CC BY
16
УДК 616.8-056.7
Полиморфный локус SNCЛ-Rep1: связь с риском болезни Паркинсона и метилированием гена БЫСЛ
Е. В. Яковенко, Н. Ю. Абрамычева, Е. Ю. Федотова*, С. Н. Иллариошкин
Научный центр неврологии, Москва, 125367 Россия
*E-mail: ekfedotova@gmail.com
Поступила в редакцию 09.04.2020
Принята к печати 24.04.2020
DOI: 10.32607/actanaturae.10956
РЕФЕРАТ При болезни Паркинсона в нейронах накапливается белок альфа-синуклеин, который кодируется геном SNCA. В этом гене обнаружены мутации, а также множество полиморфных участков, в том числе ди-нуклеотидный микросателлит SNCA-Rep1. Механизмы, посредством которых определенная конфигурация SNCA-Rep1, возможно, способствует развитию болезни Паркинсона, до настоящего времени не уточнены. На российской популяции подтверждена связь длинных аллелей SNCA-Rep1 с болезнью Паркинсона. Также показано, что длинные аллельные варианты SNCA-Rep1 ассоциированы с гипометилированием СрО-сайтов в интроне 1 гена SNCA. Предполагается, что влияние длинных вариантов SNCA-Rep1 реализуется именно через гипометилирование транскрипционно значимой области гена: гипометилирование обычно связано с повышением экспрессии, что, в свою очередь, способствует накоплению в цитоплазме нейронов альфа-синуклеина - основного молекулярного маркера болезни Паркинсона. Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут связать полученные результаты с уровнем экспрессии гена SNCA. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА болезнь Паркинсона, метилирование ДНК, ген альфа-синуклеина, SNCA-Rep1.
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, затрагивающее 2% лиц старше 60 лет [1]. При БП наблюдается дегенерация дофами-нергических нейронов черной субстанции, накопление в них альфа-синуклеина и образование внутриклеточных включений - телец Леви [2]. Клиническая картина БП представлена сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных, когнитивных и др.) [3, 4].
БП по своей этиологии можно разделить на две группы: наследственные и спорадические. Наследственные формы БП характеризуются наличием генетически детерминированной патологии (мутации в гене), связанной с развитием заболевания. Уже сейчас определено более 20 каузальных генов БП, основные из которых - SNCA, PARK2 (Parkin), LRRK2 и GBA [5]. Однако моногенные формы с различными типами наследования составляют только около 10-20% БП [6]. Остальные случаи представлены многофакторными, полигенными формами, в патогенез которых вносят вклад как генетическая
составляющая в виде предрасположенности к развитию нейродегенерации, так и различные экзогенные факторы (интоксикация гербицидами, черепно-мозговая травма, контакт с тяжелыми металлами, особенности питания, уровень загрязнения воздуха), а также физиологическое старение [7].
К настоящему моменту с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS, genome-wide association study) обнаружено множество генов предрасположенности к развитию БП [8-10]. Эти исследования выявили локусы риска как в генах, ранее не считавшихся связанными с патогенезом БП, так и в давно известных генах предрасположенности к данному заболеванию. Среди них значительный интерес представляет ген SNCA, расположенный на 4-й хромосоме, поскольку он кодирует белок альфа-синуклеин. Миссенс-мутация Ala53Thr в гене SNCA, описанная в 1997 году в итальянской семье с аутосомно-доминантным типом наследования, была первой мутацией, обнаруженной при наследственных формах БП [11]. Среди мутаций в гене SNCA выделяют как дупликации и трипликации определенных участков гена, так и точковые мутации [12, 13]. При патоморфологическом исследовании областей головного мозга пациентов с мультипликациями
в SNCA обнаружено повышение экспрессии альфа-синуклеина, что может свидетельствовать о прямой связи между дозой гена и уровнем его экспрессии [14, 15]. Сверхэкспрессия альфа-синуклеина обнаружена также в образцах головного мозга пациентов со спорадической формой БП. Таким образом, полученные данные указывают на универсальную роль повышенной экспрессии альфа-синуклеина в патогенезе большинства форм БП [16].
Помимо мутаций в SNCA, приводящих к наследственным формам БП, в гене альфа-синуклеина обнаружено множество полиморфизмов, повышающих предрасположенность к спорадической форме БП. Среди них можно выделить ряд однонуклеотидных полиморфизмов, находящихся в основном на 3'-кон-це гена SNCA, а также полиморфный локус SNCA-Иер1 в 5'-концевой области SNCA [17]. Локус SNCA-Нер1, расположенный примерно за 10 т.п.н. до старта транскрипции, представляет собой полиморфный микросателлит с различным числом динуклеотидных повторов. Впервые этот полиморфизм, состоящий из динуклеотидных повторов (ТС)х(ТТ)1(ТС)у(ТА^-(СА^, число которых варьирует от 8 до 13, был описан Xia и соавт. в 1996 году [18]. В зависимости от количества повторов выделяют шесть аллелей гена SNCA. Короткие аллели (с меньшим количеством повторов) считаются протективными, в то время как более длинные аллели могут увеличивать риск развития БП [19, 20]. Однако, несмотря на прогресс в обнаружении полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к БП, многие механизмы их влияния на развитие заболевания до сих пор остаются нераскрытыми.
В последние годы важная роль в развитии разных многофакторных заболеваний (в основном онкологических, как наиболее изученных) отводится эпигенетическим механизмам, регулируют уровень экспрессии генов в различных системах организма без изменения собственно нуклеотидной последовательности ДНК. Основными эпигенетическими механизмами являются метилирование генов, модификации гистонов и экспрессия некодирующих РНК [21]. Эпигеном неразрывно связан с факторами окружающей среды, в отличие от генома он может изменяться в течение жизни под воздействием изменения образа жизни, питания, сопутствующей патологии [22, 23].
Эпигенетические механизмы, связанные с патогенезом БП, стали изучать относительно недавно. Изучали, главным образом, метилирование ДНК - процесс, при котором к цитозину в составе CpG-динуклеотида (CpG-сайт) присоединяется ме-тильная группа. CpG-сайты часто концентрируются в транскрипционно значимых областях гена (промо-торные и регуляторные области), образуя так назы-
ваемые CpG-островки (CpG-богатые области). CpG-островки содержатся в промоторных областях 60% генов, кодирующих белки. CpG-островки преимущественно неметилированы, в то время как на уровне полного генома метилировано до 70-80% всех CpG-сайтов. Установлено, что гиперметилирование CpG-сайтов нарушает связывание этих областей с ДНК-полимеразами и транскрипционными факторами, угнетая экспрессию гена, и, наоборот, гипометили-рование обычно ассоциировано с повышенной транскрипцией соответствующей мРНК и экспрессией гена [21]. CpG-островки находятся в промоторной области и интроне 1 гена SNCA. Учитывая, что экзон 1 гена альфа-синуклеина является нетранскриби-руемым, транскрипция начинается с экзона 2, расположенного сразу за интроном 1, предположили, что уровень метилирования именно этих областей может влиять на транскрипцию, уровень экспрессии альфа-синуклеина и, возможно, риск развития спорадической формы БП [24].
Нами изучено влияние длины полиморфного локу-са SNCA-Repl на риск развития БП, а также на уровень метилирования CpG-сайтов в гене SNCA.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В исследование ассоциации длины полиморфного ло-куса SNCA-Repl с риском развития БП вошли 460 пациентов (212 мужчин и 248 женщин). Средний возраст пациентов составил 55.1 ± 13.5 лет, средний возраст к моменту начала заболевания - 49.9 ± 12.5 лет, средняя длительность - 5.5 ± 4.3 лет; все пациенты были на II и III стадиях болезни по функциональной шкале Хен-Яра (средняя - 2.3 ± 0.4). Все включенные в исследование пациенты получали противопар-кинсоническую терапию (как правило, двумя и более препаратами), при этом более 80% больных принимали дофаминергическую терапию (агонисты дофаминовых рецепторов и/или препараты леводопы). Диагноз «болезнь Паркинсона» выставляли согласно критериям Международного общества по изучению болезни Паркинсона и расстройствам движений. Группа контроля, сопоставимая по полу и возрасту, состояла из 460 здоровых лиц.
Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью набора Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, США). Генотипирование динуклеотидных повторов проводили методом фрагментного анализа на капиллярном генетическом анализаторе ABI Prism 3130 (Applied Biosystems/HITACHI). Амплификацию фрагментов ДНК, содержащих тандемные повторы, проводили с помощью праймеров: прямого (5'-(Fam) CCTGGCATATTTGATTGCAA-3') и обратного (5'-GACTGGCCCAAGATTAACCA-3'). Полученные
106 | ACTA NATURAE | ТОМ 12 № 2 (45) 2020
результаты обрабатывали при помощи программного обеспечения GeneMapper (v. 4.0 Applied Biosystems).
В исследование ассоциации длины полиморфного локуса SNCA-Repl и уровня метилирования промотора и интрона 1 гена SNCA вошли 44 пациента с БП, отобранных случайным образом из основной группы (18 мужчин, 26 женщин, средний возраст 58.2 ± 9.7 лет, начало заболевания - 50.5 ± 10.9 лет) и 20 сопоставимых по полу и возрасту здоровых лиц в качестве группы контроля.
В работе проведен анализ уровня метилирования шести CpG-сайтов в промоторной области гена SNCA (CpG-сайты с 4-9, нумерация от начала промоторной области) и 22 CpG-сайта на З'-конце интрона 1 (CpG-сайты с 27-48, нумерация от начала интро-на 1). Паттерн метилирования определяли методом прямого секвенирования соответствующих участков ДНК после бисульфитной конверсии с помощью набора EZ DNA Methylation Kit (Zymo Research, США). Результаты визуализировали с помощью программного обеспечения Sequencing Analysis Software (v. 5.2 Applied Biosystems). Степень метилирования рассчитывали путем анализа первичных результатов секвенирования по Сэнгеру. При этом процент метилирования каждого конкретного CpG-сайта в каждом образце ДНК рассчитывали по отношению высоты пика С (пик электрофореграммы, положение которого соответствует анализируемому CpG-сайту, указывающий на наличие метилированного цитозина)
относительно суммарной высоты пиков С + Т данного положения (метилированный и неметилированный цитозин).
Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 10 (Statsoft Russia). Аллельные варианты сравнивали с помощью критерия хи-квадрат (многопольная таблица сопряженности), при множественных сравнениях использовали поправку Бонферрони. Связь между длиной полиморфизма и уровнем метилирования оценивали с помощью множественной линейной регрессии. Критический уровень значимости принимали равным 0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В работе исследован полиморфный микросателлит, локализованный в промоторной области гена альфа-синуклеина, - SNCA-Rep1. Матрицы генотипов группы БП и контрольной группы представлены в табл. 1. Фрагментный анализ показал, что наиболее частым аллелем в группе БП и в контрольной группе является Rep1-261 (66.4 и 66.2% соответственно).
Условное разделение аллельных вариантов на короткие (SNCA-Rep1-255, -257 и -259), промежуточный (SNCA-Rep1-261) и длинные (SNCA-Rep1-263 и -265) показало, что длинные аллели при БП встречаются чаще, чем короткие. Распределение частоты встречаемости аллелей в подгруппах представлено в табл. 2.
Таблица 1. Матрица генотипов в группе БП и в контрольной группе по аллельным вариантам полиморфизма
Группа БП (n = 460) Контрольная группа (n = 460)
255 257 259 261 263 265 255 257 259 261 263 265
255 0 0
257 0 0 0 0
259 0 0 37 0 0 36
261 0 2 148 209 1 2 184 193
263 0 0 18 41 3 0 0 8 33 0
265 0 0 0 2 0 0 0 0 0 3 0 0
Таблица 2. Частота встречаемости подгрупп аллелей полиморфизма SNCA-Repl
Аллельные варианты Число аллелей, % Р
болезнь Паркинсона контрольная группа
1. Короткие: SNCA-Rep1-255, -257, -259 242 (26.3%) 267 (29.0%) Р\ 2 3 = а049* р,2 = 0.34 р23 = 0.038 р13= 0.014#
2. Промежуточный: SNCA-Rep1-261 611 (66.4%) 609 (66.2%)
3. Длинные: SNCA-Rep1-263, -265 67 (7.3%) 44 (4.8%)
Примечание. Результаты представлены в виде абсолютного числа аллелей, в скобках - процент к общему числу в группе. * - р <0.05. # - значимые с поправкой Бонферрони.
Таблица 3. Взаимосвязь метилирования CpG-сайтов и длины полиморфных аллелей SNCA-Rep1 у пациентов с БП
Сайт Р-коэфс шциент р
первый аллель SNCA-Rep1 второй аллель SNCA-Rep1
CpG-38 -0.523*** -0.164 0.00004*
CpG-41 -0.463** -0.202 0.0001*
CpG-42 -0.384* -0.331* 0.00005*
CpG-44 -0.542*** -0.163 0.00002*
Примечание. Первый аллель SNCA-Rep1 - аллель меньшей длины, второй аллель SNCA-Rep1 - аллель большей или равной длины. *р<0.05, ** р<0.01, ***р<0.001. # - значимые с поправкой Бонферрони.
В работе определена ассоциация длины полиморфного локуса SNCA-Rep1 с уровнем метилирования промоторной области и интрона 1 гена SNCA. Проанализирована связь между уровнем метилирования отдельного CpG-сайта и длиной обоих аллель-ных полиморфизмов SNCA-Rep1 у каждого больного (первый аллель меньшей длины, второй - большей или равной длины).
Ассоциации между уровнем метилирования CpG-сайтов промоторной области и длиной SNCA-Rep1 не выявлено ни в группе БП, ни в контрольной группе.
В группе БП в области интрона 1 гена SNCA локализованы четыре близкорасположенных CpG-сайта, при этом большая длина полиморфизма SNCA-Rep1 коррелировала с гипометилированием этих сайтов. Результаты представлены в табл. 3. У лиц контрольной группы не обнаружено статистически значимых ассоциаций между исследуемыми параметрами.
Необходимо также отметить, что в состав группы БП вошел гетерозиготный носитель редкого «длинного» аллеля SNCA-Rep1-265. Этот пациент имел низкий уровень метилирования CpG-сайтов по сравнению с остальными пациентами. В группе пациентов с БП средний уровень метилирования в интронной области составил 15.8 ± 5.4% по всем CpG-сайтам, тогда как средний уровень метилирования у носителя «длинного» аллеля SNCA-Rep1-265 равен 10.7%. Самый высокий уровень метилирования (33.9%) наблюдался у одного из гомозиготных носителей «короткого» аллеля SNCA-Rep1-259.
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашей работе выявлена связь полиморфного алле-ля SNCA-Rep1 с риском развития БП. Связь длинных аллелей SNCA-Rep1 с повышенным риском развития БП показана в ряде исследований, тогда как более короткие аллели были ассоциированы с пониженным риском заболевания соответственно [19, 20]. В нашей выборке «протективный» характер коротких аллелей подтвердить не удалось, тогда как длинные аллели SNCA-Rep1 были значимо ассоциированы с разви-
тием БП. Кроме того, пациенты с длинным аллелем SNCA-Rep1-263 предрасположены к более раннему дебюту заболевания, а у пациентов с коротким ал-лелем SNCA-Rep1-259, наоборот, заболевание начинается в более позднем возрасте [25], что также подтверждает «предрасполагающий» характер длинных аллелей и «протективный» - коротких.
Влияние длины SNCA-Rep1 на риск развития БП связывают с изменением экспрессии гена. В нескольких работах обнаружено повышение экспрессии SNCA в периферической крови и в центральной нервной системе при БП. При этом уровень экспрессии мРНК SNCA и белка альфа-синуклеина зависят от длины полиморфизма SNCA-Rep1: большему количеству динуклеотидных повторов полиморфизма соответствует большая экспрессия гена [26-30]. Объяснение того, что длинные аллели SNCA-Rep1 предрасполагают к БП посредством увеличения экспрессии SNCA, может лежать как в самом полиморфизме, изменяющем связывание транскрипционных факторов, так и в эпигенетических модификациях, например, в метилировании регуляторных областей гена SNCA, которые, в свою очередь, также могут непосредственно влиять на транскрипцию.
Результаты исследования уровня метилирования гена альфа-синуклеина у пациентов с БП неоднозначны: в некоторых работах обнаружено значимое гипометилирование SNCA при БП в сравнении с контролем [24, 30-34], тогда как в других не найдено разницы между группами [35-37]. Уровень метилирования изучали как в клетках головного мозга (компактная часть черной субстанции, фронтальная кора, мозжечок), так и в лейкоцитах периферической крови. При этом уровень метилирования в центральной нервной системе был сопоставим с уровнем в периферической крови, что позволяет использовать паттерн метилирования в лейкоцитах крови в качестве аналога метилирования в головном мозге [34, 38].
Изучена также ассоциация между уровнем метилирования и различными генетическими полиморфизмами. Обнаружено, что некоторые одно-нуклеотидные полиморфизмы ассоциированы
108 | АСТА КАТиИАЕ | ТОМ 12 № 2 (45) 2020
с гипометилированием SNCA у пациентов с БП [39, 40]. Выявлена также корреляция между уровнем метилирования SNCA и длиной полиморфного локуса SNCA-Rep1: так у носителей генотипа с длинным ал-лелем SNCA-Rep1-263 гипометилирование интрона 1 SNCA было более выраженным по сравнению с носителями коротких аллелей [30].
В нашей работе оценено влияние длины полиморфного локуса SNCA-Rep1 на уровень метилирования различных CpG-сайтов в промоторной области и интроне 1 гена SNCA. Мы не выявили разницы в уровне метилирования промоторной области. В то же время показана четкая ассоциация между уровнем метилирования интрона 1 гена SNCA и длиной SNCA-Rep1. В группе БП меньшая длина аллеля SNCA-Rep1 была связана с большим уровнем метилирования четырех близкорасположенных CpG-сайтов, и, наоборот, большая длина - с меньшим уровнем метилирования. Полученные нами данные согласуются с результатами более ранних работ, при этом в других исследованиях также выявлена разница в уровнях метилирования именно в интроне 1 SNCA, что может свидетельствовать о его высокой транскрипционной значимости [30]. Таким образом, гипометилирование именно этой области характерно для длинных аллелей SNCA-Rep1, которые предрасполагают к заболеванию.
Учитывая изменяемость эпигенетических феноменов, паттерн метилирования SNCA представляется вторичным по отношению к генетическим вариантам SNCA-Rep1, однако для подтверждения данного
предположения необходимы дальнейшие исследования. На настоящий момент именно эпигенетическими феноменами большинство исследователей пытаются объяснить влияние множества полиморфизмов в не-кодирующих областях, ассоциированных с многофакторными заболеваниями.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В работе проведен анализ взаимосвязи длины полиморфного локуса SNCA-Rep1 с риском развития БП и уровнем метилирования промоторной и интронной областей гена SNCA, ключевого для данного заболевания. Полученные результаты позволяют подтвердить ассоциацию между носительством длинных аллелей SNCA-Rep1 и повышенным риском развития БП, а также взаимосвязь между длинными аллелями SNCA-Rep1 и гипометилированием интрона 1 гена SNCA. Таким образом, прослежена взаимосвязь фенотипа, генотипа и эпигенотипа в ряду «БП-длин-ные аллели SNCA-Rep1-гипометилирование SNCA». Необходимы дальнейшие исследования с анализом вклада эпигенетических модификаций в молекулярный патогенез заболевания, что будет способствовать разработке принципиально новых технологий эпигенетической коррекции, которая представляется одним из наиболее перспективных направлений таргетной терапии нейродегенеративного процесса.
Работа проведена при поддержке Российского научного фонда (грант № 17-75-20211).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Dauer W., Przedborski S. // Neuron. 2003. V. 11. № 39(6). P. 889-909.
2. Stefanis L. // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. V. 2(2). a009399.
3. Beitz J.M. // Front. Biosci. (Schol. Ed). 2014. V. 1. № 6. P. 65-74.
4. Sherer T.B., Chowdhury S., Peabody K., Brooks D.W. // Mov. Disord. 2012. V. 27. № 13. P. 1606-1611.
5. Verstraeten A., Theuns J., van Broeckhoven C. // Trends Genet. 2015. V. 31. № 3. P. 140-149.
6. Gasser T. // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1792. № 7. P. 587-596.
7. Kalia L.V., Lang A.E. // Lancet. 2015. V. 29. № 386(9996). P. 896-912.
8. Simón-Sánchez J., Schulte C., Bras J.M., Sharma M., Gibbs J.R., Berg D., Paisan-Ruiz C., Lichtner P., Scholz S.W., Hernandez D.G., et al. // Nat. Genet. 2009. V. 41. № 12. P. 1308-1312.
9. Nalls M.A., Pankratz N., Lill C.M., Do C.B., Hernandez D.G., Saad M., DeStefano A.L., Kara E., Bras J., Sharma M., et al. // Nat. Genet. 2014. V. 46. № 9. P. 989-993.
10. Chang D., Nalls M.A., Hallgrímsdóttir I.B., Hunkapiller J., van der Brug M., Cai F., Kerchner G.A., Ayalon G., Bingol B., Sheng M., et al. // Nat. Genet. 2017. V. 49. № 10. P. 1511-1516.
11. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., Dehejia
A., Dutra A., Pike B., Root H., Rubenstein J., Boyer R., et al. // Science. 1997. V. 27. № 276(5321). P. 2045-2047.
12. Singleton A.B., Farrer M., Johnson J., Singleton A., Hague S., Kachergus J., Hulihan M., Peuralinna T., Dutra A., Nussbaum R., et al. // Science. 2003. V. 302. P. 841.
13. Chartier-Harlin M.C., Kachergus J., Roumier C., Mouroux V., Douay X., Lincoln S., Levecque C., Larvor L., Andrieux J., Hulihan M., et al. // Lancet. 2004. V. 364. P. 1167-1169.
14. Devine M.J., Gwinn K., Singleton A., Hardy J. // Mov. Disord. 2011. V. 26. P. 2160-2168.
15. Miller D.W., Hague S.M., Clarimon J., Baptista M. // Neurology. 2004. V. 62. P. 1835-1838.
16. Chiba-Falek O., Lopez G.J., Nussbaum R.L. // Mov. Disord. 2006. V. 21. № 10. P. 1703-1708.
17. Zhang Y., Shu L., Sun Q., Pan H., Guo J., Tang B. // Front. Mol. Neurosci. 2018. V. 25. № 11. P. 391.
18. Xia Y., Rohan de Silva H.A., Rosi B.L., Yamaoka L.H., Rimmler J.B., Pericak-Vance M.A., Roses A.D., Chen X., Masliah E., DeTeresa R., et al. // Ann. Neurol. 1996. V. 40. P. 207-215.
19. Tan E.K., Tan C., Shen H., Chai A., Lum S.Y., Teoh M.L., Yih Y., Wong M.C., Zhao Y. // Neurosci. Lett. 2003. V. 336. P. 70-72.
20. Mellick G.D., Maraganore D.M., Silburn P.A. // Neurosci. Lett. 2005. V. 375. P. 112-116.
21. Wullner U., Kaut O., deBoni L., Piston D., Schmitt I. // J.
Neurochem. 2016. V. 139. S. 1. P. 108-120.
22. Hamm C.A., Costa F.F. // Pharmacol. Ther. 2015. V. 151. P. 72-86.
23. Müller T., Woitalla D., Hauptmann B., Fowler B., Kuhn W. // Neurosci. Lett. 2001. V. 308. P. 54-56.
24. Jowaed A., Schmitt I., Kaut O., Wüllner U. // J. Neurosci. 2010. V. 30. № 18. P. 6355-6359.
25. Shu L., Zhang Y., Sun Q., Pan H., Guo J., Tang B. // Neurosci. Lett. 2018. V. 24. № 682. P. 79-84.
26. Kim S., Jeon B.S., Heo C., Im P.S., Ahn T.B., Seo J.H., Kim H.S., Park C.H., Choi S.H., Cho S.H., et al. // FASEB J. 2004. V. 18. № 13. P. 1615-1617.
27. Linnertz C., Saucier L., Ge D., Cronin K.D., Burke J.R., Browndyke J.N., Hulette C.M., Welsh-Bohmer K.A., Chiba-Falek O. // PLoS One. 2009. V. 4(10). e7480.
28. Fuchs J., Tichopad A., Golub Y., Munz M., Schweitzer K.J., Wolf B., Berg D., Mueller J.C., Gasser T. // FASEB J. 2008. V. 22. № 5. P. 1327-1334.
29. Cronin K.D., Ge D., Manninger P., Linnertz C., Rossoshek A., Orrison B.M., Bernard D.J., El-Agnaf O.M., Schlossmacher M.G., Nussbaum R.L., Chiba-Falek O. // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. № 17. P. 3274-3285.
30. Ai S.X., Xu Q., Hu Y.C., Song C.Y., Guo J.F., Shen L., Wang C.R., Yu R.L., Yan X.X., Tang B.S. // J. Neurol. Sci. 2014. V. 337. P. 123-128.
31. Matsumoto L., Takuma H., Tamaoka A., Kurisaki H., Date H., Tsuji S., Iwata A. // PLoS One. 2010. V. 5. e15522.
32. Desplats P., Spencer B., Coffee E., Patel P., Michael S., Patrick C., Adame A., Rockenstein E., Masliah E. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. P. 9031-9037.
33. Tan Y.Y., Wu L., Zhao Z.B., Wang Y., Xiao Q., Liu J., Wang G., Ma J.F., Chen S.D. // Parkinsonism Relat. Disord. 2014. V. 20. P. 308-313.
34. Pihlstrom L., Berge V., Rengmark A., Toft M. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 577-580.
35. Richter J., Appenzeller S., Ammerpohl O., Deuschl G., Paschen S., Brüggemann N., Klein C., Kuhlenbäumer G. // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 590-591.
36. Song Y., Ding H., Yang J., Lin Q., Xue J., Zhang Y., Chan P., Cai Y. // Neurosci. Lett. 2014. V. 569. P. 85-88.
37. Guhathakurta S., Evangelista B.A., Ghosh S., Basu S., Kim Y.S. // Mol. Brain. 2017. V. 10. № 1. P. 6.
38. Masliah E., Dumaop W., Galasko D., Desplats P. // Epigenetics. 2013. V. 8. № 10. P. 1030-1038.
39. Mizuta I., Satake W., Nakabayashi Y., Ito C., Suzuki S., Momose Y., Nagai Y., Oka A., Inoko H., Fukae J., et al. // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15. № 7. P. 1151-1158.
40. Schmitt I., Kaut O., Khazneh H., deBoni L., Ahmad A., Berg D., Klein C., Fröhlich H., Wüllner U. // Mov. Disord. 2015. V. 30. № 13. P. 1794-1801.
110 | ACTA NATURAE | ТОМ 12 № 2 (45) 2020
