. рассматривают генотип 4G4G как фактор про-грессирования IgA-нефропатии [32]. Аналогичные результаты получены при исследовании отторжения трансплантата. Оказалось, что больные-носители генотипа 4G4G в большей степени подвержены развитию отторжения почки, и K.M. Chow и соавт. рассматривают данный генотип в качестве «неблагоприятного» маркера раннего отторжения почки.
По данным Приходиной Л.С. и др., выявленные различия полиморфизмов гена 4G\5G PAI-1 позволяют рассматривать в качестве возможных генетических факторов, предрасполагающих к про-грессированию почечных заболеваний. Наличие хотя бы одной 4G аллели гена PAI-1 может являться предиктором развития АГ и ХПН у детей с гор-монорезистентным нефротическим синдромом [33].
По данным M. Margaglione и соавт., в популя-ционном исследовании люди с генотипом 5G/5G имели более низкий уровень PAI-1, чем с 4G/4G генотипом. Точный механизм повышения уровня PAI-1 неизвестен, однако в модельных опытах на культуре клеток было показано, что 4G аллель может связываться только с энхансером, что увеличивает синтез PAI-1, тогда как 5G аллель связывается как с энхансером, так и с супрессором, что обуславливает снижение скорости транскрипции при 5G генотипе [34].
Целью нашего исследования было - изучить связь полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1 с развитием, течением и прогрессированием хронического гломерулонефрита.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Под нашим наблюдением находилось 170 детей от 1 года до 17 лет, 67 - мальчиков, 49 - девочек. Средний возраст пациентов составлял 10,9±5,6 лет. Из них почечной недостаточности достигли 19 детей (11 - девочек и 8 мальчиков), АГ (артериальная гипертензия) выявлена у 96 пациентов.
Всем детям диагностирован хронический гломе-рулонефрит на основании анализа клинико-лабора-торных и морфологических данных. Чрескожная биопсия выполнена у 100 больных (58,8%). Согласно морфологической классификации ХГН среди обследуемых детей мезангиопролиферативный гло-мерулонефрит (МезПГН) выявлен у 32,3% (п=55) пациентов, минимальные изменения - липоидный нефроз (НСМИ) диагностирован в 50,6 (п=86) случаев, фокально-сегментарный гломеруло склероз наблюдался у 17,1% детей (п=29).
Группы больных сформированы на базе нефро-логического отделения 13 ДГКБ им.Филатова, не-фрологического отделения НЦЗД РАМН и отделения ММА им.Сеченова, полиморфизм генов был исследован на базе лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ГосНИИ «Генетика».
В качестве популяционного контроля использовали выборку из 80 человек (44 мужчины и 36 женщин) без хронических заболеваний почек.
Генотипирование полиморфного маркера 4С(-675)5С проводилось с помощью полимераз-ной цепной реакции с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов. Выделение ДНК из крови осуществлялось путем фенол-хлороформной экстракции. Амплификация проводилась на термо-циклере Терцик (ДНК-технология) в 50 мкл амп-лификационной смеси, содержащей 67 мМ Трис-НС1 (рН 8.8), 1 мМ хлорида магния,16.6 мМ сульфата аммония, 0.1% твин-20, 0.2 мМ каждого dNТР, 5 рто1 каждого праймера, 100 нг геномной ДНК и 2.5 единицы Таg-полимеразы. Проводилось 35 циклов ПЦР по следующей схеме : 94°С - 30 с, 64°С - 30 с, 72°С - 20 с Использовались праймеры: РА14050-Р 5- САСА0А0А0А0ТСТ00ССАС0Т - 3' и
РА14050-К 5' - ССААСА0А00АСТСТТ00ТСТ - 3'
В прямой праймер была внесена точечная замена по сравнению с последовательностью геномной ДНК для создания сайта узнавания рестрик-тазы В8еЫ.
В результате амплификации получали фрагменты ДНК длиной 98 или 99 пар нуклеотидов, которые затем инкубировали с рестриктазой В8еЫ.
Фрагмент 99 п.н., амплифицируемый в случае вставки гуанина (аллель 5в), расщеплялся с образованием продуктов длиной 77 и 22 п.н., а фрагмент 98 п.н., амплифицируемый при делеции гуанина (аллель 40), оставался нерасщепленным. Наличие продуктов с длинами 98 и 77 п.н., соответствующих аллелям 40 и 5в, определялось с помощью электрофореза в 8% полиакриламидном геле с последующей окраской нитратом серебра.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы для статистического анализа «8ш181:1са 6,0». Для проверки статистической значимости различий частотных показателей использовали критерий х2 по Пирсону. Достоверными считались различия при р.<0,05;0,05<р<0,1 рассматривали как тенденцию к различию.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проведен анализ 4в/5в - полиморфизма гена РА1-1, связанного с делецией/инсерцией гуанина в - 675 положении от стартовой точки промотора. В результате выявлены 3 варианта сочетания аллелей - 5в/5в, 5в/4в и 40/4в.
Генетическую предрасположенность к развитию ХГН оценивали путем сравнения распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров гена РА1-1 у 100 больных ХГН и 80 человек из контрольной группы.
Анализ 4в/5в - полиморфизма гена РА1-1 не показал достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов в группе больных ХГН по сравнению с контролем. Частота генотипа 4в/ 4в гена РА1-1 в группе больных ХГН в целом по сравнению с контролем - была ниже: 37,7% У8 36,25% (х2=0,03, р=0,86), а частота генотипа 5в/ 5в наоборот несколько повышена 24,1 % У8 17,5% (х2=0,28, р=0,28) (табл. 1). Не выявлено достоверных различий и в распределении аллелей в этих группах.
Таблица 1 Распределение частот генотипов
и аллелей полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1у больных ХГН в сравнении с контрольной группой
Ген Контрольная группа (п = 80), % Больные ХГН (п = 86), % р
РА1-1 Аллель 40 59,35 56,8 нд
Аллель 50 40,65 43,2
Генотип 4040 36,25 37,7 нд
Генотип 4050 46,25 38,2 нд
Генотип 5050 17,5 24,1 нд
Таблица 2 Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1у больных НСМИ в сравнении с контрольной группой
Ген Контрольная группа (п=80),% Больные НСМИ (п=86), % р
РА1-1 Аллель 40 59,35 41,8 0,01
Аллель 50 40,65 58,14
Генотип 4040 36,25 19,76 нд
Генотип 4050 46,25 44,2 нд
Генотип 5050 17,5 36,04 0,007
Таблица 3
Частота генотипов и аллелей полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1у больных ФСГС в сравнении с контрольной группой
Ген Контрольная группа (n=80), % Больные ФСГС (n=29), % р
РА1-1 Аллель 40 59,35 36,2 0,0025
Аллель 50 40,65 63,8
Генотип 4040 36,25 17,24 нд
Генотип 4050 46,25 37,93 нд
Генотип 5050 17,5 44,82 0,004
Таблица 4 Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1 у больных МезПГН в сравнении с контрольной группой
Ген Контрольная группа (n=80) % Больные МезПГН (n=55) р %
РА1-1 Аллель 40 59,35 72,75 0,024
Аллель 50 40,65 27,25
Генотип 4040 36,25 56,4 0,02
Генотип 4050 46,25 32,7 нд
Генотип 5050 17,5 10,9 нд
При исследовании характера распределения полиморфного маркера 4в/5в при различных морфологических формах нами обнаружено выраженная ассоциация аллеля 5в с НСМИ и ФСГС (Х2=10,53; р=0,001 и х2=9,18; р=0,0025 соответственно) и генотипа 5в5в (х2=9,85; р=0,002 и Х2=8,5; р=0,004 соответственно) (табл. 2, 3). В то же время МезПГН был достоверно ассоциирован с аллелем 4в и генотипом 4в4в (х2=5,1; р=0,024 и Х2=5,34; р=0,02) (табл. 4).
С помощью метода Каплан-Мейер мы определяли почечную выживаемость у ХГН, исходя из носительства генотипов (рис. 1). Как видно из рисунка, наибольшая скорость снижения функции почек отмечалась у детей-носителей генотипа 4в4в, эти данные приближались к достоверности (р=0,055).
Complete
-тад rvd - 0—< > - о - - ---
1
1 1 |
6 В 10 12
Длительность, годы
— 4g4g 18 " " ' 4fl5g
- - 5g5g
Почечная выживаемость у больных ХГН в зависимости от генотипа полиморфного маркера 40/50 гена РА1-1 (Кар1ап-Мее х2=5,79; р=0,055).
ОБСУЖДЕНИЕ
В последние годы РА1-1 стал известен как определяющий медиатор гломерул о склероза и фиброза интерстиция почек [35]. Это было поистине удивительное открытие, поскольку, используя эти данные, можно было бы остановить развитие про-грессирования заболевания почек, а, возможно и, для регрессии патологического процесса, если лечение будет начато до того, как это приведет к накоплению матрикса, разрушающего клеточные структуры внутри почки. Однако исследований в этой области в настоящее время проведено недостаточно и результаты их носят весьма противоречивые данные.
Для оценки генетической предрасположенности к развитию ХГН мы использовали один из наиболее распространенных подходов: поиск ассоциации полиморфного маркера гена-кандидата с предрасположенностью или устойчивостью к развитию заболевания. При этом в качестве гена-кандидата был выбран полиморфный маркер 4в/5в гена РА1-1.
Проведенное нами исследование выявило высокую ассоциацию аллеля 5в и генотипа 5в5в с НСМИ и ФСГС. Наши данные расходятся с результатами, полученные Приходиной Л.С. и соавт. [33], предполагавшей, что носительство генотипа 5в5в может быть предиктором благоприятного течения нефрита. Поскольку мы понимаем, что такое заболевание, как ФСГС, имеет наименее благоприятное течение. В то же время схожий характер распределения частот аллелей и генотипов при НСМИ и ФСГС в определенной степени объединяет эти две морфологические формы. И мы считаем, что объединяющим для них является схожая морфологическая картина - диффузное сглаживание «ножек» подоцита и единый механизм развития - активация Т-клеточного звена. А выраженность коагуляционных изменений связано во многом с потерей профибринолитических белков - антитромбина III.
Противоположные результаты, наблюдаемые нами при определении частоты встречаемости полиморфного маркера гена РА1-1 у больных с МезПГН лишь подчеркнули различия, обнаруженные в патогенетических механизмах и в патомор-фологической картине при МезПГН. Известно, что в процессе формирования МезПГН отмечается вовлечение эндотелия с нарушением его функции, в том числе и активацией системы коагуляции. Если принять во внимание, что у детей-носителей генотипа 4в4в концентрация прокоагулянтного белка РА1-1 несколько выше, то легко представить, что эти больные будут больше подвержены к разви-
тию пролиферативных нефритов, что было доказано в работах R. Gong и соавт. и A.Y. Wang и со-авт. по развитию люпус-нефрита у больных красной волчанкой [30, 31].
Принимая во внимание роль PAI-1 в формировании нефросклероза, нами проведена оценка почечной выживаемости исходя из носительства различных генотипов. Данный анализ продемонстрировал, что генотип 4G4G влияет на снижение функции почек и может рассматриваться как предиктор прогрессирования нефрита, что сочетается с данными H. Suzuki и соавт., рассматривающими генотип 4G4G как предиктор прогрессиро-вания IgA-нефропатии [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование продемонстрировало разницу между ассоциациями полиморфного маркера 4G/5G гена PAI-1 у детей с НСМИ, ФСГС и МезПГН. Выявлена достоверная ассоциация аллеля 5G и генотипа 5G5G с НСМИ и ФСГС. Тогда как МезПГН был достоверно ассоциирован с аллелем 4G и генотипом 4G4G. Более того, наименьшая почечная выживаемость отмечалась у детей-носителей генотипа 4G4G и эта ассоциация была практически достоверной. Наши результаты позволяют нам сделать вывод о влиянии аллеля 4G на развитие пролиферативных нефритов и про-грессирование заболевания.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Ратнер МЯ, Серов ВВ, Томилина НА. Ренальные дисфункции. Медицина, М., 1977; 254
2. Тареева ИВ. Нефрология. Руководство для врачей. Медицина, М., 2000; 236-248
3. Чиж АС. Современные представления об этиологии и патогенезе диффузного гломерулонефрита. Здравоохр Белоруссии 1972; 4: 2-6
4. Шахматова МШ, Шестакова МВ, Чугунова ЛА, Дедов ИИ. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных инсулин-независимых сахарным диабетом с поражением почек. Тер архив 1996; (6): 43-45
5. Feng L, Tang WW, Loskutoff DJ, Wilson CB. Dysfunction of glomerular fibrinolysis in experimental antiglomerular basement membrane antibody glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1992; 3: 1753-1764
6. Besbas N, Erbay A, Saatci U et al. Trombomodulin, tissue plasminogen activator inhibitor-1 in Henoch-Scholein purpura. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 95-98
7. Allisone A. Eddy. Plasminogen activator inhibitor -1 and the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283: 209-220
8. Xu Y, Hagege J, Mougenot B et al. Different expression of the plasminogen activator system in renal trombotic microangiopathy and the normal human kidney. Kidney Int 1996; 50: 2011-2019
9. Duymelinck C, Dauwe SHE, De Greef KEJ et al. TIMP 1 gene expression and PAI_1 antigen after unilateral obstruction in the adult male rat. Kidney Int 2000; 58: 1186-1201
10. Duymelinck C, Dauwe SHE, De Greef KEJ et al. TIMP 1 gene expressionvand PAI_1 antigen after unilateral obstruction in the adult male rat. Kidney Int 2000; 58: 1186-1201
11. Guan L, Ji X, Wang J et al. Association of plasminogen
activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism and coronary heart disease in Chinese patients. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2002;19: 393-396
12. Oda T, Jung YO, Kim H et al. PAI-1 deficiency attenuates the fibrinogenic response to ureteral obstruction. Kidney Int 2001; 30: 587-596
13. Brooun NJ, Nakamura S, Ma L et al. Aldesterone modulates plasminogen activator, inhibitor -1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int 2000; 58:1219-1227
14. Oikawa T, Freeman M, Lo W et al. Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo: a new mechanism for the anti-fibrotic effect of renin-angiotensin inhibitor. Kidney Int 1997; 51: 164-172
15. Ma LJ, Nakamura S, Whitssitt JS et al. Regression of sclerosis in anging by an angiotensin inhibitor-iduced decrease in PAI-1. Kidney Int 2000; 58: 2425-2436
16. Tamaki K, Okuda S, Nakayama M et al. Transforming growth factor -beta 1 in hypertensive renal injury in Dahl saltsensitive rats. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2578-2589
17. Eddy AA. Interstitial inflammation, and fibrosis in rats with diet-induced hypercholesterolemia. Kidney Int 1996; 50: 1139-1149
18. Keeton M, Eguchi Y, Sawadey M et al. Cellular localization of type 1 plasminogen activator inhibitor messenger RNA and protein in murine renal tissue. Am J Pathol 1993; 142: 59-70
19. Sugatani J, Igarashi T, Manucata M et al. Activator of coagulation in C57BL/6 mice given verotoxin 2 ( VT 2) and the effect of co-administration of LPS with VT 2. Tromb Res 2000; 100: 61-72
20. Haraguchi M, Border WA, Huang Y, Noble NA. t-PA promotes glomerular plasmin generation and matrix degradation in experimental glomerulonephritis. Kidney Int 2001; 59: 2146-2155
21. Shihab FS, Andoh TF, Tanner AM et al. Role of transforming growth factor-ß in experimental chronic cyclosporine nephropathy. Kydney Int 1996; 49: 1141-1151
22. Sihab FS, Bennett WM, Tanner AM, Andoh TF. Mechanism of fibrosis in experimental tacrolimus nephrotoxicity. Transplantation 1997; 64: 1829-1837
23. Tomooka S, Border WA, Marshall BC, Noble NA. Glomerular matrix accumulation is linked to inhibition of the plasmin protease system. Kidney Int 1992; 42: 1462-1469
24. Hamano K, Iwano M, Akai Y et al. Expression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2002; 30: 695-705
25. Yamamoto T, Noble NA, Cohen AH et al. Expression of transforming growth factor ß isoforms in human glomerular diseases. Kidney Int 1996; 49: 461-469
26. Yamaamoto T, Nakamura T, Noble NA et al. Expression of transforming growth factor ß is elevated in human and experimental diabetic nephropathy. Proc Nath Acad Sci USA 1993; 90: 1814-1818
27. Stegnar M, Uhrin P, Peternel P et al. The 4G/5G sequence polymorphism in the promoter of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene: relationship to plasma PAI-1 level in venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998; 79: 975979
28. Gilles P, Bosson JL, Golshayan D et al. The diamant alpin dialys cohort study: Clinico-biological characteristics and cardiovascular genetic risk profile of incendent patients. J Nephrol 2004; 17: 66-75
29. Grubic N, Stegnar M, Peternel P et al. A novel G/A and the 4G/5G polymorphism within the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 gene in patients with deep vein thrombosis. Thromb Res 1996;15:431-443
30. Gong R, Liu Z, Chen Z, Li L. Genetic variations in plasminogen activator inhibitor-1 gene and beta fibrinogen gene associated with glomerular microthrombosis in lupus nephritis and the gene dosage effect. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2002; 19: 1-5
31. Wang AY, Poon P, Lai FM et al. Plasminogen activator inhibitor -1 gene polymorphism 4G/4G genotype and lupus nephritis in Chinese patients. Kidney Int 2001; 59: 1520-1528
32. Suzuki H, Sakuma Y, Kanesaki Y. Close relationship of plasminogen activator inhiditor-1 4G/5G polymorphism and progression of Ig-A nephropathy. Clin Nephrol 2004; 62: 173179
33. Приходина ЛС, Заклязьминская ЕВ, Полтавец НВ и др. Полиморфизм гена ингибитора активатора плазмино-гена-1 у детей с гормонорезистентным нефротическим синдромом^ Съезд науч.об-ва нефрологов. Сборник тезисов; 2005: 43
34. Margaglione M, Cappucci G, d'Addedda M et al. PAI-1 plasma levels in a general population without clinical evidence of atherosclerosis relation to environmental and genetic determinants. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:562-567
35. Tang WW, Feng L, Xia Y, Wilson CB. Extracellular matrix accumulation in immune-mediated tubulointerstitial injury. Kidney Int 2003; 45: 1077-1084
Поступила в редакцию 06.09.2006 г.
