CC BY
38
Э. А. МАЙЛЯН
ПОЛИМОРФИЗМ SP1 ГЕНА И РИСК РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА
У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ВОЗРАСТЕ
Кафедра клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16; тел. +38-095-578-72-27;
е-таИ: mea095@yandex.ru
При обследовании 483 женщин в постменопаузе установлено, что с различной степенью достоверности защитным эффектом для развития остеопоротических изменений поясничных позвонков L1-L4, костей дистального отдела предплечья, проксимальных отделов левой и правой бедренных костей, в том числе шейки бедра, является наличие генотипа GG и аллеля G полиморфизма 1546 (6252) G>T [Sp1 S>s] гена COL1A1. Предикторами пост-менопаузального остеопороза в различных участках скелета являются генотип GT и аллель Т вышеуказанного полиморфизма. Полученные данные могут быть использованы для выявления предрасположенности к развитию остеопороза у женщин в постменопаузу и повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.
Ключевые слова: ген COL1A1, полиморфизм Sp1, женщины, постменопауза, остеопороз.
E. A. MAYLYAN
COL1A1 GENE SP1 POLYMORPHISM AND OSTEOPOROSIS RISK IN POSTMENOPAUSAL WOMEN
Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology Donetsk National Medical University named after M. Gorky, 283003, Donetsk, Illicha Ave., 16; tel. +38-095-578-72-27;
е-mail: mea095@yandex.ru
483 postmenopausal women took part in survey. It was established that GG genotype and G allele of COL1A1 gene 1546 (6252) G>T [Sp1 S>s] polymorphism provide protective effect for osteoporotic changes development at L1-L4 lumbar vertebrae, forearm distal department, left and right femurs proximal departments, including femoral neck. GT genotype and T allele of above-stated polymorphism are postmenopausal osteoporosis predictors in various sites of skeleton. The obtained data can be used for detection of predisposition to osteoporosis development at postmenopausal women and treatment-and-prophylactic actions efficiency rising.
Keywords: COL1A1 gene, Sp1 polymorphism, women, postmenopause, osteoporosis.
Введение
Остеопороз - широко распространенное системное заболевание скелета, которое характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, что приводит к повышенной хрупкости костей и увеличению риска переломов [13]. Остеопороз является одной из основных причин ухудшения качества жизни, заболеваемости и смертности среди женщин в постменопаузальном возрасте. На риск развития постменопаузального остеопороза влияет ряд факторов, среди которых генетический относится к наиболее значимым. До 90 % случаев остеопороза генетически детерминировано [13].
Одним из генов-кандидатов остеопороза является ген COL1A1, который кодирует 1-альфа цепь коллагена I типа. Мутации данного гена могут влиять на структурно-функциональные характеристики самого распространенного протеина костного матрикса и способствовать развитию остеопороза. Одним из наиболее изученных однонуклеотидных
полиморфизмов в этом гене является ге1800012, который представляет собой замену нуклеоти-дов гуанина на тимин ^/Т) в сайте связывания с транскрипционным фактором Sp1 в первом интро-не гена COL1A1.
Выполненные в различных странах исследования демонстрируют противоречивость полученных результатов о значении полиморфизма Sp1 гена COL1A1 в развитии постменопаузального остеопороза. В большинстве выполненных к настоящему времени работ отмечается влияние вышеуказанного полиморфизма на показатели минеральной плотности костной ткани, риск развития остеопороза и/или возникновения низкоэнергетических переломов [8]. В других же работах вышеуказанная роль полиморфизма Sp1 гена COL1A1 подтверждения не нашла [6, 10]. В странах СНГ внимание данной проблеме уделено недостаточно, а имеющиеся единичные публикации [1, 4] не позволяют сделать достаточно обоснованные выводы. Кроме того, комплексных исследований, посвященных изучению связи полиморфизма Sp1
гена COL1A1 с риском развития остеопороза и остеопении в различных участках скелета, в том числе по данным центральной и периферической остеоденситометрии, у женщин в постменопау-зальном возрасте не выполнялось.
Цель исследования - изучить ассоциации генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) G>T S>s] гена COL1A1 с развитием остеопороза и остеопении в зоне поясничных позвонков L1-L4, проксимальных отделов левой и правой бедренных костей и дистального отдела предплечья недоминантной руки у женщин в постменопаузаль-ном возрасте.
Материалы и методы исследования
Обследовано 483 женщины в постменопаузу. Возраст женщин составил 61,0±0,50 года (от 38 до 87 лет), а длительность постменопаузы -12,0±0,49 года (от 1 до 40 лет). Обследованные лица не принимали заместительной гормональной и антиостеопоротической терапии, глюкокор-тикостероидных препаратов. При отборе женщин в исследование исключались пациенты с наличием овариоэктомии, эндокринных и метаболических расстройств, гематологических заболеваний, неопластических состояний, хронических заболеваний почек и печени, аутоиммунной патологии, системных заболеваний соединительной ткани, хронических воспалительных заболеваний.
Исследование костной ткани осуществлялось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии при помощи денситометров «Discovery W QDR Series X-Ray Bone Densitometer» (HOLOGIC Inc., США) и «Prodigy» (GE Medical Systems LUNAR, США). Остеоден-ситометрия выполнялась в зоне поясничных позвонков L1-L4 (n=483), проксимальных отделов левой (n=480) и правой (n=303) бедренной кости, шейки левого (n=384) и правого (n=303) бедра, а также дистального отдела костей предплечья недоминантной руки (n=96). Для изучения ассоциаций генотипов и аллелей Sp1 полиморфизма гена COL1A1 с патологией костной ткани дифференцированно по каждой зоне выполнения остеоденситометрии все женщины делились на 3 группы исходя из значений Т-критерия - с осте-опорозом (группа 1), с остеопенией (группа 2) и здоровые (группа 3). Нормальными считались показатели Т-критерия до -1 стандартных отклонений от пиковой костной массы. Более низкие значения Т-критерия соответствовали остеопении (ниже -1 до -2,5 стандартных отклонений) и остеопорозу (-2,5 стандартных отклонений и ниже).
Выделение ДНК и детекцию полиморфизма 1546 (6252) G>T [Sp1 S>s] гена COL1A1 осуществляли с помощью соответствующих наборов производства «ДНК-Технология» (Москва, РФ) методом ПЦР в режиме реального времени. Учет реак-
ции производился на амплификаторе детектирующем ДТ-96 («ДНК-Технология», Москва, РФ).
Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программ «MedStat» и «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft, Inc.). Достоверность различий в распределении генотипов и аллелей между группами оценивалась при помощи х2 (таблицы сопряженности k^x m) и методом углового преобразования Фишера с учетом поправки Йейтса. Соответствие распределения данных закону Hardy - Weinberg [11] оценивали с помощью критерия х2. Степень ассоциации генотипа и аллелей с остеопенией и остеопорозом рассчитывали по величине отношения шансов (OR) с учетом 95 % доверительного интервала (95 % CI). Статистически значимыми отличия считались при P<0,05.
Результаты исследования
Проведенные исследования показали, что в общей группе обследованных женщин генотипы GG, GT и TT полиморфизма 1546 (6252) G>T [Sp1 S>s] гена COL1A1 регистрировались в 324 (67,1 %), 144 (29,8 %) и 15 (3,1 %) случаях соответственно. При этом частота аллеля G составила 0,82, а аллеля Т - 0,18. Установленное распределение генотипов в общей группе обследованных соответствовало закону Hardy - Weinberg (х2=0,04; Р=0,84). Анализ же результатов молекулярно-генетического анализа в выделенных группах женщин по зонам выполнения денситометрии показал, что здоровые женщины и пациенты с остеопорозом и остеопенией существенно (Р=0,024 - Р<0,001) различались между собой как по частоте изученных генотипов, так и аллелей вышеуказанного полиморфизма (табл. 1, 2, 3). Исключение составила лишь несколько не достигающая достоверности тенденция к различиям (х2=8,18; Р=0,085) в распределении генотипов между тремя группами женщин в зависимости от состояния костей дистального отдела предплечья (табл. 1).
Установлено, что патологические изменения поясничных позвонков L1-L4 имели ассоциации с генотипами GG и GT, а также с аллелями G и T полиморфизма Sр1 гена COL1A1. По сравнению со здоровыми лицами в объединенной группе женщин с остеопорозом и остеопенией на уровне поясничных позвонков значительно реже регистрировались генотип GG (OR=0,43; 95 % CI 0,28-0,65; P<0,001) и аллель G (OR=0,46; 95 % CI 0,32-0,67; P<0,001). В то же время у них была повышена выявляемость генотипа GT (0R=2,06; 95 % CI 1,35-3,16; P=0,001) и аллеля Т (OR=2,17; 95 % CI 1,49-3,14; P<0,001), а также несколько не достигающая статистической значимости тенденция к увеличению частоты генотипа ТТ (OR=4,21; 95 % CI 0,94-18,90; P=0,077).
При изучении влияния полиморфизма 1546 (6252) G>T ^р1 S>s] гена COL1A1 на показатели
Таблица 1
Частота генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) 0>1 ^р1 5>э] гена COL1A1 в постменопаузальный период у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом на уровне поясничных позвонков L1-L4
и дистального отдела предплечья
Генотипы и аллели Частота генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) 0>1 [вр1 S>s] гена COL1A1 среди женщин: Р (Х2)
с остеопорозом с остеопенией здоровых
на уровне поясничных позвонков L1-L4,n=483
GG, п ( %) 73 (58,4) 106 (61,6) 145 (77,9) 0,001 (17,86)
GT, п ( %) 47 (37,6) 58 (33,7) 39 (21,0)
ТТ, п ( %) 5(4,0) 8(4,7) 2 (1,1)
G, п ( %) 193 (77,2) 270 (78,5) 329 (88,4) <0,001 (17,22)
Т, п ( %) 57 (22,8) 74 (21,5) 43 (11,6)
на уровне дистального отдела предплечья,п=96
GG, п ( %) 21 (65,6) 34 (89,5) 20 (76,9) 0,085 (8,18)
GT, п ( %) 9 (28,1) 4 (10,5) 6 (23,1)
ТТ, п ( %) 2(6,3) 0(0,0) 0 (0,0)
G, п ( %) 51 (79,7) 72 (94,7) 46 (88,5) 0,024 (7,48)
Т, п ( %) 13 (20,3) 4(5,3) 6(11,5)
костной ткани предплечья установлено, что среди женщин, имеющих остеопороз, по сравнению с остальными реже встречались носители аллеля G ^=0,33; 95 % С1 0,14-0,81; Р=0,03), и, наоборот, чаще лица с аллелем Т (OR=3,01; 95 % С1 1,24-7, 31; Р=0,03). При этом частота гомозигот GG среди пациентов с остеопорозом на уровне дистального отдела предплечья характеризовалась близкой к достоверности тенденцией к снижению (OR=0,35; 95 % С1 0,13-0,96; Р=0,078).
Полиморфизм 1546 (6252) G>T ^р1 S>s] гена COL1A1 имел ассоциации также и с изменениями проксимального отдела левого бедра. Генотип GG значительно реже по сравнению со здоровыми женщинами встречался у пациентов с отстеопо-
розом и остеопениеи как на уровне всего проксимального отдела бедра (соответственно OR=0,23; 95 % С1 0,12-0,44; Р<0,001 и OR=0,37; 95 % С1 0,24-0,56; Р<0,001), так и шейки левого бедра (соответственно OR=0,24; 95 % С1 0,12-0,50; Р<0,001 и OR=0,47; 95 % С1 0,29-0,76; Р=0,003). В отличие от генотипа GG сочетание аллелей GT регистрировалось чаще при остеопорозе и остеопении на уровне всего проксимального отдела бедра в 3,01 ^=3,01; 95 % С1 1,53-5,90; Р=0,004) и 2,52 ^=2,52; 95 % С1 1,64-3,86; Р<0,001) раза соответственно, а в зоне шейки левого бедра -в 3,76 ^=3,76; 95 % С1 1,82-7,76; Р<0,001) и 1,94 ^=1,94; 95 % С1 1,18-3,20; Р=0,013) раза соответственно. Следует отметить, что женщины
Таблица 2
Частота генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) 0>1 ^р1 S>s] гена COL1A1 в постменопаузальный период у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом на уровне всего проксимального отдела левого
бедра и шейки левого бедра
Генотипы и аллели Частота генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) 0>1 Рр1 S>s] гена COL1A1 среди женщин: Р (Х2)
с остеопорозом с остеопенией здоровых
на уровне всего проксимального отдела левого бедра, п=480
GG, п ( %) 20 (45,3) 111 (57,5) 191 (78,6) <0,001 (38,54)
GT, п ( %) 19 (43,2) 75 (38,9) 49 (20,2)
ТТ, п ( %) 5(11,3) 7 (3,6) 3(1,2)
G, п ( %) 59 (67,0) 297 (76,9) 431 (88,7) <0,001 (34,70)
Т, п ( %) 29 (33,0) 89 (23,1) 55 (11,3)
на уровне шейки левого бедра, п=384
GG, п ( %) 19 (44,2) 126 (60,6) 102 (76,7) 0,001 (18,25)
GT, п ( %) 22 (51,2) 73 (35,1) 29 (21,8)
ТТ, п ( %) 2 (4,6) 9(4,3) 2 (1,5)
G, п ( %) 60 (69,8) 325 (78,1) 233 (87,6) <0,001 (16,31)
Т, п ( %) 26 (30,2) 91 (21,9) 33 (12,4)
с остеопорозом в зоне всего проксимального отдела левого бедра по сравнению с контрольной группой также значительно чаще имели и гомозиготу ТТ ^=10,26; 95 % С1 2,36-44,64; Р=0,013).
Анализ распределения аллелей полиморфизма Sр1 гена COL1A1 в выделенных группах показал, что наличие остеопороза проксимального отдела левого бедра и шейки левого бедра характеризовалось увеличением частоты встречаемости аллеля Т (OR=3,85; 95 % С1 2,28-6,52; Р<0,001 и OR=3,06; 95 % С1 1,70-5,50; Р<0,001 соответственно). Аналогично больным остеопорозом аллель Т чаще, чем среди здоровых, регистрировался и в группе пациентов с остеопенией в вышеуказанных зонах денси-тометрии ^=2,35; 95 % С1 1,63-3,39; Р<0,001 и OR=1,98; 95 % С1 1,28-3,05; Р=0,002 соответственно).
^=0,38; 95 % С1 0,18-0,80; Р=0,032 и OR=0,53; 95 % С1 0,35-0,81; Р=0,004 соответственно) и повышением - аллеля Т ^=2,65; 95 % С1 1,25-5,62; Р=0,032 и OR=1,89; 95 % С1 1,24-2,89; Р=0,004 соответственно).
Вышеописанный характер распределения генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) G>T ^р1 S>s] гена COL1A1 в зависимости от состояния всего проксимального отдела правого бедра был свойственен и в отношении шейки правого бедра. По сравнению с контрольной группой среди пациентов с остеопорозом и остеопенией в зоне шейки правого бедра реже регистрировался генотип GG ^=0,22; 95 % С1 0,10-0,48; Р<0,001 и OR=0,49; 95 % С1 0,28-0,84; Р=0,013 соответственно) и чаще -генотип GT ^=4,10; 95 % С1 1,91-8,80; Р<0,001 и OR=1,82; 95 % С1 1,04-3,20; Р=0,049 соответственно). При остеопорозе и остеопении также со сни-
Таблица 3
Частота генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) 0>1 ^р1 S>s] гена COL1A1 в постменопаузальный период у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом на уровне всего проксимального отдела правого
бедра и шейки правого бедра
Генотипы и аллели Частота генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) 0>1 [вр1 8>б] гена COL1A1 среди женщин: Р (х2)
с остеопорозом с остеопенией здоровых
на уровне всего проксимального отдела правого бедра, п=303
GG, п ( %) 8 (42,1) 73 (56,6) 112 (72,3) 0,012 (12,93)
GT, п ( %) 10 (52,6) 48 (37,2) 40 (25,8)
ТТ, п ( %) 1 (5,3) 8 (6,2) 3 (1,9)
G, п ( %) 26 (68,4) 194 (75,2) 264 (85,2) 0,002 (12,00)
Т, п ( %) 12 (31,6) 64 (24,8) 46 (14,8)
на уровне шейки правого бедра, п=303
GG, п ( %) 17 (41,4) 93 (60,8) 83 (76,2) 0,002 (17,47)
GT, п ( %) 22 (53,7) 52 (34,0) 24 (22,0)
ТТ, п ( %) 2 (4,9) 8 (5,2) 2 (1,8)
G, п ( %) 56 (68,3) 238 (77,8) 190 (87,2) <0,001 (14,87)
Т, п ( %) 26 (31,7) 68 (22,2) 28 (12,8)
Установленные ассоциации генетического полиморфизма с результатами остеоденситоме-трии костей правого бедра имели ту же направленность, что и связи, выявленные слева. Так, в группах больных с остеопорозом и остеопенией проксимального отдела правого бедра по сравнению с контрольными данными установлено снижение удельного веса носителей гомозиготного (GG) гена COL1A1 (соответственно OR=0,28; 95 % С1 0,11-0,74; Р=0,023 и OR=0,50; 95 % С1 0,31-0,82; Р=0,009). При этом количество обладателей генотипа GT в группе женщин с остеопорозом, наоборот, было увеличено ^=3,19; 95 % С1 1,21-8,43; Р=0,042), а при остеопении - имело тенденцию к увеличению ^=1,70; 95 % С1 1,03-2,83; Р=0,053). При этом наличие остеопороза и остеопении у женщин постменопаузального возраста сочеталось со снижением частоты выявления аллеля G
женной частотой определялся аллель G (OR=0,32; 95 % С1 0,17-0,59; Р<0,001 и OR=0,52; 95 % С1 0,32-0,83; Р=0,009 соответственно), тогда как регистрация аллеля Т была увеличена (OR=3,15; 95 % С1 1,71-5,81; Р<0,001 и OR=1,94; 95 % С1 1,20-3,13; Р=0,009 соответственно).
Обсуждение
Проведенные исследования демонстрируют изменения в распределении генотипов и аллелей полиморфизма 1546 (6252) G>T [Sр1 S>s] гена COL1A1 в зависимости от наличия или отсутствия остеопоротических изменений у женщин постмено-паузального возраста. Причем ассоциации вышеуказанного генетического полиморфизма с остео-порозом и/или остеопенией имеют одну направленность при анализе различных участков скелета. Во
всех изученных зонах денситометрии или, по крайней мере, в большинстве из них защитным эффектом для развития остеопороза и/или остеопении обладают аллель G и генотип GG, а предиктором заболевания - аллель Т или генотип TG. Генотип ТТ полиморфизма Sр1 гена COL1A1 также обнаружил связь с повышенным риском остеопороза. Однако последняя ассоциация была установлена только лишь при сравнении женщин с остеопорозом и здоровых лиц по результатам остеоденситометрии в зоне всего проксимального отдела левого бедра. По всей видимости, отсутствие подобной роли генотипа ТТ для риска развития остеопороза в других зонах скелета обусловлено недостаточным количеством женщин с вышеуказанным генетическим профилем. В нашем исследовании среди 483 женщин всего 15 (3,1 %) обладали вышеуказанным генотипом.
Установленные нами ассоциации генотипа GG и аллеля G полиморфизма Sp1 гена COL1A1 со снижением, а генотипов GT, ТТ и аллеля Т - с увеличением риска остеопороза согласуются с результатами большинства других выполненных ранее исследований [1, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 14]. Вместе с тем следует указать, что в отдельных работах вышеуказанного влияния полиморфизма Sp1 гена COL1A1 на развитие остеопороза и/или на возникновение низкоэнергетических переломов все-таки установлено не было [6, 8, 10]. Отсутствие доказательств роли вышеуказанного полиморфизма в развитии остеопо-роза и его осложнений в последних исследованиях объясняется, по всей видимости, сложностью этио-патогенеза заболевания. Остеопороз является муль-тифакторной патологией [2, 3], поэтому связь полиморфизма Sp1 гена COL1A1 с костной патологией в ряде случаев может быть нивелирована действием других генетических систем или влиянием других факторов, к которым относятся особенности гормонального баланса и иммунного статуса женщин, образ жизни, экологические условия проживания и работы, степень ультрафиолетового облучения и т.д.
Таким образом, установлено, что женщины постменопаузального возраста с генотипом GG и аллелем G полиморфизма 1546 (6252) G>T ^р1 S>s] гена COL1A1 имеют низкий риск развития остеопоротических изменений в зоне поясничных позвонков L1-L4, дистального отдела предплечья недоминантной руки, проксимальных отделов левой и правой бедренных костей, в том числе шейки бедра. Предрасполагающими факторами для развития постменопаузального остеопороза в различных костях скелета являются генотипы GT и аллель Т. Полученные данные могут быть использованы для разработки критериев выявления предрасположенности к развитию остеопороза у женщин в постменопаузу, ранней диагностики заболевания и повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий, в том числе путем их индивидуализации с учетом генетических особенностей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зябл/цев С. В., Лар1н О. С., Зябл/цев Д. С., Чернобрив-цев П. А. Визначення ролi полiморфiзму Sp1 (rs1800012) гена COL1A1 при постменопаузальному ocreonopo3i // КлУчна ендокринолопя та ендокринна xipyprá. - 2016. - Т. 53, № 1. -С. 47-52.
2. Майлян Э. А. Мультифакторность этиопатогенеза остеопороза и роль генов канонического WNT-сигнального пути // Остеопороз и остеопатии. - 2015. - № 2. - С. 15-19.
3. Майлян Э. А., Майлян Д. Э. Основы молекулярной генетики и генетические факторы риска заболеваний женщин // Медицинский вестник Юга России. - 2016. - № 1. - С. 33-40.
4. Хусаинова Р. И., Селезнева Л. И., Валиев Р. Р., Хуснутди-нова Э. К. Изучение молекулярно-генетических основ развития постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе // Медицинская генетика. - 2009. - № 5. - С. 12-19.
5. Dehghan M., Pourahmad-Jaktaji R. Sp1 binding site polymorphism of a collagen gene (rs1800012) in women aged 45 and over and its association with bone density // Turk. j. med. sci. -2015. - Vol. 45, № 3. - Р. 644-650.
6. Dytfeld J., Marcinkowska M., Drw§ska-Matelska N., Michalak M., Horst-Sikorska W., Sfomski R. Association analysis of the COL1A1 polymorphism with bone mineral density and prevalent fractures in Polish postmenopausal women with osteoporosis // Arch. med. sci. - 2016. - Vol. 12, № 2. - P. 288-294.
7. Falcón-Ramírez E., Hidalgo-Bravo A., Barredo-Prieto B. A., Pineda-Gómez E., Valdés-Flores M. Association of the COL1A1 gene polymorphisms in Mexican postmenopausal women with fracture or with low bone mineral density at the hip // Aging clin. exp. res. - 2016. - Vol. 28, № 3. - Р. 567-571.
8. Jin H., Evangelou E., loannidis J. P., Ralston S. H. Polymorphisms in the 5' flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies // Osteoporos. int. - 2011. -Vol. 22, № 3. - P. 911-921.
9. Kurt-Sirin O., Yilmaz-Aydogan H., Uyar M., Seyhan M. F., Is-bir T., Can A. Combined effects of collagen type I alpha1 (COL1A1) Sp1 polymorphism and osteoporosis risk factors on bone mineral density in Turkish postmenopausal women // Gene. - 2014. -Vol. 540, № 2. - Р. 226-231.
10. Majchrzycki M., Bartkowiak-Wieczorek J., Wolski H., Drews K., Bogacz A., Czerny B., Zagrodnik-Uian E., Seremak-Mrozik-iewicz A. Polymorphisms of collagen 1A1 (COL1A1) gene and their relation to bone mineral density in postmenopausal women // Gine-kol. Pol. - 2015. - Vol. 86, № 12. - P. 907-914.
11. Rodriguez S., Gaunt T. R., Day I. N. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies // Am. j. epidemiol. - 2009. - Vol. 169, № 4. -Р. 505-514.
12. Rojano-Mejía D., Coral-Vázquez R. M., Espinosa L. C., López-Medina G., Aguirre-García M. C., Coronel A., Canto P. JAG1 and COL1A1 polymorphisms and haplotypes in relation to bone mineral density variations in postmenopausal Mexican-Mestizo Women // Age (Dordr.). - 2013. - Vol. 35, № 2. - Р. 471-478.
13. Urano T., Inoue S. Genetics of osteoporosis. Biochem. Bio-phys // Res. commun. - 2014. - Vol. 452, № 2. - Р. 287-293.
14. Zhang L. Q., Liu H., HuangX. F. Relation of JAGGED 1 and collagen type 1 alpha 1 polymorphisms with bone mineral density in Chinese postmenopausal women // Int. j. clin. exp. pathol. -2014. - Vol. 7, № 10. - Р. 7142-7147.
Поступила 20.11.2016
