CC BY
81
© КОЛЛЕКТИВ Авторов, 2012 УДК 616.127-092-053.2
Н. А. Березнева, Н. С. Аверьянова, О. Е. Громыко, А. Ю. Асанов, Е. Н. Басаргина, В. Г. Пинелис
полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы при
дилатационной кардиомиопатии у детей
Научный центр здоровья детей РАМН, 119961, Москва, Ломоносовский просп., 2/62
У 55 детей с дилатационной кардиомиопатией исследован полиморфизм в структуре генов ренин-ангиотензиновой системы (РАс): G83A-полиморфизм гена ренина (REN), M235T-полиморфизм гена ангиотен-зиногена (AGT), I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), A1166C-полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1), ASnSC-полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа (AGTR2). выявлена ассоциация выраженности дилатации полости левого желудочка с А-аллелем и АА-полиморфизмом гена ренина (с G83A) и Т-аллелем и ТТ-полиморфизмом гена ангиотензиногена (М235Т). Показано, что тяжесть течения ДКМП зависит также от I/D-полиморфизма гена ЛИФ.
Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия, полиморфизм генов ренина, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента, рецепторов ангиотензина II
N. A. Berezneva, N. S. Averyanova, O. E. Gromyko, A. Yu. Asanov, V. N. Basargina, V. G. Pinelis
POLYMORPHISMS OF GENES OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM IN DILATED CARDIOMYOPATHY IN CHILDREN
Federal State budgetary Institution "Scientific Centre of Child Healthcare" of the Russian Academy of Medical Sciences, №2/62 Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russia
In 55 children with dilated cardiomyopathy polymorphism in the gene structure of the renin-angiotensin system (RAS): G83A polymorphism of the renin gene (REN), M235T angiotensinogen gene polymorphism (AGT), angiotensin converting enzyme (ACE) I/D polymorphism, angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism (AGTR1), A3123S = angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms (AGTR2), has been studied. The association of the severity of left ventricular dilatation with the A allele and AA = renin gene polymorphism (with G83A) and T allele and the TT polymorphism of angiotensinogen gene (M235T) has been revealed. The severity of DCM was shown to be also dependent on I/D polymorphism of the ACE gene.
Key words: dilated cardiomyopathy, gene polymorphisms of renin, angiotensinogen, angiotensin-converting enzyme, angiotensin II receptor
Среди причин развития сердечной недостаточности (СН) и смертности в детском возрасте дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) занимает одно из лидирующих мест [12]. Поэтому изучение факторов, оказывающих влияние на тяжесть течения заболевания, является актуальным в плане выделения групп риска по тяжелому течению болезни и разработки мероприятий, направленных на профилактику развития осложнений.
В настоящее время не вызывает сомнений участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в возникновении и прогрессировании СН при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [7, 16]. Именно эта система определяет водно-солевой гомеостаз организма, оказывая тем самым влияние на физиологию сердечно-сосудистой системы.
Среди возможных генов-кандидатов, оказывающих влияние на степень выраженности патологического процесса при заболеваниях сердца, ведущая роль отводится генам РААС. Полиморфные состояния генов, контролирующих функционирование рААС, в значительной мере будут определять степень повышения активности ренина, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и альдостерона при кар-
Для корреспонденции: Березнева Наталия Анатольевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. кардиологического отд-ния НЦЗД РАМН, e-mail:[email protected]
диомиопатиях и, следовательно, оказывать влияние на процессы ремоделирования. Один из основных компонентов РААС, ангиотензин II (АГ-П), являясь мощным вазоконстриктором, обладает также строгим митогенным эффектом для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, вызывая гипертрофию миокарда независимо от гемодинами-ческих и нейрогуморальных факторов [6, 10, 11, 15]. в настоящее время характер влияния полиморфизмов генов РААС на возникновение и течение ДКМП в детском возрасте практически не изучен.
в настоящей работе были исследованы полиморфизмы генов РААС у детей с ДКМП, а также проведена оценка их влияния на течение заболевания и эффективность проводимой комплексной терапии.
Материалы и методы
Обследовано 55 детей с ДКМП в возрасте от 2 мес до 16 лет. Для верификации диагноза всем детям проводилось комплексное обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ ЭКГ, СМ АД, рентгенографию грудной клетки, биохимическое исследование. При необходимости проводились компьютерная томография органов грудной и брюшной полости с контрастированием сосудов, вирусологическое обследование.
С целью уточнения влияния полиморфизмов генов РААС на течение ДКМП были исследованы полиморфизмы следующих генов: G83A-полиморфизм
гена ренина (REN), М235Т-полиморфизм гена ан-гиотензиногена (AGT), I/D-полиморфизм гена АПФ (ACE), А1166С-полиморфизм гена рецептора АТ-II 1-го типа (AGTR1); А3123С-полиморфизм гена рецептора АТ-II 2-го типа (AGTR2). Полиморфизм указанных генов был также исследован в популяции из 150 подростков.
В работе использовали образцы ДНК, выделенные из венозной крови. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рестрикционного анализа был исследован полиморфизм гена АПФ (I/D-полиморфизм).
Полиморфизм остальных генов изучался методом гибридизации на олигонуклеотидном биочипе. Днк-биочип представляет собой подложку на предметном стекле с иммобилизованными флюоресцентными зондами, специфическими к определенным генетическим вариантам [3]. Флюоресцентный сигнал с ячеек биочипа детектировался с помощью специального сканера (производство «Perkin-Elmer", США) и анализировался с помощью специальной компьютерной программы. Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики с использованием статистических программ EXCEL, BIOSTAT и призма-4. Для проверки исследуемых групп на репрезентативность изучено соответствие распределения аллелей и генотипов закону Харди-Вейнберга (соответствие наблюдаемого полиморфизма ожидаемому). Для анализа использован критерий %2. Уровень значимости был принят при p < 0,05.
Результаты и их обсуждение
При первичной госпитализации у 51 пациента с ДКМП отмечались проявления СН 2А и 2Б-3 стадии, на момент поступления в клинику они получали ди-гоксин и диуретическую терапию. У 4 детей отмечалась НК 1 стадии, медикаментозной терапии они не получали. После проведения комплексного обследования с целью верификации диагноза всем пациентам с НК 2А и 2Б-3 стадии с целью коррекции гемодина-мических нарушений к ранее проводимой терапии, включающей дигоксин и диуретики, были назначены ингибиторы АПФ и ß-блокаторы.
Большинство детей с ДКМП (49 человек) в дальнейшем регулярно наблюдались в нашей клинике, длительность наблюдения за ними составила в среднем 5,16 ± 3,34 года (не менее двух лет). Остальные больные были обследованы однократно и после подбора терапии наблюдались по месту проживания.
Выделяют четыре варианта течения ДКМП в детском возрасте: благоприятное, медленно прогрессирующее, быстропрогрессирующее и рецидивирующее [1]. Большинство обследованных нами больных (n = 25) имели благоприятное течение заболевания: на фоне комплексной терапии, включающей ингибиторы АПФ (иАПФ), ß-блокаторы, дигоксин, диуретики, кар-диотрофические, а при необходимости иммуномоду-лирующие препараты, у них отмечалось значительное улучшение сократительной способности миокарда и уменьшение размеров левого желудочка. У части этих детей в дальнейшем были отменены петлевые диуретики и дигоксин, что не привело к ухудшению
клинических или функциональных показателей. Срок наблюдения детей в этой подгруппе был не менее двух лет, максимальный срок наблюдения составил 10 лет. Надо отметить, что у большинства детей в этой подгруппе дебют заболевания был в раннем возрасте: только у 2 больных наблюдалось появление симптомов заболевания в 11- и 13-летнем возрасте, остальные больные заболели в возрасте до 3 лет.
Медленно прогрессирующее течение заболевания наблюдалось у 11 пациентов. В этой подгруппе до трех лет наблюдения заболели 4 ребенка, а у большей части пациентов дебют заболевания отмечался в школьном возрасте. на фоне применения комплексной терапии в этой подгруппе, несмотря на некоторое улучшение самочувствия большинства пациентов и повышения толерантности к физической нагрузке, мы не наблюдали значимых изменений по результатам контрольных эхокардиографических и электрокардиографических методов исследования. У них постоянно сохранялись признаки недостаточности кровообращения, которые медленно постепенно нарастали. За период наблюдения в этой подгруппе умерли 3 пациента, 1 пациент, достигнув совершеннолетнего возраста, перенес трансплантацию сердца.
Быстропрогрессирующее течение выявлено у 1 больной: она умерла через 1,5 мес от появления первых симптомов заболевания. У пациентки отмечались рефрактерная к терапии сердечная недостаточность и проявления тромбоэмболического синдрома.
Рецидивирующее течение ДКМП выявлено у 12 пациентов: через некоторое время после улучшения состояния по результатам клинико-функционального обследования у них вновь отмечалась отрицательная динамика со снижением сократительной способности миокарда, дилатацией полостей сердца. в большинстве случаев ухудшение состояния больных провоцировалось присоединением интеркуррент-ных заболеваний. в двух случаях был диагностирован аутоиммунный тиреоидит, и после проведения специфической терапии отмечена стабилизация состояния больных. в 1 случае у ребенка раннего возраста мы наблюдали нарастание титров IgG к ци-томегаловирусной инфекции. Улучшение клинико-функциональных показателей после проведенного курса специфической иммунотерапии может свидетельствовать о повреждающем воздействии цитоме-галовируса на миокард и позволяет надеяться на благоприятный исход заболевания у этого пациента. У остальных больных дальнейшее течение заболевания может развиваться как благоприятно, так и с прогрес-сированием патологического процесса.
распределение генотипов и их исследованных аллелей представлено в табл. 1.
При анализе полиморфизмов генов РААС у больных ДКМП отклонение от ожидаемого распределения Харди-Вайнберга наблюдалось по маркеру G83A гена ренина (выявлена более частая встречаемость А-аллеля и АА-полиморфизма гена ренина по сравнению с контролем (табл. 1). Этот ген локализован в хромосоме 1. Освобождение ренина почками, сосудами и сердцем регулирует образование АТ-11 и альдостерона. Однако в литературе указанные полиморфизмы описаны в
Таблица 1
Распределение генотипов и аллелей генов ренина (G83A), ангиотензиногена (M235T), АПФ (I/D), рецептора АТ-II 1-го типа (A1166C), рецептора АТ-II 2-го типа (A3123C) у детей с ДКМП и в контрольной группе
Генетический маркер Контрольная группа, % (n = 150) ДКМП, % (n = 55) X2 P
Ген ренина:
GG 79,75 58,11 (32) 8,81 0,003*
GA 15,83 29,09 (15) 3,807 0,051
AA 4,43 12,80 (7) 6,46 0,011*
G-аллель 87,66 72,73 6,242 0,012*
A-аллель 12,34 27,27 6,242 0,012*
АТГ (M235T):
MM 23,42 21,82 (12) 0,105 0,746
MT 52,53 50,91 (28) 0,000 1,00
TT 24,05 27,27 (15) 0,000 1,00
M-аллель 49,68 47,27 0,08 0,777
T-аллель 50,32 52,73 0,08 0,777
АПФ (I/D)
II 17,09 13,21 (7) 0,353 0,552
ID 44,94 47,17 (25) 0,02 0,887
DD 37,97 39,64 (23) 0,04 0,88
I-аллель 39,56 36,79 0,191 0,662
D-аллель 60,44 39,64 0,191 0,662
AGTR1 (A1166C)
AA 58,86 60 (33) 0,00 1,0
AC 34,81 36,36 (20) 2,255 0,133
CC 6,33 3,64 (2) 0,465 0,495
A-аллель 76,27 78,19 0,028 0,867
С-аллель 23,73 21,82 0,028 0,867
AGTR2 (A3123C)
AA 31,65 29,1 (16) 0,034 0,85
AC 23,42 25,45 (14) 0,015 0,9
CC 44,94 45,45 (25) 0,08 0,92
A-аллель 43,35 42 0,028 0,867
C-аллель 56,65 58 0,028 0,867
Примечание. * детей.
p - достоверность с контрольной группой; в скобках число
основном только при артериальной гипертензии. Так, в арабской популяции [9] при анализе полиморфизма (замена G > А) было показано, что частота генотипа АА существенно выше в группе пациентов, имеющих повышенное артериальное давление, чем в контрольной группе здоровых. также было установлено, что данный полиморфизм оказывает влияние на развитие стабильной формы АГ у детей [2]. В настоящее время не существует единого мнения о значении полиморфизма гена ренина на возникновение тяжелых форм артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых осложнений [5], не было выявлено статистически зна-
чимой ассоциации с риском развития ише-мической болезни сердца [4]. Следует отметить, что ни один из аллелей не является в строгом смысле патологическим. Речь идет не о мутации, а именно о полиморфном варианте. И все варианты гена, чаще или реже, могут встречаться в здоровой популяции. Наиболее часто в здоровой популяции встречается генотип, гомозиготный по G-аллелю (GG). Этот вариант и принято считать "нормальным", что подразумевает "стандартный" рецептор со "стандартным" ответом.
В настоящей работе при анализе зависимости характера течения ДКМП от полиморфизмов генов РААС выявлено, что при медленно прогрессирующем и рецидивирующем течении заболевания значительно чаще (р < 0,05), чем при благоприятном течении, выявлялись А-аллель и АА-полиморфизм гена ренина (рис. 1).
Для оценки влияния генотипа на мор-фофункциональные показатели сердца проведен анализ динамики основных эхокардиографических показателей у пациентов с различными полиморфизмами G83A-гена ренина (табл. 2).
Было выявлено, что у пациентов с G83G-генотипом первоначально отмечаются эхокардиографические показатели, соответствующие более тяжелому состоянию пациентов, при этом отмечаются достоверные различия как с GA-, так и с АА-генотипами. Однако у больных с таким полиморфизмом на фоне терапии отмечается улучшение по всем трем анализируемым показателям, в то время как при GA- и АА-полиморфизмах, несмотря на уменьшение конечно-систолического размера (КСР) и увеличение фракции выброса (ФВ), дила-
~Г
"Г
2 3 GG I I GA
АА
Рис. 1. Распределение полиморфизма гена ренина (083Л) (в зависимости от варианта течения ДКМП.
1 — контрольная группа; 2 — благоприятное течение; 3 — медленно прогрессирующее течение; 4 — рецидивирующее течение.
Таблица 2
Динамика основных эхокардиографических показателей при дилатационной кардиомиопатии у пациентов с различными полиморфизмами вариантами гена ренина (G83A)
Генотип Показатель, % от должной величины Исходные данные На фоне терапии
Яеп О83О КДР 170,48 ± 28,59*° 151,48 ± 30,34****°
(п = 30) КСР 213,56 ± 46,55* 176,9 ± 51,9
ФВ 37,63 ± 11,99 48,62 ± 13,26
Яеп О83А КДР 140,18 ± 26,34 194,69 ± 36,28**
(п = 13) КСР 165,52 ± 42,8 137,55 ± 39,05
ФВ 41,23 ± 9,61 57,15 ± 10,61
Яеп А83А КДР 133,29 ± 25,6 206,38 ± 46,59
(п = 6) КСР 169,7 ± 41,32 141,13 ± 39,21
ФВ 37,16 ± 12,06 50,5 ± 15,49
Примечание. * р < 0,05 с ОА-полиморфизмом; °р < 0,05 с АА-полиморфизмом; ** р < 0,01 с ОА-полиморфизмом; ** р < 0,01 с исходными данными.
тация полости левого желудочка в диастолу сохраняется и имеет тенденцию к нарастанию.
Таким образом, у пациентов с ОА- и АА-полиморфизмами гена ренина выявлен "неправильный" ответ на проводимую терапию: наряду с уменьшением КСР левого желудочка (ЛЖ) и улучшением сократительной способности миокарда у них отмечалось нарастание КДР ЛЖ (см. табл. 2). Это может быть связано с развитием более выраженного фиброза миокарда у этих пациентов по сравнению с больными, гомозиготными по О-аллелю.
При анализе полиморфизма М235Т-гена ангиотензиногена у больных ДКМП не было выявлено отклонения от ожидаемого распределения Харди-Вайнберга. Однако при исследовании влияния полиморфизмов гена на мор-фофункциональные параметры сердца выявлена зависимость от представленности Т-аллеля гена. Наиболее выраженные нарушения были выявлены у ТТ-гомозигот. Выявленные изменения, вероятно, отражают роль ТТ-генотипа и Т-аллеля гена ангиотензиногена в ремоде-лировании миокарда с развитием дилатации полостей сердца у больных с ДКМП. При ТМ-полиморфизме изменения были менее выражены, и уменьшались они также у больных с ММ-генотипом. При этом статистически значимые различия были выявлены между ТТ- и ММ-генотипами по размерам полостей сердца (КДр и Кср), а также по фракции выброса у пациентов с ТТ- и ТМ-генотипами (табл. 3).
В настоящее время доказано влияние М235Т-полиморфизма гена ангиотензиногена на течение ряда сердечно-сосудистых заболеваний, при этом Т-аллель рассматривается как неблагоприятный. Так, Т. Katsuya и соавт. [14] установили,
что Т-аллель является независимым фактором риска развития коронарогенных заболеваний. Механизм влияния генотипов ангиотензиногена на развитие сердечно-сосудистых заболеваний окончательно не выяснен, но с Т-аллелем и ТТ-генотипом ассоциирован более высокий уровень ангиотензиногена в плазме крови, а также АТ-1 и АТ-И, тем более что роль последнего в развитии фиброза миокарда доказана [13, 16].
Ген рецептора АТ-П 1-го типа (АТГ^) расположен на хромосоме 3q22. Описано 16 его полиморфных состояний, из которых наиболее хорошо охарактеризована мутация в положении 1166, приводящая к замене аденина на цитозин (А1166С). Данные литературы, касающиеся полиморфизма этого гена, очень противоречивы. Сообщается об ассоциации С-аллеля с артериальной гипертензией, инфарктом миокарда и гипертрофией левого желудочка [9]. Учитывая роль рецепторов 1-го типа к АТ-П в реализации клеточного ответа, можно было предположить, что течение дилатационной кардиомиопатии у пациентов с разными полиморфизмами гена могут иметь определенные особенности.
При проведении анализа нами выявлено, что 32 пациента имели АА-генотип гена АТ^. Из них у 16 больных наблюдалось благоприятное течение заболевания, у 10 - рецидивирующее, у 5 - медленно
Таблица 3
Динамика основных эхокардиографических показателей при дилатационной кардиомиопатии у пациентов с различными полиморфизмами гена ангиотензиногена (M235T)
Генотип Показатель Исходные данные На фоне терапии
АТО ММ (п = 9) КДР, % от должной величины 144,55 ± 26,31# 125,8 ± 23,31
КСР, % от должной величины 181,23 ± 41,34# 136,6 ± 38,61**
ФВ, % от должной величины 39,0 ± 8,48 58,00 ± 11,7**
V1/V2 1,34 ± 0,67 2,15 ± 0,57
АТО, МТ (п = 26) КДР, % от должной величины 154,39 ± 29,26 145,85 ± 30,96
КСР, % от должной величины 188,49 ± 46,68 164,79 ± 56,75
ФВ, % от должной величины 41,04 ± 12,34* 49,24 ± 13,6*
V1/V2 1,45 ± 0,31 1,46 ± 0,31
АТО, ТТ (п = 14) КДР, % от должной величины 172,37 ± 34,87 146,77 ± 31,09**
КСР, % от должной величины 219,84 ± 50,4 169,21 ± 49,21**
ФВ, % от должной величины 33,93 ± 8,9 50,57 ± 10,0**
V1/V2 1,51 ± 0,25 1,78 ± 0,33
Примечание. * р < 0,05 с ТТ-полиморфизмом; * р < 0,05 с исходными данными; ** р < 0,01 с исходными данными.
DD
ID
□
Рис. 2. Распределение 1Ю-полиморфизма гена АПФ в зависимости от варианта течения дилатационной кардиомиопатии.
1 — контрольная группа; 2 — благоприятное течение; 3 — медленно прогрессирующее течение; 4 — рецидивирующее течение.
прогрессирующее и у 1 пациента выявлено быстро-прогрессирующее течение ДКМП. За период наблюдения у 2 пациентов отмечен летальный исход заболевания и 1 больной перенес трансплантацию сердца. АС-генотип выявлен у 16 больных ДКМП. Из них 10 человек имели благоприятное течение заболевания, 4 медленнопрогрессирующее и 2 рецидивирующее. Наблюдалось 2 летальных исхода заболевания. У 1 ребенка с благоприятным течением заболевания был выявлен СС-генотип гена АТ^.
При сравнении основных эхокардиографи-ческих параметров у пациентов с различными полиморфными вариантами гена АТ^, не было выявлено статистически значимых различий. При обоих полиморфных вариантах гена наблюдалась положительная динамика на фоне терапии.
При анализе Л3123С-полиморфизма гена рецептора АТ-П 2-го типа (AGTR2) распределение генотипов и частота встречаемости аллелей гена также не имели различий с контрольной группой. При проведении статистического анализа не было выявлено различий в характере течения и исходах ДКМП при различных генотипах гена рецептора АТ-П 2-го типа (Л3123С).
Известно важное значение АПФ в функциональной активности миокарда и его структуре. АПФ катализирует продукцию АГ-П и деградацию брадикинина, а эти биологически активные соединения участвуют в процессах, ведущих к развитию хСН. Установлено, что уровень АПФ в организме примерно на 50% находится под генетическим контролем и зависит от 1Ю-полиморфизма гена АПФ. При этом D-аллель и DD-полиморфизм гена АПФ считаются генетическими факторами риска сердечно-сосудистых поражений, тогда как I аллель и особенно II генотип являются протективными [8].
При изучении влияния !Ю-полиморфизма гена АПФ на течение ДКМП выявлено, что у
больных с прогрессирующим и рецидивирующим течением ДКМП отмечается более частая встречаемость D-аллеля и DD-полиморфизма гена АСЕ (рис. 2), чем при благоприятном течении заболевания (различия недостоверные; р = 0,07). Кроме того, установлено, что наиболее выраженные структурно-функциональные нарушения наблюдались у пациентов с DD-полиморфизмом гена, в то время как у гомозигот по I-аллелю наблюдались наименьшие нарушения и более выраженный эффект на терапию (табл. 4).
Учитывая, что у пациентов с II генотипом чаще наблюдалось благоприятное течение заболевания и у 5 из 7 больных дебют заболевания пришелся на ранний возраст, можно предположить, что при данном полиморфизме вследствие менее выраженной активации нейрогуморальных систем имеет место более выраженная клиническая картина в дебюте заболевания, что приводит к своевременной постановке диагноза еще до развития необратимых изменений в миокарде. И, напротив, у пациентов c DD-генотипом происходит выраженная активация РААС в дебюте заболевания и как следствие временная стабилизация состояния больного за счет включения некоторых компенсаторных механизмов (увеличение ЧСС, вазоконстрикция). Это приводит к отсутствию клинических проявлений в дебюте заболевания и, следовательно, к более поздней диа-
Таблица 4
Динамика основных эхокардиографических показателей при дилатационной кардиомиопатии у пациентов с различными полиморфными вариантами гена АПФ (№)
Генотип Показатель Исходные данные На фоне терапии
DD (n = 20) КДР, % от должной величины 162,18 ± 27,45 148,41 ± 27,14
КСР, % от должной величины 204,76 ± 45,06 169,68 ± 45,66*
ФВ, % от должной величины 36,95 ± 9,29 49,41 ± 10,8**
V1/V2 1,23 ± 0,31* 1,42 ± 0,32
ID (n = 22) КДР, % от должной величины 154,18 ± 34,98 140,4 ± 35,68*
КСР, % от должной величины 187,74 ± 53,46 161,55 ± 52,95*
ФВ, % от должной величины 41,05 ± 12,77 52,95 ± 15,5**
V1/V2 1,58 ± 0,34 1,78 ± 0,4
II (n = 7) КДР, % от должной величины 149,11 ± 32,63 130,52 ± 30,09
КСР, % от должной величины 190,12 ± 49,43 147,26 ± 33,85
ФВ, % от должной величины 34,33 ± 10,31 51,0 ± 12,13*
V1/V2 1,52 ± 0,3 1,84 ± 0,43
Примечание.* ходными данными; s
■ p < 0,05 с ID-полиморфизмом; * -* - p < 0,01 с исходными данными.
p < 0,05 с ис-
Т В . Бершова, М . И . Баканов, Е . Н. Басаргина, А . П. Иванов, А. Г Гасанов, С . В . Монаенкова
гностике. Чем более выражены компенсаторные механизмы, тем позднее развиваются клинические симптомы. При этом вследствие длительной активации РААС поддерживаются высокие значения активности ренина, содержания альдостерона, АТ-II как в плазме, так и на тканевом уровне, что приводит к развитию фиброза, повышенному синтезу коллагена, гипертрофии кардиомиоцитов, т. е. запускаются процессы патологического ремоделиро-вания миокарда. Если причина поражения миокарда не устранена, то происходят дальнейшая активация процессов, связанных с механическим перерастяжением стенок сердца, прогрессирующая потеря контрактильных элементов в результате усиления апоптоза и некроза кардиомиоцитов и развитие патологического ремоделирования миокарда как неотъемлемой части развития ХСН. Вероятно, поэтому у большинства пациентов с DD-генотипом наблюдалось более тяжелое течение ДКМП.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что на течение ДКМП оказывают влияние полиморфные состояния генов РААС. Отмечается связь выраженности дилатации полости левого желудочка с А-аллелем и АА-полиморфизмом гена ренина (с G83A) и Т-аллелем и ТТ-полиморфизмом гена ангиотензиногена (М235Т). Тяжесть течения ДКМП зависит также от I/D-полиморфизма гена АПФ: у больных, гомозиготных по I-аллелю гена АПФ отмечается менее выраженное нарушение мор-фофункциональных параметров сердца и более выраженный ответ на комплексную терапию, чем у ге-терозигот и DD-гомозигот.
определение полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с ДКМП могут использоваться в специализированных отделениях как дополнительные критерии оценки тяжести заболевания и определения отдаленного прогноза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Басаргина Е. н. Кардиомиопатии и детей, сопровождающиеся синдромом хронической сердечной недостаточности: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2003.
2. Глотов А. с., Иващенко Т. Э., Образцова Г. И. и др. // Молекул. биол. - 2007. - Т. 41, № 1. - С. 18-25.
3. Глотов а. с., вашукова Е. с., Полушкина Л. Б. и др. // Вопр. диагн. в педиат. - 2009. - Т. 1, № 1. - С. 14-17.
4. назаренко Г. И., Клейменова Е. Б., Гущина н. н. // Рос. мед. вести. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 48-51.
5. Подзолков в. И., Булатов в. А. // Рус. мед. журн. - 2010. - Т. 10, № 30. - С. 1517-1521.
6. Пузыревв. П. // Вестн. РАМН. - 2000. - № 7. - С. 28-33.
7. скворцов А. А., Агеев Ф. Т., Мареев в. Ю., Беленков Ю. н. // Рус. мед. журн. - 2000. - Т. 8, № 15-16. - С. 614-617.
8. Терещенко с. н. // Consilium medicum. - 2002. - Т. 1, № 11. - С. 598-602.
9. Чистяков Д. А., Кобалава Ж. Д., Терещенко с. н. и др. // Тер. арх. - 2000. - № 4. - С. 27-30.
10. Ahmad U., Saleheed D., Bokhari A., Frossard P. M. // Hypertens. Res. - 2005. - Vol. 28, N 4. - P. 339-344.
11. Gu C. C., Chang Y.-P. C., Hunt S. C. et al. // Hum. Hered. - 2005. -Vol. 60. - P. 164-176.
12. Hzu D. T., Pearson G. D. // Circ. Heart Fail. - 2009. - Vol. 2. - P. 63-70.
13. Kasi V. S., XiaoH. D., ShangL. L. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. H182-H192.
14. Katsuya T., Koike G., Yee T. W. et al. // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 1600-1603.
15. KimH.-S., Lee G., John S. W. M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
- 2002. - Vol. 99. - P. 4602-4607.
16. Thomas Unger, Jun Li. // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System.
- 2004. - Vol. 5, N 1. - P. 7-10.
Поступила 16.01.12
Сведения об авторах:
Громыко Ольга Евгеньевна, канд. биол. наук, науч. сотр. лаб. мембранологии с группой генетических исследований НЦЗД РАМН; Аверьянова Наталья Сергеевна, канд. биол. наук, науч. сотр. лаб. мембранологии с группой генетических исследований НЦЗД РАМН, e-mail:[email protected]; Басаргина Елена Николаевна, доктор мед. наук, проф., руководитель кардиологического отд-ния НЦЗД РАМН, e-mail:[email protected]; Асанов Алий Юрьевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. лаб. мембранологии с группой генетических исследований НЦЗД РАМН, e-mail:[email protected]; Пи-нелис Всеволод Григорьевич, доктор мед. наук, проф., руководитель лаб. мембранологии с группой генетических исследований НЦЗД РАМН, e-mail:[email protected].
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.127-053.2-092:612.014.3
Т. В. Бершова, М. И. Баканов, Е. Н. Басаргина, А. П. Иванов, А. Г. Гасанов, С. В. Монаенкова
роль апоптоза в развитии диастолической дисфункции у детей с рестриктивной кардиомиопатией
Научный центр здоровья детей РАМН, 119991, Москва, Ломоносовский просп., 2/62
в статье представлены данные состояния процессов клеточной гибели при формировании рестриктивного синдрома у детей с рестриктивной кардиомиопатией (РКМП). Убедительно доказана роль биомаркеров мембранного и митохондриального звеньев апоптоза в нарушении диастолической функции сердца. Показано, что диастолическая дисфункция сердца при РКМП сопровождается высоким содержанием цитохрома с в крови больных, что указывает на значимость гипоксии в индукции апоптоза. Дана количественная характеристика зависимости индукции клеточной гибели от нарушения диастолического процесса. выявлено, что изменения содержания молекулярных агентов апоптоза у больных сопровождаются высокой концентрацией оксида азота, что приводит к активации матриксных металлопротеиназ, усилению коллагенолитических процессов и фи-брозированию ткани миокарда. Обсуждаются вопросы биохимического взаимодействия в развитии патологии диастолы.
Ключевые слова: рестриктивная кардиомиопатия, диастола, диастолическая дисфункция, апоптоз, регуляторы клеточной гибели
