CC BY
58
УДК 616.12-008.46-036.12 ББК 54.101,4 П 50
Шумилов Д.С.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Тугуз А.Р.
Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания, зав. иммуноге-нетической лабораторией НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Смольков И.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Татаркова Е.А.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Муженя Д.В.
Кандидат биологических наук, инженер-генетик иммуногенетической лаборатории НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Ашканова Т.М.
Врач высшей категории Адыгейской республиканской клинической больницы, Майкоп, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Кушу Л.Т.
Врач высшей категории Адыгейской республиканской клинической больницы, Майкоп, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Полиморфизмы генов основных про- и противовоспалительных цитокинов: IL-1P (T511C, RS16944), TNF-a (G308A, RS1800629), IL-4 (C589T, RS2243250) при коронарном атеросклерозе
(Рецензирована)
Аннотация. Исследована роль SNP генов цитокинов IL-1P (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250) при коронарном атеросклерозе с исходом в ишемическую болезнь. У кардиологических больных (n=26) по сравнению с донорами (n=31) статистически значимо повышены частоты 511С аллеля и гетерозиготного С511Т генотипа гена провоспалительного цитокина IL-1fi (соответственно Р=0,0004; OR=4,67 и Р=0,0007; OR=7,09); «мутантной» 589T аллели (Р=0,04; OR=2,45) и C589T генотипа (Р=0,04; OR=4,09) противовоспалительного IL-4. Несмотря на высокую значимость SNP гена TNF-a в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний для некоторых регионов мира, связь G308A аллеля гена TNF-a с коронарным атеросклерозом (Р>0,05) у жителей Республики Адыгея не подтверждена.
Ключевые слова: коронарный атеросклероз, гены IL-1fi; TNF-a; IL-4, SNP (single nucleotide polymorphism): T511C; G308A; C589, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания.
Shumilov D.S.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Tuguz A.R.
Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty, Head of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Smolkov I.V.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Tatarkova E.A.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Muzhenya D.V.
Candidate of Biology, Engineer-Geneticist of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Ashkanova T.M.
Doctor of Higher Category of the Adyghe Republican Clinical Hospital, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Kushu L.T.
Doctor of Higher Category of the Adyghe Republican Clinical Hospital, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Gene polymorphisms of the main pro- and anti-inflammatory cytokines: IL-ip (T511C, RS16944), TNF-a (G308A, RS1800629), IL-4 (C589T, RS2243250) in coronary atherosclerosis
Abstract. This study focuses on the role of SNP of cytokine genes IL-ip (T511C, rsl6944), TNF-a (G308A, rsl800629) and IL-4 (C589T, rs2243250) in coronary atherosclerosis outcoming in an ischemic disease. Cardiologi-cally sick people (n=26) in comparison with donors (n=3i) show statistically significantly increased frequencies of 5iiC allele and heterozygotic C5iiT of a gene genotype of a pro-inflammatory cytokin IL-ip (respectively, P=0,0004; OR=4,67 and R=0,0007; 0R=7,09); "mutant" 589T allele (Р=0,04; OR=2,45) and C589T genotype (Р=0,04; 0R=4,09) of anti-inflammatory IL-4. Despite the high importance of SNP of TNF-a gene in pathogenesis of cardiovascular diseases for some regions of the world, relationship between G308A allele of TNF-a gene and coronary atherosclerosis (Р>0,05) at inhabitants of the Adyghea Republic is not confirmed.
Keywords: coronary atherosclerosis, IL-ip; TNF-a; IL-4, SNP (single nucleotide polymorphism): T5iiC; G308A; C589, an ischemic disease, chronic heart failure, myocardial infarction, cardiovascular diseases.
Высокий уровень смертности и инвалидизации трудоспособного населения развитых стран в значительной степени обусловлен инфарктом миокарда (ИМ), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН II-III степени) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), развивающимися преимущественно на фоне атеросклероза коронарных сосудов. Триггерным механизмом хронического воспаления, поражающего интиму сосудов при атерогенезе, может быть оверэкспрессия медиаторов воспаления [1-4].
Единичные нуклеотидные замены или полиморфизмы (SNP) генов интерлейкинов (IL) влияют на продукцию медиаторов иммунной системы и регулируют базовую воспалительную реакцию, клеточно-опосредованные процессы, вовлеченные в патогенез коронарного атеросклероза (КА). Полиморфизмы промоторных регионов генов могут обуславливать оверэкспрессию провоспалительных цитокинов и развитие сердечно-сосудистых заболеваний [5, 6].
В международных базах данных NSBI, PabMed, ALFRED, HuGeNET с развитием и тяжестью осложнений коронарного атеросклероза наиболее часто ассоциируют SNP генов основных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1В (IL-1P; T511C, rs16944), фактора некроза опухолей (TNF-a; G308A, rs1800629) и противовоспалительного интерлейкина-4 (IL-4, C589T, rs2243250) [6-12].
Участие основного провоспалительного IL-1Р в развитии атеросклероза обусловлено его влиянием на функцию эндотелия и систему свертывания крови, способностью индуцировать синтез других медиаторов воспаления и экспрессию адгезивных молекул, воздействовать на метаболизм липидов. В ряде работ показано, что концентрация IL-1P в системном кровотоке зависит от функционального класса стабильной и нестабильной стенокардии [13, 14].
Из известных SNP гена IL-1P с риском развития КА ассоциированы C511T полиморфизмы, что подтверждено в мета-анализе, включающем 1828 больных ИБС и 1818 здоровых доноров. В исследованиях Rai H. et al. (2016 г.) установлено статистически значимое повышение частоты 511С аллеля гена IL-1Р у больных ИБС из обособленной группы североамериканских индейцев (OR=1,36; P=0,041). Генотип С511С является прогностически неблагоприятным и для афро-бразильцев (OR=2,3; Р=0,019), однако у представителей кавказкой расы (бразильцев) данный полиморфизм не ассоциирован с ИБС [14-17].
Кардиотоксический эффект TNF-a обусловлен усилением прокоагулянтной активности крови, секрецией простагландинов, белков острой фазы, экспрессией молекул адгезии и хе-мотаксического действия на макрофаги, нейтрофилы, которые связываются и вызывают повреждение эндотелия коронарных сосудов. Также TNF-a индуцирует гибель клеток путем апоптоза, действуя через поверхностные рецепторы, в частности, через рецептор «смерти»
TNFRI (CDl20a, p55) и TNFR2 (CDl20b, р75), которые в разных количественных соотношениях обнаружены на всех ядросодержащих клетках организма [5, 18-21].
SNP гена TNF-a с повышенной транскрипционной активностью и, соответственно, гиперпродукцией TNF-a (G308A) в большей степени вовлечены в патогенез КА и ИБС. G308 аллель гена TNF-a повышает риск развития ИБС, что подтверждено для жителей Пакистана (P=0,0035), Италии (/"=0,046). Прогностически неблагоприятный G308G генотип у жителей Белоруссии ассоциирован с ИМ (Р<0,0009) [6, 22-25].
Патогенетическая роль противовоспалительного IL-4 при иммунном ответе связана с подавлением продукции IL-1ß и TNF-a макрофагами, образованием высокоактивных метаболитов кислорода, азота, индукцией пролиферации NK-клеток. Наиболее изучены C589T SNP гена IL-4, которые в значительной степени связаны с КА и ИБС (Cecilia P. et al., 2014 г., США) [10].
Цель работы: исследование ассоциаций полиморфизмов генов основных про- и проти-воспалительных цитокинов: IL-1ß (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629), IL-4 (C589T, rs2243250) с риском развития коронарного атеросклероза ИБС на примере населения Республики Адыгея (РА).
Материалы и методы
Распределение SNP генов: IL-1ß (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250) исследовано SNP-методом с использованием коммерческих тест-систем НПФ «Литех» в 57 образцах ДНК, выделенных из стабилизированной ЭДТА венозной крови неродственных доноров (n=31) и больных (n=26) кардиологического отделения АРКБ с верифицированным коронарным атерослерозом. Клинические диагнозы ИБС, ИМ, ХСН II-III степени, развившиеся на фоне коронарного атеросклероза, подтверждены стандартными биохимическими показателями крови (дислипидемией), данными неинвазивных скрининго-вых и углубленных инструментальных исследований: ЭКГ, Холтеровского мониторирования ЭКГ, нагрузочных проб (велоэргометрии или Тредмил-теста), эхокардиографии (ЭХО-КС).
Контрольная группа (доноры) подобрана эмпирически из этнических групп адыгов и русских без клинических проявлений ССЗ (по данным осмотра, регистрации АД и ЭКГ в условиях лечебно-профилактических учреждений МЗ РА).
Образцы геномной ДНК выделены из периферической крови доноров и больных с использованием реагентов «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех», Россия). Генетический анализ проведен SNP-методом с аллель-специфичными праймерами на коммерческих тест-системах НПФ «Литех», Москва.
Соответствие распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга и сравнение частот аллельных вариантов генов проводили с использованием критерия X (хи-квадрата) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иейтса на непрерывность, расчетом отношения шансов (Odds-Ration или OR), 95% доверительного интервала (95% О) и достоверности различий при P<0,05.
Результаты исследований
При анализе распределения частот аллелей и генотипов анализируемых генов IL-1 ß (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250) в исследуемых по-пуляционных группах больных и доноров (табл. 1-3) отклонений от уравнения Харди-Вайнберга не обнаружено.
По основному провоспалительному IL-1ß установлено статистически значимое повышение Т511С генотипа (Р=0,0007) и 511C аллели (Р=0,0004) в группе больных в сравнении с донорами (табл. 1), при этом носительство гетерозиготного С511Т генотипа и 511С полиморфного варианта гена IL-1ß значительно повышает риск развития атеросклероза (соответственно 0R=7,09 и OR=4,67). Следовательно, у жителей РА 511С аллель и CT генотип в 511 позиции промоторного региона гена IL-1B являются факторами повышенного риска развития КА.
Таблица 1
Распределение Т511С аллелей гена IL-1ß в группах доноров и больных КА
Генотипы Больные Доноры х2 P OR
n=26 n=31 знач. 95% CI
T511T 0,269 0,774 14,66 0,0007* 0,11 0,03 - 0,36
T511C 0,577 0,161 7,09 2,07 - 24,34
С511С 0,154 0,065 2,64 0,44 - 15,72
Аллели
T511 0,558 0,855 12,37 0,0004* 0,21 0,09 - 0,52
511С 0,442 0,145 4,67 1,91 - 11,42
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов; х2 -хи-квадрат, * - статистически значимые различия по х2
Полученные данные для жителей РА сравнимы с частотным распределением полиморфных вариантов Т511/511С гена ГЬ-1р среди североамериканских индейцев (323 больных / 400 здоровых доноров) (ОЯ=1,36; Р=0,041) и афро-бразильцев (ОЯ=2,3; Р=0,019), для которых данная мутация также является маркером ИБС [15, 16].
Таблица 2
Распределение G308/308A аллелей гена TNF-a в группах доноров и больных КА
Генотипы Больные Доноры 2 х P OR
n=26 n=31 знач. 95% CI
G308G 0,615 0,387 2,96 0,23 2,53 0,87 - 7,39
G308A 0,269 0,419 0,51 0,17 - 1,57
A308A 0,115 0,194 0,54 0,12 - 2,43
Аллели
G308 0,750 0,597 2,99 0,08 2,03 0,90 - 4,54
308A 0,250 0,403 0,49 0,22 - 1,11
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов; х2 -хи-квадрат
Несмотря на высокую значимость БКР гена Т№-а для некоторых регионов мира (жители Пакистана (Р=0,0035), Белоруссии (Р<0,0009)), у жителей Республики Адыгея, здоровых лиц и больных КА, соотношение нормальных и мутантных аллелей гена Т№-а отличается незначительно, то есть не установлена ассоциация 0308А БКР гена ТКР-а с коронарным атеросклерозом (Р>0,05).
Аналогичные данные получены ОЬа2оиаш й а1., 2010 (Тунис), которые также не выявили статистически значимых различий в частотном распределении 0308/308А аллелей гена Т№-а (Р=0,73) на больших выборках больных (п=418) и доноров (п=406). Таким образом, 0308/308А полиморфизм гена Т№-а не имеет прогностической значимости и не может быть использован в качестве предиктора КА и ИБС у жителей РА [22, 23].
Таблица 3
Распределение С589/589Т аллелей гена IL-4 в группах доноров и больных КА
Генотипы Больные Доноры 2 х P OR
n=26 n=31 знач. 95% CI
С589С 0,308 0,645 6,44 0,04* 0,24 0,08 - 0,74
C589T 0,692 0,355 4,09 1,35 - 12,43
T589T 0,000 0,000 1,19 0,02 - 61,98
Аллели
С589 0,654 0,823 4,25 0,04* 0,41 0,17 - 0,97
589T 0,346 0,177 2,45 1,03 - 5,84
Примечание: п - количество обследованных; Р - уровень значимости; ОЯ - отношение шансов; х2 -хи-квадрат, * - статистически значимые различия по х2
При анализе распределения C589/589T аллельных вариантов гена противовоспалительного IL-4 в обследованных группах жителей РА установлено статистически значимое повышение «мутантной» 589T аллели (Р=0,04; OR=2,45) и C589T гетерозиготного генотипа (Р=0,04; OR=4,09) у больных КА. Патологический T589T вариант не типирован ни у одного из 57 обследуемых лиц (табл. 3).
Полученные экспериментальные данные подтверждают участие C589T полиморфизмов гена IL-4 в развитии коронарного атеросклероза и сопряженных с ним ИБС, ХСН II типа и др. ССЗ, что согласуется с выводами Cecilia P. et al. (2014 г., США) о значительной степени ассоциации C589/589T полиморфизма гена IL-4 с риском развития КА (P<0,05) [10].
Выводы
1. С риском развития КА у жителей Республики Адыгея достоверно ассоциирован С511Т генотип и 511С аллель гена IL-ip (соответственно Р=0,0007; 0R=7,09 и Р=0,0004; 0R=4,67), а также 589T «мутантная»аллель основного противовоспалительного IL-4. Это позволяет рассматривать их в качестве независимых маркеров КА.
2. G308A полиморфизм гена TNF-a не связан с риском развития КА, ИБС и других ССЗ у жителей Республики Адыгея (P>0,05).
Примечания:
1. Шамсиддинова А.С., Хужамбердиев М.А., Рахма-тиллаев Т.Б. Маркеры иммунного воспаления при остром коронарном синдроме // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: II Междунар. науч. конф. М.: Молодой ученый: Буки-Веди, 2013. С. 51-54.
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дисли-пидемии. 2011. № 1. С. 48-56.
3. Копица Н.П., Гилева Я.В., Белая Н.В. Воспаление и атерогенез. Прогностическое значение маркера сосудистого воспаления липопротеин-ассоциированной фосфолипазы а2 при остром коронарном синдроме // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Сер. Медицина. 2012. № 23 (998). С. 65-70.
4. WHOGloballnfoBase. URL: http://infobase.wno.int
5. Аймагамбетова А.О. Атерогенез и воспаление // Наука и здравоохранение. 2016. № 1. С. 50-56.
6. Влияние полиморфизма генов TNF-б (G308A) и IL-10 (G1082A) при инфаркте миокарда на экспрессию про- и противовоспалительных цитоки-нов / В.С. Голышко [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012. № 3 (39). С. 39-50.
7. PubMed. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
8. HuGENavigator. URL: http://hugenavigator.net
9. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
10. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
11. ALFRED. URL: http://alfred.med.yale.edu
12. NCBI. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
13. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза // Тер арх. 2004. № 76 (1). С. 78-82.
14. Иммуновоспалительные реакции при ишемиче-ской болезни сердца / Н.Э. Закирова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. Т. 3, № 2. С. 67-71.
15. Interleukin-1 beta and interleukin-6 gene poly mo r-phism associations with angiographically assessed
References:
1. Shamsiddinova A.S., Khuzhamberdiev M.A., Rakh-matillaev T.B. Markers of immune inflammation in acute coronary syndrome // Medicine: challenges of today: II Intern. scient. conf. M.: Young Scientist: Bu-ki-Vedi, 2013. P. 51-54.
2. Aronov D.M., Lupanov V.P. Some Aspects of the Pathogenesis of Atherosclerosis // Atherosclerosis and Dyslipidemia. 2011. No. 1. P. 48-56.
3. Kopitsa N.P., Gileva Ya.V., Belaya N.V. Inflammation and atherogenesis. Prognostic value of the marker of vascular inflammation of lipoprotein-associated phospholipase a2 in acute coronary syndrome // Bulletin of Kharkov National University of V.N. Karazin. Ser. Medicine. 2012. No. 23 (998). P. 65-70.
4. WHOGlobalInfoBase. URL: http://infobase.wno.int
5. Aymagambetova A.O. Atherogenesis and inflammation // Science and Healthcare. 2016. No. 1. P. 50-56.
6. Influence of polymorphism of TNF-b (G308A) and IL-10 (G1082A) genes in myocardial infarction on the expression of pro- and anti-inflammatory cytokines / V.S. Golyshko [et al.] // Journal of Grodno State Medical University. 2012. No. 3 (39). P. 39-50.
7. PubMed. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
8. HuGENavigator. URL: http://hugenavigator.net
9. GeneCards. URL: http://www.genecards.org
10. GenePassport. URL: http://www.genepassport.ru
11. ALFRED. URL: http://alfred.med.yale.edu
12. NCBI. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
13. Rebrov A.P., Voskoboy I.V. The role of inflammatory and infectious factors in the development of atherosclerosis // Ter arch. 2004. No. 76 (1). P. 7882.
14. Immuno-inflammatory reactions in ischemic heart disease / N.E. Zakirova [et al.] // Rational pharmacotherapy in cardiology. 2007. Vol. 3, No. 2. P. 67-71.
15. Interleukin-1 beta and interleukin-6 gene poly mo r-phism associations with angiographically assessed
coronary artery disease in Brazilians / D.L.S. Rios [et al.] // Cytokine. 2010. Vol. 50, No. 3. P. 292-296.
16. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and their association with coronary artery disease: separate evidences from the largest case-control study amongst North Indians and an updated meta-analysis / H. Rai [et al.] // PloS One. 2016. Vol. 11, No. 4. P. e0153480.
17. Interleukin-1b and interleukin-1 receptor inhibitor gene cluster polymorphisms in patients with coronary artery disease after percutaneous angioplasty or coronary artery bypass grafting / T. Rechcinski [et al.] // Kardiologia Polska. 2009. Vol. 67, No. 6. P. 601-610.
18. Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and coronary heart disease risk: a metaanalysis / L. Zhou [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 9. P. e45641.
19. Relationship between the polymorphism of tumor necrosis factor-a -308G>A and susceptibility to inflammatory bowel diseases and colorectal cancer: a meta-analysis / W. Fan, W. Maoqing, C. Wangyang, H. Fulan, L. Dandan [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. 2011. No. 19 (4). P. 432-437.
20. Genetic variation and coronary atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / C.P. Chung [et al.] // Lupus. 2014. P. 0961203314530019.
21. Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease / I. Sbarsi [et al.] // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2007. Vol. 20, No. 1. P. 145-154.
22. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis / H.F. Zhang [et al.] // Thrombosis Research. 2011. Vol. 127, No. 5. P. 400-405.
23. Hussain S., Iqbal T., Javed Q. TNF-alpha-308G>A polymorphism and the risk of familial CAD in a Pakistani population // Human Immunology. 2015. Vol. 76, No. 1. P. 13-18.
24. Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-a 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects / R.C. Sobti [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. 2012. Vol. 360, No. 1-2. P. 1-7.
25. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis / H.F. Zhang [et al.] // Thrombosis Research. 2011. Vol. 127, No. 5. P. 400-405.
coronary artery disease in Brazilians / D.L.S. Rios [et al.] // Cytokine. 2010. Vol. 50, No. 3. P. 292-296.
16. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and their association with coronary artery disease: separate evidences from the largest case-control study amongst North Indians and an updated meta-analysis / H. Rai [et al.] // PloS One. 2016. Vol. 11, No. 4. P. e0153480.
17. Interleukin-1b and interleukin-1 receptor inhibitor gene cluster polymorphisms in patients with coronary artery disease after percutaneous angioplasty or coronary artery bypass grafting / T. Rechcinski [et al.] // Kardiologia Polska. 2009. Vol. 67, No. 6. P. 601-610.
18. Associations between interleukin-1 gene polymorphisms and coronary heart disease risk: a metaanalysis / L. Zhou [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 9. P. e45641.
19. Relationship between the polymorphism of tumor necrosis factor-a -308G>A and susceptibility to inflammatory bowel diseases and colorectal cancer: a meta-analysis / W. Fan, W. Maoqing, C. Wangyang, H. Fulan, L. Dandan [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. 2011. No. 19 (4). P. 432-437.
20. Genetic variation and coronary atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / C.P. Chung [et al.] // Lupus. 2014. P. 0961203314530019.
21. Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease / I. Sbarsi [et al.] // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2007. Vol. 20, No. 1. P. 145-154.
22. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis / H.F. Zhang [et al.] // Thrombosis Research. 2011. Vol. 127, No. 5. P. 400-405.
23. Hussain S., Iqbal T., Javed Q. TNF-alpha-308G>A polymorphism and the risk of familial CAD in a Pakistani population // Human Immunology. 2015. Vol. 76, No. 1. P. 13-18.
24. Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-a 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects / R.C. Sobti [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. 2012. Vol. 360, No. 1-2. P. 1-7.
25. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis / H.F. Zhang [et al.] // Thrombosis Research. 2011. Vol. 127, No. 5. P. 400-405.
