CC BY
3УДК 575.174.015.3:616.61-002
Е. С. Синявская1, И. А. Козыро2'3, А. В. Сукало2"3, Р. И. Гончарова1
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ STAT4, PD-1, PD-L1 У ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ЛЮПУС НЕФРИТОМ
1Институт генетики и цитологии НАН Беларуси Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27 e-mail: e.siniauskaya@igc.by ^Белорусский государственный медицинский университет Республика Беларусь, 220116, г. Минск, пр-т Дзержинского, 83 Республиканский центр детской нефрологии и заместительной почечной терапии Республика Беларусь, 220020, г. Минск, ул. Нарочанская, 17
Исследована частота полиморфных вариантов генов STAT4 (rs3821236), PD-1 (rs11568821), PD-L1 (rs2297136) в группе детей с системной красной волчанкой без поражения почек и с люпус нефритом (n = 25) по сравнению с контрольной группой детей (n = 80). Анализ распределения частот генотипов/аллелей по полиморфному ло-кусу rs3821236 STAT4 выявил статистически значимую ассоциацию гетерозиготного генотипа GA (p = 0,043; OR 2,82 [1,10-7,22]), а также генотипов, имеющих в своем составе хотя бы один минорный аллель (GA+AA vs. GG) с риском развития СКВ (p = 0,04 OR 2,54 [1,04-6,41]) для группы детей с СКВ без поражения почек и с наличием почечной патологии, что имеет потенциальную практическую ценность для диагностики. При анализе полиморфных локусов PDCD1 (rs11568821) и PD-L1 (rs2297136) не выявлено статистически значимых различий между исследованными группами.
Ключевые слова: системная красная волчанка, люпус-нефрит, дети, генетический полиморфизм, PD-1, PD-L1, STAT4.
Введение
Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит гиперпродукция широкого спектра аутоантител и иммунных комплексов с развитием иммуновоспалитель-ного повреждения многих органов. СКВ характеризуется широким спектром проявлений (включающих артрит и неврологические, почечные и ЖКТ манифестации), вариабельными течением и прогнозом [1].
Заболеваемость СКВ составляет 50-250 случаев на 100 тыс. населения. В основном СКВ болеют люди репродуктивного возраста, преимущественно женщины. Педиатрическая форма СКВ составляет 10-20% случаев [1]. В Республике Беларусь общая заболеваемость СКВ составляет от 12 до 64 случаев на 100 тыс. индивидов, однако точная частота возникновения для детского населения до сих пор не установлена [2]. В течение 20-летнего периода (1998-2018 гг.) в Республиканском Центре детской нефрологии и заместительной по-
чечной терапии УЗ «2-я детская клиническая больница» города Минска под наблюдением находился 61 ребенок с СКВ и морфологически верифицированным люпус нефритом.
Поражение почек при СКВ (люпус-нефрит, ЛН) является наиболее тяжелым осложнением этого заболевания, нередко приводящим к хронической почечной недостаточности уже в детском возрасте. В случайной выборке почти у половины пациентов СКВ в начале заболевания имеются признаки поражения почек, в дальнейшем они диагностируются до 60% у взрослых и до 80% у детей [3].
Крайне тяжелое течение заболевания и необходимость пожизненного экономически затратного лечения обуславливают социальную значимость болезни и большую актуальность изучения молекулярно-генетической природы СКВ. Существующие клинико-лабора-торные методы диагностики недостаточно специфичны и информативны для раннего выявления этой патологии, не позволяют зарегистрировать изменения, происходящие на
досимптоматических стадиях болезни и прогнозировать развитие ЛН.
В последние десятилетия интенсивно изучается генетическая природа многофакторных заболеваний почек, что позволило установить превалирующую роль генетических факторов в этиологии и патогенезе СКВ и ЛН [4, 5].
В настоящее время выявление приоритетных генетических вариантов риска возникновения и развития СКВ и ЛН является важной задачей молекулярной генетики в детской ревматологии и нефрологии, в том числе и в Республике Беларусь, для чего требуется расширение исследуемых когорт пациентов и накопление биологического материала.
Нами начато изучение генетической природы СКВ и ЛН у детского контингента Республики Беларусь. Для исследования выбраны гены иммунного и воспалительного ответа, среди них 8ТЛТ4 — сигнальный трансдуктор, PD-1 и PD-L1 — компоненты (рецептор и лиганд) регуляции Т-клеточного сигналинга. Их общая характерная особенность состоит в том, что они кодируют белки, которые задействованы в важных молекулярных сигнальных путях, которые, в свою очередь, изменяют работу иммунной системы (включая образование ау-тоантигенов и активацию врожденной и приобретенной иммунных систем) [3].
Так, продукт экспрессии гена PD-1 (также PDCD1) является рецепторным белком, экспрессируется активированными Т-/В-лимфоцитами и миелоидными клетками. Относится к суперсемейству иммуноглобулинов, участвует в нисходящей регуляции иммунного ответа, передает подавляющий сигнал Т-лимфоцитам [6, 7]. PD-L1 (также CD274) ко -дирует трансмембранный белок, который экс-прессируется различными клетками (кроветворными, а также лимфоцитами и опухолевыми клетками). В качестве лиганда связывается с рецептором (PDCD1) и модулирует активацию (порог активации) Т-лимфоцитов и продукцию ци-токинов [6, 8]. STAT4—это ДНК-связывающий белок, сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции. Является посредником в реакции лимфоцитов на интерлейкины и экспрессиру-ется в активированных моноцитах, макрофагах и дендритных клетках при воспалении [9, 10].
Установлена ассоциация полиморфного варианта ге7574865 гена 8ТЛТ4 с риском разви-
тия и течением болезни [5, 11, 12]. Нами исследован другой полиморфный вариант этого гена rs3821236, для которого также имеются литературные данные о наличии ассоциации с развитием аутоиммунных заболеваний [10, 12, 13]. Гены PD-1, PD-L1 задействованы в регуляции активности Т-лимфоцитов, их вклад в предрасположенность к СКВ представляется высоко вероятным.
В данной статье представлены результаты генотипирования выборки детей, страдающих СКВ и СКВ с ЛН, по локусам STAT4 (rs3821236), PD-1 (rs11568821), PD-L1 (rs2297136) в сравнении с контрольной группой детей без каких-либо аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Материалы и методы
Группы исследования включали пациентов нефрологического (Республиканского Центра детской нефрологии и заместительной почечной терапии) и кардиологического отделений УЗ «2-я детская клиническая больница» г: Минска с установленными диагнозами СКВ (n = 7), СКВ с люпус нефритом (n = 18), а также госпитальный контроль (дети без аутоиммунных и острых воспалительных заболеваний [n = 67-80]). Для проведения исследования было получено согласие законных представителей пациентов.
Объект исследования — геномная ДНК, выделенная из образцов периферической цельной крови стандартным фенол-хлороформным методом [14].
Выбор генов для анализа обусловлен литературными данными о вовлеченности продуктов данных генов в функционирование и регуляцию иммунных реакций.
Полиморфные варианты PD-1 (rs11568821), PD-L1 (rs2297136), STAT4 (rs3821236) определялись с помощью ПЦР-ПДРФ-метода согласно протоколам, разработанным в лаборатории молекулярных основ стабильности генома Института генетики и цитологии НАН Беларуси на основе опубликованных рекомендаций [6-9]. Условия амплификации, последовательности олигонуклеотидов (ОДО «Праймтех», Беларусь) и эндонуклеазы рестрикции (New England Biolabs®, США) указаны в табл. 1.
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета стандартных программ MS Excel 2010. Различия в распределении частот аллелей/генотипов в исследуемых
Таблица 1
Условия генотипирования изученных SNP
Локус Праймеры Условия ПЦР Ферменты и продукты рестрикции (п. о.)
PD-1 rs11568821 F: CAGGACTCACATTCTATTATAG 37 циклов: 95 °С — 30 с 54,2 °С — 20 с 72 °С — 30 с PstI-HF, GG (дикий тип): 293 GA: 100+193+293 AA: 100+193
R: AGATAAGAAATGACCAAGC
PD-L1 rs2297136 F: GGAGACGTAATCCAGCATTGGAA 37 циклов: 95 °С — 20 с 53,2 °С — 20 с 72 °С — 30 с PspOMI, CC (дикий тип):101+165 СТ: 266+101+165 TT: 266
R: TGTCACAGGCGTCGATGAG
STAT4 rs3821236 F: CCCTGAGATTAAATGCTG 37 циклов: 95 °С — 20 с 54 °С — 20 с 72 °С — 30 с BanI, GG (дикий тип):157+161 GA: 318+157+161 AA: 318
R: AGCAGGATAGAATTAAGAGG
группах определяли с помощью критерия х2 или точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. Влияние каждого исследуемого локуса на вероятность развития СКВ определяли на основе показателя отношения шансов OR и 95% доверительного интервала С1.
Результаты и обсуждение
Демографическая характеристика групп исследования — пациентов с установленным диагнозом СКВ и СКВ с ЛН, а также индивидов без аутоиммунных и воспалительных заболеваний — представлена в табл. 2.
Статистически значимых различий по среднему возрасту между исследуемыми группам выявлено не было. В группе пациентов (с диагнозами «СКВ+ЛН» и «СКВ») доминируют девочки, что согласуется с общеизвестными данными по заболеваемости [15]. Контрольные группы были специально подобраны с
преобладанием девочек. Количество пациентов контрольной группы несколько различалось в случае каждого исследованного гена.
Клиническая характеристика контрольной группы и группы пациентов по особенностям диагноза представлена в табл. 3.
Основную часть контрольной группы составили пациенты с вегетативными дисфункциями (95%). Вегетососудистая дистония (нарушения функций вегетативной нервной системы) характерна для любого возраста, однако наиболее часто диагностируется у школьников [16].
Для постановки диагноза ЛН пациентам с СКВ выполняли биопсию почечной ткани, класс нефрита определяли в соответствии с критериями Международного общества нефрологов и Общества нефропатологов (ISN/ RPS) 2004 года [17].
Исходя из характеристики группы обследованных пациентов с СКВ и СКВ с ЛН, самым частым вариантом поражения почек при СКВ
Таблица 2
Демографическая характеристика групп обследования
Исследуемые параметры Группа пациентов (25) Контроль rs3821236 STAT4 (75) Контроль rs11568821 PD-1 (67) Контроль rs2297136 PD-L1 (80)
Соотношение по полу (девочки / мальчики), % 92 / 8 66,23 / 33,77 58,82 / 41,18 65 / 35
Средний возраст, лет (т ± SD)* 13,9 ± 3,8 14,27 ± 6,72 14,37± 6,29 14,37± 6,29
Максимальный / минимальный возраст (лет) 17 / 10 17 / 6 17 / 6 17 / 6
Примечание. * — m ± SD (среднее значение плюс стандартное отклонение)
Таблица 3
Клиническая характеристика исследуемых групп
Группа Особенности диагноза Количество человек
Артериальная гипертензия 1
Лабильная АГ 1
Группа госпитального контроля Варикоцеле 1
Пролапс митрального клапана 1 ст. 1
Вегетативная дисфункция 76
СКВ без поражения почек 7
СКВ с поражением почек (СКВ+ЛН) 18
Группа пациентов ЛН II кл. 3
ЛН III кл. 1
ЛН IV кл. 13
ЛН V кл. 1
являлся люпус нефрит IV класса — диффузный пролиферативный гломерулонефрит (52% от общей выборки пациентов, 72,2% от числа пациентов с СКВ+ЛН), что также согласуется с данными литературы [1].
В группе пациентов с СКВ и СКВ с ЛН было изучено распределение частот генотипов/ аллелей по ряду полиморфных локусов в сравнении с госпитальным контролем. В табл. 4 представлены данные, касающиеся полиморфизмов генов PDCD1, PD-L1 и гена STAT4.
Для интронного полиморфизма rs11568821 (также PD1.3G/A или 7146 G/A) гена PDCD1 по результатам ПЦР-ПДРФ-анализа для всех пациентов (n = 25) и проанализированной группы контроля (n = 67) был установлен один и тот же генотип — гомозигота GG по аллелю дикого типа. Тот факт, что полиморфный вариант PD1.3A не был обнаружен, можно объяснить небольшим размером исследованной нами выборки и меньшей относительно аллеля G частотой встречаемости (MAF) аллеля A в выборках других исследований [18]. Таким образом, осуществить поиск ассоциаций между аллелями/генотипами данного полиморфизма и СКВ у детей в рамках проведенного исследования не удалось. Тем не менее, имеется ряд исследований, где ассоциация полиморфного варианта гена PDCD1 rs11568821 с СКВ подтверждается. Так, Prokunina с соавт. [7] пока-
зали, что аллель А этого локуса связан с развитием СКВ именно в европейской популяции. Он был обнаружен у 12% пациентов по сравнению с группой контроля — 5% (p = 0,00001; 95% CI 1,6-4,4). По результатам метаанализа, проведенного Liu с коллегами [19], среди европейцев неиспанского происхождения (совокупная выборка из 2909 пациентов и 3995 контрольных индивидов) наблюдалась статистически значимая ассоциация между аллелем А по локусу PD-1 (rs11568821) и риском развития СКВ (p = 0,002; OR 1,290 [1,098-1,516]). Исследование, проведенное Johansson с со-ав. [20] на популяции северного региона Швеции (размер выборки пациентов n = 260), выявило ассоциацию аллеля A с люпус-нефритом (p = 0,005; OR 2,71 [1,32-5,55]), но не с риском развития основного заболевания — СКВ.
Полиморфизм rs11568821 локализован в энхансер-подобном участке 4-го интрона гена PD-1, обогащенном сайтами связывания транскрипционных факторов. Аллель А предположительно нарушает сайт связывания транскрипционного фактора RUNX1, и подобное нарушение может приводить к изменениям в транскрипции гена [6].
По результатам генотипирования полиморфного локуса rs2297136 (PD-L1) достоверных ассоциаций частот встречаемости аллелей/генотипов с риском развития СКВ выявить не уда-
Таблица 4
Распределение частот аллелей и генотипов по изучаемым полиморфным локусам среди пациентов с СКВ и СКВ+ЛН и в группе контроля
SNP Пациенты Контроль
Генотипы/аллели п % п %
РВ-1 ^11568821 25 67
ОО 25 100 67 100
ОА 0 0 0 0
АА 0 0 0 0
О 50 100 134 100
А 0 0 0 0
РБ-Ь1 ^2297136 25 80
СС 6 24,0 23 28,8
СТ 6 20,0 31 38,8
ТТ 13 52,0 26 32,5
С 18 36,0 77 48,1
Т 32 64,0 83 51,9
БТАТ4 ^3821236 25 75
ОО 12 48,0 54 70,7
ОА 12 48,0* 19 24,0
АА 1 4,0 4 5,3
О 36 75,0 127 82,7
А 14 28,0 27 17,3
ОА+АА 13 52,02 23 29,9
Примечание. 1 — р = 0,043 OR 2,82 [1,10-7,22]; 2 — р= 0,04 OR 2,54 [1,01-6,41] (ОО vs. GA+AA)
лось. Локус ге2297136 С/Т расположен в 3'-ОТЯ области гена PD-L1, содержащей сайты связывания микроРНК (тЯ-296-5р, miR-324-5p). Полиморфные варианты ге2297136, возможно, влияют на регуляцию экспрессии [21].
В работе АЬекоп с соавт. [8] также не было установлено ассоциации аллельных вариантов генов PD-L1 и PD-L2 с СКВ. Тем не менее тот факт, что паттерны экспрессии PD-L1 в нелим-фоидных тканях и его взаимодействие с PD-1 могут определять интенсивность иммунного ответа, указывает на актуальность изучения вклада полиморфных локусов гена PD-L1 в предрасположенность к СКВ [22].
Анализ распределения частот генотипов/ аллелей по полиморфному локусу ^3821236
STAT4 выявил статистически значимую ассоциацию генотипа ОА (р = 0,043; ОЯ 2,82 [1,10-7,22]), а также суммы генотипов, имеющих в своем составе хотя бы один минорный аллель (ОА+АА уб. ОО), с развитием СКВ (р = 0,04; ОЯ 2,54 [1,01-6,41]). Эти данные дают основания полагать, что минорный аллель А может являться рисковым аллелем для белорусской популяции.
Действительно, АЬе^оп в 2008 г. выявила рисковую значимость минорного аллеля А гб3821236 STAT4 при изучении шведской популяции. В дальнейших исследованиях, проведенных на больших когортах разного этнического происхождения, была подтверждена достоверная ассоциация локуса ге3821236
гена STAT4 (рисковый аллель А, p = 7,07*10~8) с возникновением СКВ для нескольких популяций, но вместе с тем отмечены этнические различия [10, 13, 23]. В нашем исследовании ограниченной когорты белорусских пациентов частота минорного аллеля А составила 28,0% по сравнению с 17,3% в контрольной группе, что практически совпадает с данными для испанской когорты — 31% и 20% соответственно [10]. При изучении уровня экспрессии STAT4 мРНК у носителей различных генотипов по локусу rs3821236, Abelson и соавт. [10] выявили статистически значимую ассоциацию минорного аллеля (A) с повышенным уровнем экспрессии STAT4 (p = 0,02). Это дает основания предположить, что генотип, содержащий хотя бы один аллель А, участвует в формировании риска возникновения СКВ.
Известно, что маркеры риска многофакторных заболеваний могут в той или иной степени отличаться для этнически разных популяций. Что касается СКВ и ЛН, то взаимная связь между rs3821236 гена STAT4 и СКВ была подтверждена несколькими исследовательскими группами для ряда европейских популяций [10, 12, 24], за исключением населения Германии [10]. В то же время Namjou с соавт. [23] отметили связь локуса rs3821236 с риском развития СКВ как у европейцев (p = 3,41*10-11), так и для корейской популяции (p = 2,72х10"7).
Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют, что ген STAT4, критический регулятор иммунных ответов, является геном предрасположенности для СКВ. Установлено, что несколько полиморфизмов гена STAT4 являются генетическими вариантами риска возникновения и развития СКВ и ЛН, при этом полиморфные варианты rs3821236 и rs3024866 являются наиболее эффективными, за которыми следуют rs7574865 и rs1467199 [10]. Важно отметить, что rs3821236 и rs7574865 представляют собой два различных и независимых генетических варианта риска развития СКВ, роль которых, по-видимому, варьирует в разных популяциях [10]. Масштабное исследование Taylor с коллегами выявило связь между rs7574865 STAT4 и наличием ЛН и анти-дцДНК антител у выборки пациентов с СКВ европейского происхождения [25]. Дальнейшие исследования белорусской когорты
позволят выяснить вклад различных полиморфизмов гена STAT4 в формирование риска СКВ и ЛН для жителей Республики Беларусь.
Заключение
Исследовано влияние трех полиморфных ло-кусов (rs11568821, rs2297136, rs3821236) генов иммунного и воспалительного ответа на риск развития СКВ. Среди пациентов с СКВ с поражением почек наиболее распространенным был люпус нефрит IV класса. В общей группе детей с СКВ без поражения почек и с наличием почечной патологии частоты генотипов/аллелей по полиморфным локусам PDCD1 (rs11568821) и PD-L1 (rs2297136) статистически значимо не отличались от соответствующих показателей контрольной группы. При анализе распределения частот генотипов/аллелей для rs3821236 (STAT4) была выявлена статистически значимая ассоциация генотипа GA (p = 0,043; OR 2,82 [1,10-7,22]), а также суммы генотипов, имеющих в своем составе хотя бы один минорный аллель (GG vs. GA+AA), с риском развития СКВ (p = 0,04 OR 2,54 [1,01-6, 41]). Результаты исследования планируется валидировать на больших выборках с привлечением в анализ полиморфных вариантов других генов иммунного и воспалительного ответа.
Список использованных источников
1. Systemic lupus erythematosus: Basic, applied and clinical aspects / edited by G. C. Tsokos. -Elsevier Academic Press, 2016. - 572 p.
2. Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. - М.: Медицина. - 1997. - 520 с.
3. Thibault Flesher, D. L. Recent Advances in the Genetics of Systemic Lupus Erythematosus / D. L. Thibault Flesher [et al.] // Expert review of clinical immunology. - 2010.
4. Stojnev, S. Challenges of Genomics and Proteomics in Nephrology / S. Stojnev [et al.] // Renal Failure. - 2009.
5. Mohan, C. Genetics and pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis / C. Mohan, C. Putter-man // Nat Rev Nephrol. - 2015.
6. Keir, M. E. PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity / M. E. Keir [et al] // Annual Review of Immunology 2008.
7. Prokunina, L. A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic
lupus erythematosus in humans / L. Prokunina [et al.] // Nat Genet. - 2002.
8. Abelson, A. K. No evidence of association between genetic variants of the PDCD1 ligands and SLE / A. K. Abelson [et al.] // Genes Immun. - 2007. - Vol.8. - P. 69-74.
9. Nishikomori, R. Activated STAT4 has an essential role in Th1 differentiation and proliferation that is independent of its role in the maintenance of IL-12R beta 2 chain expression and signaling, J Immunol - 2002. - V.169. - P.4388-4398.
10. Abelson, A. K STAT4 Associates with SLE Through Two Independent Effects that Correlate with Gene Expression and Act Additively with IRF5 to Increase Risk / Abelson [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. - 2009.
11. Rhodes, B. The genetics of SLE: an update in the light of genome-wide association studies / B. Rhodes, T. J. Vyse // Rheumatology. - 2008. -V. 47. - P. 1603-1611.
12. Abelson, A.-K. Genetic Risk Factors for Systemic Lupus Erythematosus From Candidate Genes to Functional Variants / A.-K. Abelson // Acta Universitatis Upsaliensis. - 2008.
13. Remmers, E. F. STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythemato-sus / E. F. Remmers [et al.] // N Engl J Med. -2007. - Vol. 357, № 10. - P. 977-986.
14. Sambrook, J. Isolation of high-molecular-weight DNA from mammalian cells / J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis // Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Plainview, N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1989. -P. 9.14-9.23.
15. Nasonov, E. The prevalence and incidence of systemic lupus erythematosus (SLE) in selected cities from three Commonwealth of Independent States countries (the Russian Federation, Ukraine and Kazakhstan) / E. Nasonov [et al.] // Lupus -2014. - V. 23, № 2.
16. Заваденко, Н. Н. Клинические проявления и лечение синдрома вегетативной дисфункции у
детей и подростков / Н. Н. Заваденко, Ю. Е. Не-стеровский // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, № 2.
17. Weening, J. J. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited / J. J. Weening [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2004. - V. 15. - P. 241-250.
18. dbSNP [Electronic resource]. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ - Date of access: 12.07.2019.
19. Liu, J.-L. Association between the PD1.3A/G polymorphism of the PDCD1 gene and systemic lupus erythematosus in European populations: a meta-analysis / J.-L. Liu [et al.] // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2009. - V. 23. - P. 425-432.
20. Johansson, M. Association of a PDCD1 polymorphism with renal manifestations in systemic lupus erythematosus / M. Johansson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005.
21. Du, W. Variant SNPs at the microRNA complementary site in the B7-H1 3'-untranslated region increase the risk of non-small cell lung cancer / W. Du [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2017. - Vol. 16, № 3. - P. 2682-2690.
22. Dai, S. The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases / S. Dai [et al.] // Cell Immunol. - 2014. - V. 290, № 1. - P. 72-79.
23. Namjou, B. High-density genotyping of STAT4 reveals multiple haplotypic associations with systemic lupus erythematosus in different racial groups / B. Namjou [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. - 60, № 4. - P. 1085-1095.
24. Thompson, S. D. The susceptibility loci juvenile idiopathic arthritis shares with other autoimmune diseases extend to PTPN2, COG6, and ANGPT1 / S. D. Thompson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 62. - P. 3265-3276.
25. Taylor, K. E. Specificity of the STAT4 genetic association for severe disease manifestations of systemic lupus erythematosus / K. E. Taylor [et al.] // PLoS genetics. - 2008. - Vol. 4. - doi:10.1371/ journal.pgen.1000084
E. S. Sinyavskaya1, I. A. Kazyra2, A. V. Sukalo2'3, R. I. Goncharova1
POLYMORPHISMS OF STAT4, PD-1, PD-L1 IN CHILDREN AFFECTED WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS AND LUPUS
NEPHRITIS
institute of Genetic and Cytology of NASB Minsk, 220072, the Republic of Belarus
2Belarusian State Medical University Minsk, 220116, the Republic of Belarus 3National Center of Paediatric Nephrology and Renal Replacement Therapy Minsk, 220020, the Republic of Belarus
Frequency of STAT4 (rs3821236), PD-1 (rs11568821), PD-L1 (rs2297136) gene polymorphisms was studied in children with systemic lupus erythematosus without renal manifestations and with nephritis (n = 25), as well as in the controls (n = 80). Analysis of the genotype/allele frequency distribution by the polymorphic locus rs3821236 STAT4 revealed statistically significant association of the heterozygous genotype GA (p = 0.043; OR 2.82 [1.10-7.22]), as well as genotypes containing at least one minor allele (GA+AA) associated with SLE (p = 0.04 OR 2.54 [1.04-6.41]) risk for a group of children with SLE with no kidney damage and with a renal disease. Our findings are of the potential practical value for diagnostics. No differences of statistical significance between examined sets of patients and controls were found in our analysis of genotype and allele frequency distribution of PDCD1 (rs11568821) and PD-L1 (rs2297136) polymorphisms.
Key words: systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, children, genetic polymorphism, PD-1, PD-L1, STAT4.
Дата поступления статьи: 1 августа 2019 г.
