CC BY
18
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
PHYSIOPATHOLOGY
УДК 575.174.015.3: 616.216.2-002-006.5 doi:10.21685/2072-3032-2022-3-13
Полиморфизмы генов цитокинов и Toll-like рецепторов как факторы предрасположенности к полипозному риносинуситу
(обзор литературы)
Л. А. Ащина1, Н. И. Баранова2, А. И. Козина3
1,2,3Пензенский институт усовершенствования врачей -филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Россия
1pushino2008@yandex.ru, 2baranova.nadezhda.2014@mail.ru, 3allek_@rambler.ru
Аннотация. Полипозный риносинусит (ПРС) - это сложное мультифакторное заболевание. Доказано, что генетические факторы предрасполагают к развитию данной патологии. Существенное значение в патогенезе ПРС играют цитокины и нарушения в функционировании Toll-like рецепторов. В связи с чем идентификация полиморфных вариантов генов иммунной системы, которые могут являться предикторами риска развития заболевания, является перспективным направлением. Проанализированы научные статьи о роли экспрессии и полиморфизма генов наиболее значимых цитокинов и Toll-like рецепторов в ассоциации с предрасположенностью и характером течения данной патологии. Считается, что генетические маркеры ПРС являются важными в прогнозе риска развития заболевания, его течения и эффективности проводимой терапии.
Ключевые слова: полипозный риносинусит, молекулярно-генетические маркеры, цитокины, Toll-like рецепторы, гены, полимофизм
Финансирование: статья выполнена при финансовой поддержке государственного задания «Персонализированная диагностика и лечение пациентов с хроническим ри-носинуситом, ассоциированных коморбидной патологией на основе молекулярно-генетических и иммунологических биомаркеров», номер регистрации АААА-А20-120031090059-8 от 10.03.2020.
Для цитирования: Ащина Л. А., Баранова Н. И., Козина А. И. Полиморфизмы генов цитокинов и Toll-like рецепторов как факторы предрасположенности к полипозному риносинуситу (обзор литературы) // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022. № 3. С. 142-155. doi:10.21685/2072-3032-2022-3-13
Cytokine and Toll-like receptor gene polymorphisms as predisposition factors for polyposis rhinosinusitis (a review of literature)
L.A. Ashchina1, N.I. Baranova2, A.I. Kozina3
© Ащина Л. А., Баранова Н. И., Козина А. И., 2022. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
1,2,3Penza Institute of Advanced Medical Studies - branch of the Federal State Government-financed Educational Establishment of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Life-long Professional Learning" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Penza, Russia 1pushino2008@yandex.ru, 2baranova.nadezhda.2014@mail.ru, 3allek_@rambler.ru
Abstract. Polyposis rhinosinusitis (PRS) is a complex multifactorial disease. Genetic factors have been shown to predispose to the development of this pathology. Cytokines and disorders of Toll-like receptors play a significant role in the pathogenesis of HRP. Therefore, the identification of polymorphic variants of immune system genes that can be predictors of the disease development risk is a promising direction. This paper analyzes scientific articles on the role of expression and gene polymorphism of the most important cytokines and Toll-like receptors in the association with the predisposition and the course of this pathology. It is believed that genetic markers of HRS are important in predicting the risk of disease development, its course and the effectiveness of the therapy.
Keywords: polyposis rhinosinusitis, molecular genetic markers, cytokines, Toll-like receptors, genes, polymophysis
Acknowledgments: the work was financed by the state task "Personalized diagnosis and treatment of patients with chronic rhinosinusitis associated with comorbid pathology based on molecular genetic and immunological biomarkers", register number АААА-А20-120031090059-8 from March 10, 2020.
For citation: Ashchina L.A., Baranova N.I., Kozina A.I. Cytokine and Toll-like receptor gene polymorphisms as predisposition factors for polyposis rhinosinusitis (a review of literature). Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2022;(3):142-155. (In Russ.). doi:10.21685/2072-3032-2022-3-13
Введение
Полипозный риносинусит (ПРС) - это многофакторное заболевание, которое характеризуется воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух с образованием и рецидивирующим ростом полипов [1]. Данное заболевание неоднородно по характеристикам и многофакторно по причинам возникновения. Несмотря на то, что часть пациентов с ПРС хорошо поддается медикаментозному и хирургическому лечению, значительная их часть имеет склонность к осложнению заболевания, которое, по некоторым данным, достигает 60 % [2]. Считается, что основными факторами, способствующими возникновению и рецидивированию данной патологии, являются генетическое влияние и дисфункция иммунной системы организма [3]. ПРС значительно ухудшает качество жизни пациентов и несет значительные траты в систему здравоохранения [4].
Генетическая предрасположенность к полипозному риносинуситу
Показано, что предрасположенность к ПРС имеет генетическую основу. Так, в научной литературе имеются данные о том, что до 50 % больных наследуют данную патологию от близких родственников [5, 6]. Поэтому в связи с развитием молекулярно-генетической диагностики имеются попытки поиска генетических предикторов заболевания. Геномные ассоциативные исследования могут обеспечить обширный обзор генов, ассоциированных с заболеванием, при проведении в больших когортах хорошо охарактеризо-
ванных пациентов и соответствующих контролей. Однако, поскольку на сегодня проведено лишь несколько таких исследований, текущие знания о генетической основе ПРС получены на основе подходов к генам-кандидатам [7].
Так, если ранее образование назальных полипов связывали с наследованием гена муковисцидоза, то на настоящий момент большую значимость занимают исследования однонуклеотидных полиморфизмов генов (Single Nucleotide Polymorphism - SNP), продукты которых могут играть роль в формировании назальных полипов и способствовать рецидивированию ПРС. Таким образом, исследования полиморфизмов и экспрессии генов наиболее значимых компонентов патогенеза ПРС позволят выявить специфические для заболевания генетические предикторы.
Полиморфизм цитокинов при полипозном риносинусите
Доказано, что значимая роль в патогенетических механизмах ПРС принадлежит цитокинам, основными из которых являются интерлейкины - 4, 5, 10, 17, 1р, 33, фактор некроза опухоли (TNF-a). Считается, что изучение полиморфизма и экспрессии генов, которые контролируют активность цитоки-нов, является важным в выявлении предрасположенности к данному заболеванию, а также в прогнозе течения, тяжести и эффективности от применяемой терапии [8, 9].
Известно, что цитокины, относящиеся к семейству интерлейкина-1 (IL-1), способны активировать клетки врожденного иммунитета [10]. Ген IL-1 кодирует IL-1a, IL-1P и IL-1Ra. В доступной научной литературе описаны многие полиморфизмы в гене IL-ip при хроническом риносинусите (ХРС) [11]. Кроме того, известно, что уровень экспрессии генов провоспалительных цитокинов IL-1P и IFN-y во всех группах с хроническим полипозным риноси-нуситом (ХПРС) достоверно выше, чем в контрольной группе [12]. Было выявлено, что генотип CT гена IL-1P характеризует повышенный риск развития ХРС и, напротив, генотип СС гена IL-1P снижает вероятность развития данного заболевания [13]. В другой работе у пациентов с хронической формой синусита генотип СС полиморфного локуса 3953 гена IL-1P встречался в два раза чаще [14]. Также учеными был сделан вывод, что частота носительства генотипа 511T/T гена IL-1P была выше в группе больных ХРС по сравнению с контрольной группой [15].
В последнее время при ПРС часто изучается интерлейкин-33 (IL-33) и соответственно полиморфизмы гена, кодирующего данный цитокин. Являясь членом семейства IL-1, IL-33 повышает синтез и секрецию провоспалитель-ных цитокинов, также активирует эозинофилы и базофилы, что играет роль в воспалении слизистой оболочки носа. Кроме того, показано, что сплайс-вариант IL-33, локализующийся в цитоплазме эпителиальных клеток, тесно связан с воспалением по типу Th2. Из этого следует, что IL-33 в различных микроокружениях способствует развитию различных типов воспаления [16]. В одной из научных работ по генотипированию SNP rs3939286 гена IL-33 было получено, что из 10 изучаемых ими SNPs, которые имели связь с эози-нофилией, ассоциация с образованием назальных полипов была получена с rs3939286 в гене IL-33. Позднее в отечественных работах данный полиморфизм фигурировал как предиктор развития профессионального аллергического ринита и бронхиальной астмы [17]. Возможным генетическим предикто-
ром бронхиальной астмы пульмонологами также расценивается ге1342326 гена ^-33 [18]. Так как именно ПРС в сочетании с бронхиальной астмой отличается тяжелым течением и склонностью к рецидивированию назальных полипов, то выявление впервые обратившихся на прием пациентов, имеющих предрасположенность к формированию именно этого фенотипа, представляет профилактическую ценность. Наличие у человека мутантного аллеля А ге3939286 гена ^-33 можно расценивать не только как предрасположенность к формированию ПРС. В исследовании Ю. П. Моисеевой и соавторов было показано, что пациенты с ПРС, имеющие А-аллель ге3939286 и G-аллель ге1342326, наиболее предрасположены к тяжелому течению ПРС с риском рецидивирования назальных полипов [19]. Таким образом, доказано, что ^-33 играет ключевую роль в патогенезе назального полипоза, и дальнейшее изучение данного цитокина поможет использовать его в качестве мишени при таргетной терапии данной патологии [20].
Немаловажную роль в патогенезе ПРС играет интерлейкин-4 (^-4). Известно, что важнейшей функцией данного цитокина является стимуляция дифференцировки активированных антигеном наивных CD4+Т-лимфоцитов-хелперов в направлении ТЪ2 [21]. Кроме того, ^-4 обладает способностью подавлять активацию ТЫ, синтез ТОТ и и тем самым снижать их им-
муностимулирующее действие [22]. Изучение распределения аллелей и генотипов С590Т гена ^-4 показало повышение частоты аллеля -590 Т и гомозиготного варианта ТТ, отвечающих за повышение содержания сывороточного ^Е у больных ПРС по сравнению с группой здоровых лиц. Также было обнаружено, что частота генотипа СС в позиции С-590Т среди больных ХПРС была более низкой по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о возможной протективной роли данного генотипа [23]. Результаты недавнего исследования показывают, что наследование генотипов ТТ и СТ в про-моторном гене ^-4 С590Т ассоциировано с полипами носа [24].
Интерлейкин-5 (^-5) - это важный цитокин, секретирующийся ТЪ2 лимфоцитами и тучными клетками и участвующий в развитии эозинофилии. Ген, кодирующий ^-5 человека, находится на хромосоме 5q в кластере, который содержит также гены ^-13, ^-4, GM-CSF. За счет повышения числа зрелых эозинофилов и их функциональной активности цитокином ^-5 реализуется аллергическое воспаление при различных патологиях [21]. В научных работах показана ключевая роль ^-5 в патогенезе ХПРС. При исследовании полиморфизмов гена ^-5 у пациентов с ХПРС было выявлено значительное повышение встречаемости генотипа ТТ С703Т гена ^-5, а генотип СТ, напротив, встречался реже по сравнению с группой здоровых лиц [25].
Противовоспалительный цитокин интерлейкин-10 (^-10) синтезируется активированными Тreg и ограничивает воспаление при ХПРС [26]. В работе Е. В. Данигевич был изучен полиморфизм С592А гена ^-10 и выявлено, что среди больных ХПРС наблюдалось повышение частоты генотипа СС, а также тенденция к снижению частоты генотипа АС. При этом данный генотип ассоциировался с более низким уровнем ^-10 по сравнению с контрольной группой [23].
Интерлейкин-17 (^-17) относится к провоспалительным цитокинам, основным источником, которого в полипах являются ТЫ7 клетки и макрофаги. Показано, что данный цитокин стимулирует передвижение нейтрофилов
в место воспаления и играет немаловажную роль в патогенетических механизмах полипоза носа. Однако в одном из исследований было выявлено, что уровни мРНК IL-17 достоверно не различались между больными ХПРС и здоровыми людьми, хотя отмечено достоверное повышение IL-17 и Th17 клеток в тканях полипов и носовой слизи у пациентов с данной патологией. Также показано, что уровень ИЛ-17А коррелирует с количеством нейтрофи-лов и эозинофилов в тканях полипов [27, 28]. В другом исследовании отмечено, что уровень IL-17A достоверно выше при осложненных формах полипоза носа с рецидивированием и неудовлетворительной эффективностью от проводимой терапии [29].
TNF-a является одним из основных провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе назального полипоза. При этом данный цитокин способствует миграции эозинофилов в собственную пластинку слизистой носа [30]. При изучении полиморфизма rs1800629 гена TNF-a был отмечен повышенный риск развития полипоза носа в группе больных в моделях A против G, GA против GG, GA+AA против GG [31]. Также установлено, что гап-лотип ТGG гена TNF-a, напротив, характеризовал низкий риск развития данного заболевания [32]. При сравнительном анализе полиморфизма G308A гена TNF-a у больных с ХПРС и ХРС была выявленная более высокая частота встречаемости генотипа GA у пациентов с ХПРС [33]. Таким образом, полиморфизм гена TNF-a-308 ассоциировался с риском развития полипоза носа. Отмечено, что у пациентов наблюдалась достоверно более высокая встречаемость генотипа GG гена TNF-a-308 по сравнению с контрольной группой [34, 35]. Еще в одном исследовании выявлено, что в группе больных с ХПРС установлено повышение частоты носителей генотипа АА гена TNF-a-308 по сравнению со здоровыми лицам, что может являться одним из молекулярно-генетических предикторов предрасположенности к данному заболеванию [36]. В 2018 г. было проведено исследование полиморфизма G/A308 гена TNF-a, в результате чего была установлена различная частота генотипов GG, AA и GA в группе с полипозом носа. Кроме того, частота аллеля А у пациентов была достоверно выше по сравнению с контрольной группой, в связи с чем был сделан вывод о том, что полиморфизм в гене TNF-a может быть фактором риска развития ПРС [37].
Полиморфизм и экспрессия генов Toll-like
рецепторов при полипозном риносинусите
Врожденный иммунитет является первой линией защиты организма от патогенных агентов и рассматривается как наследственно закрепленный [38]. Toll-like рецепторы (TLR) - это класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые способны распознавать структуры различных микроорганизмов и вирусов и приводить к активации клеточного иммунитета. На сегодня у человека известно 10 представителей семейства TLR [39]. Показано, что TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10 распознают бактериальные компоненты и находятся на клеточной мембране клеток, а TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 специфичны к распознаванию структур бактерий и вирусов. В дальнейшем активация TLR-зависимых сигнальных путей приводит к экспрессии цитокинов и других значимых молекул и запуску каскада иммунных реакций [40].
Достаточное количество научных исследований раскрывает важную роль TLR в патогенезе аутоиммунных заболеваний, первичного иммунодефицита, аллергии и других патологиях [41]. Кроме того, было показано, что TLR2, TLR3 и TLR4 вовлечены в инициацию иммунологического ответа эпителия слизистой оболочки носа. Toll-подобный рецептор 2 имеет наибольшее разнообразие лигандов и распознает грамположительные и грамотрицатель-ные бактерии с широким разнообразием. Путь Toll-подобного рецептора 4 имеет решающее значение для грамотрицательных бактериальных инфекций в дыхательных путях, а полиморфизм TLR4 был связан с грамотрицательны-ми бактериальными инфекциями в отделениях интенсивной терапии [42]. Несмотря на важную роль дефектов TLR в развитии полипоза носа, работы по изучению генетических полиморфизмов данных компонентов иммунной системы при ПРС немногочисленны.
В одной из недавних работ было проведено изучение однонуклеотидных полиморфизмов TLR2 (2258 A > G), TLR4 (896 A > G) и TLR4 (1196 C > T) у 71 пациента с ПРС. Наблюдалась значительная разница в частотах генотипов и аллелей полиморфизма TLR4 (1196 C > T) между группами больных полипозом носа и контрольной группой. Также было отмечено, что вероятность назального полипоза составляла 62,7 % при наличии полиморфизма TLR4 (1196 C > T) при астме. В заключение данное исследование показало, что полиморфизмы TLR4 и TLR2 являются предрасполагающими факторами для ПРС [43].
Исследование по изучению полиморфизма R753Q TLR2 у 68 пациентов с ПРС выявило, что наиболее частыми бактериальными изолятами носовых полипов являлись Staphylococcus epidermidis и S. aureus. Однако результаты SNP-генотипирования не показали ассоциации варианта 753Q TLR2 с данным заболеванием [44].
Имеется работа по изучению экспрессии TLR и NF-kappaB у пациентов с ХРС. Было выявлено, что относительные уровни экспрессии TLR2, TLR4 и NF-kappaB в тканях синусов пациентов с ХРС были значительно выше, чем в контрольной группе. Кроме того, бактериальные биопленки, обнаруженные в тканях синусов у большинства пациентов с данной патологией, ассоциировались с более высокими уровнями TLR2 и NF-kappaB [45].
Также было показано, что ХРС без назальных полипов характеризовался снижением регуляции TLR, опосредованного сигнальным путем, и такой дефицит в системе врожденного иммунитета может способствовать воспалительному процессу. Напротив, при ХРС с носовыми полипами наблюдается чрезмерная активация TLR-опосредованного сигнального пути, что может способствовать образованию носовых полипов. Так, в работе Q. Zhang и соавторов было выявлено, что у больных с полипозом носа была значительно повышена экспрессия генов TLR4, TLR2, TLR7, сигнального компонента MyD88 и IL-4 по сравнению с пациентами без полипоза и здоровыми людьми [47].
Проведенное корейское исследование показало роль однонуклеотид-ных замен (SNP) в гене, кодирующем TLR2 у пациентов с ХРС. Было обследовано 106 пациентов c данным заболеваниям и изучены 5 SNP (rs1898830, rs3804099, rs3804100, R677W и rs5743708) в гене TLR2 в сравнении с контрольной группой. В результате было выявлено, что SNP в TLR2, rs3804099 и rs3804100 имели значительные различия в частоте минорного аллеля между
пациентами с ХРС и контролем и повышали риск развития заболевания у корейских пациентов [47].
Как повышение, так и понижение регуляции TLR и антимикробных пептидов (AMP) играют большую роль в патогенезе риносинусита с полипами и без. В одной из работ было установлено повышение экспрессии мРНК TLR5, TLR6, TLR2, TLR7, TLR8, TLR9, ß-дефенсинов 1 и 4, кателицидина и LTF у пациентов с ПРС, тогда как только TLR2 и LTF были повышены в группе ХРС без назальных полипов по сравнению с контролем. Различная активация врожденного иммунитета может поддержать концепцию о том, что ХРС с полипами и ХРС без являются различными по патогенетическим механизмам. При этом было установлено, что полученные результаты не зависят от аллергии, астмы, курения, непереносимости аспирина и применения системных стероидов [48].
Исследования регуляции экспрессии и дефектов генов, кодирующих TLR, позволят выявить специфические для ХПРС эпигенетические маркеры, что приведет к более глубокому знанию клинических и молекулярных факторов данной патологии [49, 50].
Заключение
Доказано, что ХПРС является сложным заболеванием, развитие которого связано с экологическими, генетическими и воспалительными факторами. Особый вклад в патогенез ХПРС вносят гены, которые участвуют в иммунном ответе и воспалительных реакциях в полости носа и околоносовых пазух. Уже более 15 лет проводятся исследования генетических факторов, связанных с аллергической и неаллергической формой данного заболевания. Однако, несмотря на эти усилия, генетические предикторы, лежащие в основе развития патологии, до сих пор не выделены. Так, в многочисленных исследованиях было показано, что полиморфизмы генов IL-5, IL-10, IL-4, IL-17, IL-1ß, IL-33, TNF-a могут являться предикторами развития ХПРС, а также влиять на тяжесть и течение заболевания. Кроме того, показана роль полиморфизмов и экспрессии генов TLR2, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, являющихся важными компонентами клеточного иммунитета при ПРС. Поэтому изучение молекулярно-генетических предикторов данного заболевания представляет собой важное направление, которое, в конечном счете, позволит разработать персонифицированные подходы к прогнозированию риска развития и течения заболевания, а также к профилактике и эффективному лечению пациентов с данной патологией.
Список литературы
1. Fokkens W. J., Luno V. J., Hopkins C. [et al.] European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 // Rhinology. 2020. Vol. 58, № 29. P. 1-464. doi:10.4193/Rhin20.600.
2. Кузнецова Л. В., Бабаджан В. Д., Кравчун П. Г. [и др.]. Современные представления об этиологии и патогенезе полипозных риносинуситов, протекающих на фоне круглогодичного аллергического ринита : монография. Киев : Актавис Украина, 2015. 94 с.
3. Cho S. H., Hamilos D. L., Han D. H. [et al.]. Phenotypes of Chronic Rhinosinusitis // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020. Vol. 8, № 5. P. 1505-1511. doi:10.1016/ jjaip.2019.12.021
4. Schleimer R. P. Immunopathogenesis of Chronic Rhinosinusitis and Nasal Polyposis // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2017. Vol. 12. P. 331-357. doi:10.1146/annurev-pathol-052016-100401
5. Моисеева Ю. П., Пискунов Г. З. Молекулярно-генетические аспекты полипозного риносинусита // Российская ринология. 2020. Т. 28, № 1. С. 26-31. URL: https://doi.org/10.17116/rosrino20202801126.
6. Shi J. B., Fu Q. L., Zhang H. [et al.]. Epidemiology of chronic rhinosinusitis: results from a cross-sectional survey in seven Chinese cities // Allergy. 2015. Vol. 70. P. 533539. URL: https://doi.org/10.1111/all.12577.
7. Pescador D. B., Isidoro-García M., García-Solaesa V. [et al.]. Genetic association study in nasal polyposis // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2012. Vol. 22, № 5. P. 331340.
8. Dinarte V. R. P., Santos A. R. D. D., Araújo L. F. [et al.]. Polymorphisms in chronic rhinosinusitis with nasal polyps - a systematic review // Brazilian journal of otorhino-laryngology. 2017. Vol. 83, № 6. Р. 705-711. URL: https://doi.org/10.1016/ j.bjorl.2017.03.002
9. Баранова Н. И., Шкурова Н. А., Федин А. В. Особенности микробного пейзажа, активности системы фагоцитоза и профиля ключевых цитокинов у больных с ри-носинутами и средними отитами на фоне сахарного диабета 2 типа // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2020. № 2. С. 5-14.
10. Henmyr V., Vandeplas G., Halldén C. [et al.]. Replication study of genetic variants associated with chronic rhinosinusitis and nasal polyposis // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol. 133, № 1. Р. 273-275. doi:10.1016/jjaci.2013.08.011
11. Sims J. E., Smith D. E. The IL-1 family: regulators of immunity // Nature Reviews Immunology. 2010. Vol. 10, № 2. Р. 89-102. URL: https://doi.org/10.1038/nri2691
12. Cheng Y. К., Lin C. D., Chang W. С. [et al.]. Increased prevalence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in patients with chronic rhinosinusitis // Archives of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 2006. Vol. 132, № 3. Р. 285-290. URL: https://doi.org/10.1001/archotol.132.3.285
13. Савлевич Е. Л., Курбачева О. М., Егоров В. И. [и др.]. Уровень экспрессии генов цитокинов при разных фенотипах полипозного риносинусита // Вестник оториноларингологии. 2019. Т. 84, № 6. С. 42-47. URL: https://doi.org/10.17116/ otorino20198406142
14. Левченко А. С., Воробьева А. А., Мезенцева О. Ю. [и др.]. Анализ полиморфизма генов цитокинов в развитии хронического риносинусита // Российская ринология. 2019. Т. 27, № 2. С. 77-81. URL: https://doi.org/10.17116/rosrino20192702177
15. Bal S. M., Berning J. H., Nagasava M. [et al.]. IL-1P, IL-4 and IL-12 control the fate of group 2 innate lymphoid cells in human airway inflammation in the lungs // Nat. Immunol. 2016. Vol. 17, № 6. P. 636-645. doi:10.1038/ni.3444
16. Mrowicka M., Zielinska-Blizniewska H., Milonski J. [et al.]. Association of IL1p and IL4 gene polymorphisms with nasal polyps in a Polish population // Molecular Biology Reports. 2014. Vol. 41, № 7. P. 4653-4658. URL: https://doi.org/10.1007/s11033-014-3336-x
17. Моисеева Ю. П., Пискунов Г. З. Молекулярно-генетические аспекты полипозного риносинусита // Российская ринология. 2020. Т. 28, № 1. С. 26-31. URL: https://doi.org/10.17116/rosrino20202801126
18. Багаутдинова Э. Г., Каримов Д. О., Мухаммадиева Г. Ф. [и др.]. Роль полиморфного локуса rs3939286 гена IL33 в развитии аллергического ринита у работников аллергоопасных производств // Иммунология. 2016. Т. 37, № 2. С. 76-78. doi:10.18821/0206-4952-2016-37-2-76-78
19. Моисеева Ю. П. Предикторы в формировании клинических фенотипов полипоз-ного риносинусита : дис. ... канд. мед. наук. М., 2021. 131 с.
20. Моисеева Ю. П., Пискунов Г. З. Влияние полиморфизмов гена ИЛ-33 на формирование клинических фенотипов полипозного риносинусита // Российская ринология. 2020. Т. 28, № 4. С. 205-210. URL: https://doi.org/10.17116/ rosrino202028041205
21. Дынева М. Е. Системная и локальная экспрессия генов цитокинов семейства ин-терлейкина-1 (интерлейкин-33 и -37) при бронхиальной астме в сочетании с по-липозным риносинуситом : дис. ... канд. мед. наук. М., 2020. 148 с.
22. Симбирцев А. С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. СПб. : Фолиант, 2018. 512 с.
23. Шкурова Н. А., Баранова Н. И. Иммунологические аспекты патогенеза риносину-ситов и средних отитов у больных на фоне сахарного диабета 2 типа // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8 (17), № 3. С. 641-644.
24. Данигевич Е. В. Повышение эффективности лечения хронического полипозного риносинусита с использованием иммуногенетических факторов : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2009. 22 с.
25. Mohammadi M., Dabiri S., Mollaei H. R. [et al.]. C-590T promoter polymorphism of the interleukin (IL)-4 gene is associated with an increased usceptibility to nasal polyposis // Rep. Biochem. Mol. Biol. 2019. Vol. 7, № 2. С. 129-135.
26. Левченко А. С., Мезенцева О. Ю., Бушуева О. Ю. [и др.]. Изучение полиморфизмов генов цитокинов IL5, IL1 и TNFa в формировании предрасположенности к хроническому полипозному риносинуситу // Научные результаты биомедицинских исследований. 2018. Т. 4, № 4. С. 10-19. doi:10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-2
27. Palomares O., Martin-Fontecha M., Lauener R. [et al.]. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: role of IL-10 and TGF-p // Genes Immun. 2014. Vol. 15, № 8. Р. 511-520. doi:10.1038/gene.2014.45
28. Савлевич Е. Л. Клинико-иммунологическая характеристика воспаления и обоснование диагностических и лечебных подходов при полипозном риносинусите : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2020. 301 с.
29. Hu X. D. Bao Y. Y., Zhou S. H. [et al.]. Interleukin-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis and its relationship with clinical features // J. Int. Med. Res. 2013. Vol. 41, № 3. P. 777-784. doi:10.1177/0300060513478089
30. Jiang X. D., Li G. Y., Li L. [et al.]. The characterization of IL-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps // Am. J. Rhinol. Allergy. 2011. Vol. 25, № 5. P. 171-175. doi:10.2500/ajra.2011.25.3645
31. Piski Z., Gerlinger I., Nepp N. [et al.]. TNF-Alpha inhibitors and rhinosinusitis - a systematic review and meta-analysis // Am. J. Rhinol. Allergy. 2020. Vol. 34, № 3. Р. 436442. doi:10.1177/1945892419898988
32. Zhang G., Zhang J., Kuang M. [et al.]. The role of TNF alpha polymorphism and expression in susceptibility to nasal polyposis // Immunol. Invest. 2018. Vol. 47, № 4. Р. 360-371. doi:10.1080/08820139.2018.1433204
33. Berghea E. C. Popa O. M., Meirosu M. Association of TNF-alpha gene polymorphism with nasal polyposis in Romanian asthmatic patients // Romanian Journal of Rhinology. 2014. Vol. 4, № 15. P. 149-155.
34. Левченко А. С. Связь полиморфизма генов IL-4, IL-6, TNF с риском развития хронического полипозного риносинусита у людей, проживающих вблизи промышленных предприятий // Естественные и технические науки. 2021. Т. 158, № 7. С. 65-69.
35. Endam M. L., Cormier C., Bosse Y. [et al.]. Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: A Replication Study // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010. Vol. 136, № 2. P. 187-192. doi:0.1001/archoto.2009.219
36. Ismi O., Ozcan C., Polat G. [et al.]. TNF-a and IL-1ß cytokine gene polymorphism in patients with nasal polyposis // Turk. Arch. Otorhinolaryngol. 2017. Vol. 55, № 2. Р. 51-5б. URL: https://doi.org/10.5152/tao.2017.23S9
37. Endam L. M., Cormier C., Bossé Y. [et al.]. Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: A replication study // Arch Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2010. Vol. 13б, № 2. Р. 187-192. doi:10.1001/archoto.2009.219
38. Faghani M., Keshavars P., Sharafshah A. [et al.]. TNF-alpha G/A30S polymorphism association with nasal polyposis in North part of Iran // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2018. Vol. 275, № 9. Р. 2253-2257. doi:10.1007/s00405-018-5059-4
39. Biswas K., Chang A., Hoggard M. [et al.]. Toll-like receptor activation by sino-nasal mucus in chronic rhinosinusitis // Rhinology. 2017. Vol. 55, № 1. Р. 59-б9. doi:10.4193/Rhin16.201
40. Suzuki M., Cooksley C., Suzuki T. [et al.]. TLR Signals in Epithelial Cells in the Nasal Cavity and Paranasal Sinuses // Front. Allergy. 2021. Vol. 2. P. 1-11. doi:10.3389/falgy.2021.780425
41. Ковальчук Л. В., Свитич О. А., Ганковская Л. В. [и др.]. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2012. № 2. С. 147-153.
42. Богодухова E. С., Байке E. E. Полиморфизм генов Toll-подобных рецепторов как возможный фактор предрасположенности к развитию туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. 2018. Т. 9б, № 9. С. 11-1б. doi:10.21292/2075-1230-2018-96-9-11-1б
43. Huang C., Wang J., Zheng X. [et al.] Activation of TLR Signaling in Sensitization-Recruited Inflammatory Monocytes Attenuates OVA-Induced Allergic Asthma // Front Immunol. 2018. Vol. 19, № 9. Р. 2591. doi:10.3389/fimmu.2018.02591
44. Kesici G. G., Kaytez S. K., Ôzdaç T., Ôzdaç S. Association of toll-like receptor polymorphisms with nasal polyposis // Ear. Nose Throat J. 2021. Vol. 100, № 1. Р. 2б-32. doi:10.1177/01455б1319859305
45. Sachse F., Becker K., Rudack C. Incidence of staphylococcal colonization and of the 753Q Toll-like receptor 2 variant in nasal polyposis // Am. J. Rhinol. Allergy. 2010. Vol. 24, № 1. Р. 10-13. doi:10.2500/ajra.2010.24.3416
46. Sun Y., Zhou B., Wang C. [et al.]. Biofilm formation and Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4, and NF-kappaB expression in sinus tissues of patients with chronic rhinosinusitis // Am. J. Rhinol. Allergy. 2012. Vol. 2б, № 2. P. 104-109. doi:10.2500/ajra.2012.26.3718
47. Zhang Q., Wang C. S., Han D. M. [et al.]. Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps // Acta Otolaryn-gol. 2013. Vol. 133, № 2. P. 1б5-173. doi:10.3109/00016489.2012.717713
48. Park C. S., Cho J. H., Park Y. J. Toll-like receptor 2 gene polymorphisms in a Korean population: association with chronic rhinosinusitis // Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2011. Vol. 144, № 1. Р. 96-100. doi:10.1177/0194599810390881
49. Hirschberg A., Kiss M., Kadocsa E. [et al.]. Different activations of toll-like receptors and antimicrobial peptides in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyposis. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2016. Vol. 273, № 7. P. 1779-1788. doi:10.1007/s00405-015-3816-1
50. Martin M. J., Garcia-Sanchez A., Estravis M. [et al.]. Genetics and Epigenetics of Nasal Polyposis: A Systematic Review // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2021. Vol. 31, № 3. Р. 196-211. doi:10.18176/jiaci.0673
References
1. Fokkens W.J., Luno V.J., Hopkins C. [et al.]. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(29):1-464. doi:10.4193/Rhin20.600.
2. Kuznetsova L.V., Babadzhan V.D., Kravchun P.G. [et al.]. Sovremennye predstavle-niya ob etiologii i patogeneze polipoznykh rinosinusitov, protekayushchikh na fone kruglogodichnogo allergicheskogo rinita: monografiya. = Modern ideas about the etiology and pathogenesis of polyposis rhinosinusitis occurring against the background of year-round allergic rhinitis: monograph. Kiev: Aktavis Ukraina, 2015:94.
3. Cho S.H., Hamilos D.L., Han D.H. [et al.]. Phenotypes of Chronic Rhinosinusitis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020;8(5):1505-1511. doi:10.1016/jjaip.2019.12.021
4. Schleimer R.P. Immunopathogenesis of Chronic Rhinosinusitis and Nasal Polyposis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2017;12:331-357. doi:10.1146/annurev-pathol-052016-100401
5. Moiseeva Yu.P., Piskunov G.Z. Molecular genetic aspects of polypous rhinosinusitis. Rossiyskaya rinologiya = Russian rhinology. 2020;28(1):26-31. (In Russ.). Available at: https://doi.org/10.17116/rosrino20202801126.
6. Shi J.B., Fu Q.L., Zhang H. [et al.]. Epidemiology of chronic rhinosinusitis: results from a cross-sectional survey in seven Chinese cities. Allergy. 2015;70:533-539. Available at: https://doi.org/10.1111/all.12577.
7. Pescador D. B., Isidoro-García M., García-Solaesa V. [et al.]. Genetic association study in nasal polyposis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2012;22(5):331-340.
8. Dinarte V.R.P., Santos A.R.D.D., Araújo L.F. [et al.]. Polymorphisms in chronic rhinosinusitis with nasal polyps - a systematic review. Brazilian journal of otorhinolar-yngology. 2017;83(6):705-711. Available at: https://doi.org/10.1016/j.bjorl.2017.03.002
9. Baranova N.I., Shkurova N.A., Fedin A.V. Features of the microbial landscape, the activity of the phagocytosis system and the profile of key cytokines and patients with rhi-nosinusitis and otitis media on the background of type 2 diabetes mellitus. Izvestiya vys-shikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2020;(2):5-14. (In Russ.)
10. Henmyr V., Vandeplas G., Halldén C. [et al.]. Replication study of genetic variants associated with chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133(1):273-275. doi:10.1016/jjaci.2013.08.011
11. Sims J.E., Smith D.E. The IL-1 family: regulators of immunity. Nature Reviews Immunology. 2010;10(2):89-102. Available at: https://doi.org/10.1038/nri2691
12. Cheng Y.K., Lin C.D., Chang W.S. [et al.]. Increased prevalence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in patients with chronic rhinosinusitis. Archives of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 2006;132(3):285-290. Available at: https://doi.org/10.1001/archotol.132.3.285
13. Savlevich E.L., Kurbacheva O.M., Egorov V.I. [et al.]. The level of expression of cytokine genes in different phenotypes of polypous rhinosinusitis. Vestnik otorinolaringol-ogii = Bulletin of otorhinolaryngology. 2019;84(6):42-47. (In Russ.). Available at: https://doi.org/10.17116/otorino20198406142
14. Levchenko A.S., Vorob'eva A.A., Mezentseva O.Yu. [et al.]. Analysis of polymorphism of cytokine genes in the development of chronic rhinosinusitis. Rossiyskaya rinologiya = Russian rhinology. 2019;27(2):77-81. (In Russ.). Available at: https://doi.org/10.17116/ rosrino20192702177
15. Bal S.M., Berning J.H., Nagasava M. [et al.]. IL-1ß, IL-4 and IL-12 control the fate of group 2 innate lymphoid cells in human airway inflammation in the lungs. Nat. Immunol. 2016;17(6):636-645. doi:10.1038/ni.3444
16. Mrowicka M., Zielinska-Blizniewska H., Milonski J. [et al.]. Association of IL1ß and IL4 gene polymorphisms with nasal polyps in a Polish population. Molecular Biology Reports. 2014;41(7):4653-4658. Available at: https://doi.org/10.1007/s11033-014-3336-x
17. Moiseeva Yu.P., Piskunov G.Z. Molecular genetic aspects of polypous rhinosinusitis.
Rossiyskaya rinologiya = Russian rhinology. 2020;8(1):26-31. (In Russ.). Available at: https://doi.org/10.17116/rosrino20202801126
18. Bagautdinova E.G., Karimov D.O., Mukhammadieva G.F. [et al.]. The role of the polymorphic locus pc3939286 of the IL33 gene in the development of allergic rhinitis in workers in allergic industries. Immunologiya = Immunology. 2016;37(2):76-78. (In Russ.). doi:10.18821/0206-4952-2016-37-2-76-78
19. Moiseeva Yu.P. Predictors in the formation of clinical phenotypes of polypous rhinosinusitis. PhD dissertation. Moscow, 2021:131. (In Russ.)
20. Moiseeva Yu.P., Piskunov G.Z. Influence of polymorphisms of the IL-33 gene on the formation of clinical phenotypes of polypous rhinosinusitis. Rossiyskaya rinologiya = Russian rhinology. 2020;28(4):205-210. (In Russ.). Available at: https://doi.org/ 10.17116/rosrino202028041205
21. Dyneva M.E. Systemic and local expression of cytokine genes of the interleukin-1 (in-terleukin-33 and -37) in bronchial asthma in combination with polyposis rhinosinusitis. PhD dissertation. Moscow, 2020:148. (In Russ.)
22. Simbirtsev A.S. Tsitokiny v patogeneze i lechenii zabolevaniy cheloveka = Cytokines in the pathogenesis and treatment of human diseases. Saint Petersburg: Foliant, 2018:512. (In Russ.)
23. Shkurova N.A., Baranova N.I. Immunological aspects of the pathogenesis of rhinosinusitis and otitis media in patients with type 2 diabetes mellitus. Rossiyskiy immunolog-icheskiy zhurnal = Russin journal of immunology. 2014;8(3):641-644. (In Russ.)
24. Danigevich E.V. Improving the effectiveness of the treatment of chronic polypous rhinosinusitis using immunogenetic factors. PhD abstract. Novosibirsk, 2009:22. (In Russ.)
25. Mohammadi M., Dabiri S., Mollaei H. R. [et al.]. C-590T promoter polymorphism of the interleukin (IL)-4 gene is associated with an increased usceptibility to nasal polypo-sis. Rep. Biochem. Mol. Biol. 2019;7(2):129-135.
26. Levchenko A.S., Mezentseva O.Yu., Bushueva O.Yu. [et al.]. Study of cytokine gene polymorphisms IL5, IL1 i TNFa in the formation of predisposition to chronic polypous rhinosinusitis. Nauchnye rezul'taty biomeditsinskikh issledovaniy = Scientific results of biomedical research. 2018;4(4):10-19. (In Russ.). doi:10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-2
27. Palomares O., Martin-Fontecha M., Lauener R. [et al.]. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: role of IL-10 and TGF-ß. Genes Immun. 2014;15(8):511-520. doi:10.1038/gene.2014.45
28. Savlevich E.L. Clinical and immunological characteristics of inflammation and substantiation of diagnostic and therapeutic approaches in polypous rhinosinusitis. DSc dissertation. Moscow, 2020:301. (In Russ.)
29. Hu X.D. Bao Y.Y., Zhou S.H. [et al.]. Interleukin-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis and its relationship with clinical features. J. Int. Med. Res. 2013;41(3):777-784. doi:10.1177/0300060513478089
30. Jiang X.D., Li G.Y., Li L. [et al.]. The characterization of IL-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Am. J. Rhinol. Allergy. 2011;25(5): 171— 175. doi:10.2500/ajra.2011.25.3645
31. Piski Z., Gerlinger I., Nepp N. [et al.]. TNF-Alpha inhibitors and rhinosinusitis - a systematic review and meta-analysis. Am. J. Rhinol. Allergy. 2020;34(3):436-442. doi:10.1177/1945892419898988
32. Zhang G., Zhang J., Kuang M. [et al.]. The role of TNF alpha polymorphism and expression in susceptibility to nasal polyposis. Immunol. Invest. 2018;47(4):360-371. doi:10.1080/08820139.2018.1433204
33. Berghea E.C. Popa O.M., Meirosu M. Association of TNF-alpha gene polymorphism with nasal polyposis in Romanian asthmatic patients. Romanian Journal of Rhinology. 2014;4(15):149-155.
34. Levchenko A.S. Connection of gene polymorphism IL-4, IL-6, TNF with the risk of developing chronic polyposis rhinosinusitis in people living near industrial enterprises.
Estestvennye i tekhnicheskie nauki = Natural and engineering sciences. 2021;15S(7):65-69. (In Russ.)
35. Endam M.L., Cormier C., Bosse Y. [et al.]. Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: A Repli-ca-tion Study. Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010;136(2):Ш-192. doi:0.1001/archoto.2009.219
36. Ismi O., Ozcan C., Polat G. [et al.]. TNF-a and IL-1ß cytokine gene polymorphism in patients with nasal polyposis. Turk. Arch. Otorhinolaryngol. 2017;55(2):51-56. Available at: https://doi.org/10.5152/tao.2017.23S9
37. Endam L.M., Cormier C., Bossé Y. [et al.]. Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: A replication study. Arch Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2010;136(2):Ш-192. doi:10.1001/archoto.2009.219
3S. Faghani M., Keshavars P., Sharafshah A. [et al.]. TNF-alpha G/A30S polymorphism association with nasal polyposis in North part of Iran. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 201S;275(9):2253-2257. doi:10.1007/s00405-01S-5059-4
39. Biswas K., Chang A., Hoggard M. [et al.]. Toll-like receptor activation by sino-nasal mucus in chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2017;55(1):59-69. doi:10.4193/Rhin16.201
40. Suzuki M., Cooksley C., Suzuki T. [et al.]. TLR Signals in Epithelial Cells in the Nasal Cavity and Paranasal Sinuses. Front. Allergy. 2021;2:1-11. doi:10.33S9/falgy.2021. 7S0425
41. Koval'chuk L.V., Svitich O.A., Gankovskaya L.V. [et al.]. The role of Toll-like receptors in the pathogenesis of human infectious diseases. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik «Chelovek i ego zdorov'e» = Kursk scientific and practical bulletin "Human and his health". 2012;(2):147-153. (In Russ.)
42. Bogodukhova E.S., Bayke E.E. Polymorphism of genes of Toll-like receptors as a possible factor of predisposition to the development of tuberculosis. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and lung disease. 201S;96(9):11-16. (In Russ.). doi:10.21292/2075-1230-201S-96-9-11-16
43. Huang C., Wang J., Zheng X. [et al.] Activation of TLR Signaling in Sensitization-Recruited Inflammatory Monocytes Attenuates OVA-Induced Allergic Asthma. Front Immunol. 201S;19(9):2591. doi:10.3389/fimmu.2018.02591
44. Kesici G.G., Kaytez S.K., Ôzdaç T., Ôzdaç S. Association of toll-like receptor polymorphisms with nasal polyposis. Ear. Nose Throat J. 2021;100(1):26-32. doi:10.1177/0145561319S59305
45. Sachse F., Becker K., Rudack C. Incidence of staphylococcal colonization and of the 753Q Toll-like receptor 2 variant in nasal polyposis. Am. J. Rhinol. Allergy. 2010;24(1):10-13. doi:10.2500/ajra.2010.24.3416
46. Sun Y., Zhou B., Wang C. [et al.]. Biofilm formation and Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4, and NF-kappaB expression in sinus tissues of patients with chronic rhinosi-nusitis. Am. J. Rhinol. Allergy. 2012;26(2):104-109. doi:10.2500/ajra.2012.26.371S
47. Zhang Q., Wang C.S., Han D.M. [et al.]. Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2013;133(2):165-173. doi:10.3109/000164S9.2012.717713
4S. Park C.S., Cho J.H., Park Y.J. Toll-like receptor 2 gene polymorphisms in a Korean population: association with chronic rhinosinusitis. Otolaryngol. Head Neck. Surg. 2011;144(1):96-100. doi:10.1177/0194599810390881
49. Hirschberg A., Kiss M., Kadocsa E. [et al.]. Different activations of toll-like receptors and antimicrobial peptides in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyposis. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2016;273(7):1779-17SS. doi:10.1007/s00405-015-3S16-1
50. Martin M.J., Garcia-Sanchez A., Estravis M. [et al.]. Genetics and Epigenetics of Nasal Polyposis: A Systematic Review. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2021;31(3):196-211. doi: 10.1S176/jiaci.0673
Информация об авторах / Information about the authors
Людмила Андреевна Ащина кандидат биологических наук, старший научный сотрудник ЦНИЛ, Пензенский институт усовершенствования врачей -филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Россия, г. Пенза, ул. Стасова, 8А)
E-mail: pushino2008@yandex.ru
Надежда Ивановна Баранова
доктор биологических наук, профессор, заведующий ЦНИЛ, Пензенский институт усовершенствования врачей -филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Россия, г. Пенза, ул. Стасова, 8А)
E-mail: baranova.nadezhda.2014@mail.ru
Алла Ильдаровна Козина
кандидат медицинских наук, доцент кафедры аллергологии и иммунологии, Пензенский институт усовершенствования врачей -филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Россия, г. Пенза, ул. Стасова, 8А)
Lyudmila A. Ashchina Candidate of biological sciences, senior researcher of the central research laboratory, Penza Institute of Advanced Medical Studies - branch of the Federal State Government-financed Educational Establishment of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Life-long Professional Learning" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (8A Stasova street, Penza, Russia)
Nadezhda I. Baranova Doctor of biological sciences, professor, head of the central research laboratory, Penza Institute of Advanced Medical Studies - branch of the Federal State Government-financed Educational Establishment of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Life-long Professional Learning" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (8A Stasova street, Penza, Russia)
Alla I. Kozina
Candidate of medical sciences, associate professor of the sub-department of allergology and immunology, Penza Institute of Advanced Medical Studies - branch of the Federal State Government-financed Educational Establishment of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Life-long Professional Learning" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (8A Stasova street, Penza, Russia)
E-mail: allek_@rambler.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflicts of interests.
Поступила в редакцию / Received 05.05.2022
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 08.06.2022 Принята к публикации / Accepted 30.07.2022
