CC BY
81
МАТЕРИАЛЫ IV МОЛОДЕЖНОЙ НАУЧНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ “ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ И ПРИКЛАДНЫЕ ПРОБЛЕМЫ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ”
УДК 616. 12-092-07.
Т.В. Косянкова, К.В. Пузырев
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИНТАЗ ОКСИДА АЗОТА: ИССЛЕДОВАНИЕ В СИБИРСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ И У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, Томск
Проведено исследование полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота (NOS) у населения Сибири, различающегося по расово-этническому составу (русские, тывинцы, буряты и якуты), а также в группах больных с сердечно-сосудистой патологией: ишемической болезнью сердца, эссенциальной гипертензией, идиопатической гипертрофической кардиомиопатиией.
В популяциях было показано отклонение от равновесия Харди-Вейнберга для двух полиморфных вариантов гена NOS3: С774T - в пос. ^ора-Хем, С69^ - в пос. ^ора-Хем и Кунгуртуг (Tывa), ^мске и во всех выборках бурят (р<0,001). Установлено, что полиморфизмы G894T и С69^ гена NOS3 достоверно чаще встречаются у пациентов с коронарным атеросклерозом и эссенциальной гипертензией, С69^ - у лиц с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией. Показано, что полиморфные варианты группы генов NOS: G894T NOS3, C/T NOS1, G954C NOS2 взаимосвязаны с показателями липидного спектра крови (холестерин в составе липопротеинов низкой и очень низкой плотности, триглицериды) у больных коронарным атеросклерозом и параметрами суточного профиля артериального давления у больных эссенциальной гипертензией.
Ключевые слова: синтазы оксида азота, полиморфизм генов, популяции, сердечно-сосудистая патология
Биомедицинские исследования оксида азота (N0), интегрированные в различные области науки, показали его важную роль в функционировании различных систем организма человека. Установлено участие N0 в регуляции центральной нервной и иммунной систем, в работе желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и мочеполовой системы [2, 3, 4, 8, 30]. Присутствие N0 в высоких концентрациях в организме человека обнаруживает его цитостатическую/цитотоксическую активность. Кроме того, показано влияние N0 на инициирование и протекание процесса апоптоза [3, 4, 29]. Открытие функциональной активности N0 в сердечно-сосудистой системе явилось полной неожиданностью для всех исследователей. Как и оксиды серы, N0 был известен как вредный промышленный поллютант, присутствие которого в атмосфере приводит к ее загрязнению и выпадению кислотных дождей. В большом количестве N0 содержится в табачном дыме, и в связи с этим все исследования биологического действия этого
агента проводились только с учетом его вредного действия на организм человека и животных. Естественно, что при таком подходе к N0 никому не приходило в голову заняться изучением его положительного влияния на метаболизм. Первый прорыв в разрушении взгляда на N0 как биологически вредного агента был сделан в середине 70-х годов нобелевским лауреатом Феридом Мьюрэдом с сотрудниками, показавшим, что N0 способен активировать гуанилатциклазу - важнейший внутриклеточный фермент [2, 11, 16, 30]. Работы Ф. Мьюрэда позволили подойти к пониманию механизма вазодилатирующего действия различных нитросоединений, в том числе такого широко используемого сердечно-сосудистого средства, как нитроглицерин. Исследования на изолированных сосудах, к которым подключилась группа другого нобелевского лауреата - Луиса Игнарро, полностью подтвердили эти представления [11, 27].
Регуляторное действие N0 в организме обеспечивается его генерацией из Ь-аргинина, катали-
Работа выполнена при поддержке РФФИ № 00-15-97876 и ФЦНГП № 43.073.1.1.2514.
зируемой изоформами NO-синтаз (NOS) [17]. В обычных условиях изоформы I и III типов (nNOS - нейрональная, eNOS - эндотелиальная) конститутивны, однако при определенных воздействиях их экспрессия также способна индуцироваться. Второй класс NOS - так называемая “инду-цибельная” форма (iNOS) - экспрессируется даже в отсутствие стимуляции [5, 17, 28]. Основное различие между конститутивными и индуцибельной изоформами состоит в количестве синтезированного NO, продолжительности синтеза, а также клеточной локализации продуктов экспрессии. Таким образом, способность NO выступать в качестве физиологического регулятора или же возможного токсического агента может быть обусловлена наличием и активностью определенных изоформ NOS.
Ферменты семейства NOS являются продуктами экспрессии генов NOS1, NOS2 и NOS3. Ген нейрональной синтазы оксида азота, обозначенный как NOS1, локализован на 12 хромосоме человека [23]. Продуцируемый геном NOS1 оксид азота известен как нейротрансмиттер нервных синапсов, а также как регулятор физиологических процессов дыхания [17]. Генетические данные показывают значимость гена NOS1 в генезисе бронхиальной гиперчувствительности при астме [19].
Ген индуцибельной синтазы оксида азота, обозначенный как NOS2, локализован на хромосоме
17, состоит из 26 экзонов и 25 интронов, размером 37 кб [16]. Экспрессируемая им NOS обладает уникальными свойствами, характерными как для iNOS (индуцируется комбинацией факторов: интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, интерферон g и липополисахарид), так и для конститутивных NOS (регулируется Са2+/кальмодулином) [18].
Ген NOS2 был впервые клонирован и картирован Хартрайном в 1994 г. на хромосоме 17 -17q11.2 из гепатоцитов [14]. Но последующие исследования этого участка хромосомы 17 позволили выделить клоны, содержащие три независимых гена. Один клон кодировал ранее идентифицированный ген, обозначенный теперь как NOS2A, и
экcпpeccиpoвaлcя этот гєн глaвным oбpaзoм в ге-пaтoцитax. Двa дpyгиx reHa были нaзвaны NOS2B и NOS2C c пpeимyщecтвeннoй экcпpeccиeй в мвк-poфaгax.
Пoлимopфныe вapиaнты reHa NOS2 paccмaт-pивaютcя в пaтoгeнeзe caxapHoro диaбeтa, вутоим-мунньк и нeoплacтичecкиx зaбoлeвaний, a тaкжe пoдвepжeннocти инфєкции [23, 24, 29].
NO, выpaбaтывaeмый eNOS, кoдиpyeмoй ге-нoм NOS3, являєтся caмым мoщным из известньк эндoгeнныx вaзoдилaтaтopoв, и ere cвязь c cepдeч-нo-cocyдиcтoй пaтoлoгиeй нє выпытает ^мнений [12, 13, 15, 16,20, 25].
Taким oбpaзoм, пoжaлyй, ни oднo из дocтижe-ний фyндaмeнтaльнoй биoлoгии нє Harnno cтoль быcтpoгo пpилoжeния к пpaктичecкoй медицине, кaк peзyльтaты иccлeдoвaний NO. Oднaкo aнaлиз литepaтypы пoкaзывaeт мнoжecтвo пpoбeлoв в Hamm coвpeмeнныx знaнияx no нeкoтopым acпeктaм иccлeдoвaний гeнoв NOS. В чacтнocти, в литepaтy-pe пpaктичecки oтcyтcтвyют дaнныe o пoпyляци-oннoм pacпpocтpaнeнии пoлимopфизмoв гeнoв NOS, иx эвoлюциoннoй cпeцификe и гeoгpaфичe-cкoй измeнчивocти. Kpoмe тoгo, дaнныe o poли no-лимopфизмoв гeнoв NOS в дeтepминaции cepдeч-нo-cocyдиcтыx зaбoлeвaний пpeдcтaвлeны лишь accoциaциями Ha ypoвнe нeкoтopыx нoзoлoгичe-cкиxфopм[15,16,19,20, 21,22], aнeoтдeльныxпa-тoгeнeтичecки знaчимыx пpизнaкoв.
Цель нacтoящeгo иccлeдoвaния - oxapa^rep^ зoвaть пoпyляциoннo-гeнeтичecкyю измeнчивocть aллeльныx вapиaнтoв гeнoв NOS и m naTOreHera-чecкyю знaчимocть для cepдeчнo-cocyдиcтыx зaбo-лeвaний чeлoвeкa.
Методика. Иccлeдoвaниe пpoвeдeнo в пoпyля-цияx paзнoгo этничecкoгo cocтaвa и в paзличныx гpyппax бoльныx c cepдeчнo-cocyдиcтoй naTOno-гией, для чего иcпoльзoвaлиcь oбpaзцы ДHK-бaн-кa НИИ медици^той генетики THЦ CO PAMH.
KopeHHoe нaceлeниe Cибиpи пpeдcтaвлeнo тpe-мя этничecкими гpyппaми (тывинцы, бypяты, якуты); пpишлoe - pyccкими жителями Toмcкoй oблa-cти: ^мж и noc. Kapгaлa (тaбл. 1). В Pecпyбликe
Taблицa1
Этническая и антропологическая характеристики исследованных популяционных выборок
Haциoнaльнocть Гeoгpaфичecкaя лoкaлизaция N Pacoвaя пpинaдлeжнocть Aнтpoпoлoгичecкий тип
Pyccкиe, Toмcкaя oблacть Toмcк 134 Eвpoпeoиды Bocтoчнo-eвpoпeйcкий
noc. Kappara 66
Бypяты, Pecпyбликa Бypятия Улвн-Удэ 60 MoHrononHbi Цeнтpaльнo-aзиaтcкий
noc. Kypyмкaн 90
noc. Xypaмшa 60
Якуты, Pecпyбликa Caxa (Якутия) noc. Чэpиктэй 80
Tывинцы, Pecпyбликa Tbraa noc. Kyнгypтyг 90
noc. Toopa-Хем 120
Пpимeчaниe. Двиные пpивєдєны no [9], N - ^личест^ oбcлeдoвaнныx.
Тыва проведено популяционно-генетическое изучение населения двух поселков: Кунгуртуг (расположен на юго-востоке Тывы) и Тоора-Хем (на северо-востоке). В Республике Бурятия изучены три популяции: одна - городская (Улан-Удэ) и две сельские - Хурамша, Курумкан. Якутский этнос представлен жителями пос. Чериктей Усть-Алдан-ского улуса.
Группы больных с сердечно-сосудистой патологией сформированы из числа пациентов клиники НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН: 130 человек с эссенциальной гипертензией (ЭГ), 22 - с иди-опатической гипертрофической кардиомиопатией (ИГКМП) и 50 человек - с ишемической болезнью сердца. В группу больных ЭГ включены случаи легкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензии (АГ) при длительности заболевания более 1 года. ИГКМП была верифицирована по данным биопсии эндомиокарда.
Для подтверждения атеросклеротического поражения сосудов сердца больным проводилась ко-ронарография. Проанализированы результаты 50 исследований с учетом как распространенности атеросклеротического процесса в коронарных артериях (левая коронарная артерия, ее ветви и правая коронарная артерия), так и степени стеноза пораженных сосудов. Средний возраст в группах больных составил от 32 до 59 лет (45,3±0,4).
Контрольную группу (п=130) составляли индивиды сходного с больными возраста, которые не имели клинических проявлений сердечно-сосудистых нарушений.
Для анализа ассоциаций полиморфизмов генов с сердечно-сосудистой патологией использовали количественные признаки, которые включали антропометрические показатели, иммунобиохимиче-ские, показатели липидного спектра крови и суточного профиля артериального давления (АД), а также показатели ультразвукового исследования сердца.
Титрование полиморфизмов генов МОБ. Исследовано 6 полиморфных вариантов 3-х генов МОБ (табл. 2): два исследованных полиморфизма локализованы в регуляторных областях генов - промоторах - С954С (МОБ2), С691Т (МОБ3); две нуклеотидные замены (С774т, 0894Т - МОБ3), одна
транзиция C/T в гене NOS1 и одна вариабельность по числу тандемных повторов (VNTR) в гене NOS3.
Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом полимеразной цепной реакции, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в геномной базе данных и литературе [26]. Генотипирование полиморфизмов осуществляли путем ПДРФ-анализа: продукты амплификации обрабатывали соответствующими рестрикта-зами с последующим разделением в 3% агарозном или 6% полиакриламидном гелях. Фрагменты ДНК окрашивали бромистым этидием и визуализировали в УФ-свете с применением компьютерной видеосъемки на приборе UV-VIS IMAGER-II (США).
В работе использовали стандартные алгоритмы биометрии, в том числе расчет и сравнение основных статистик распределений (средние, дисперсии, асимметрия, эксцесс); линейный корреляционно-регрессионный, факторный и дисперсионный анализы [6]. При описании генетической структуры популяций использовали следующие методы: тестирование на соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вейнберга; сравнение частот аллелей между группами проводили точным тестом Фишера.
Результаты. Популяционно-генетическое разнообразие по полиморфизмам генов NOS.
Для большинства изученных полиморфизмов распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Отклонение было показано для варианта G954C гена NOS2 и С774Т гена NOS3 в пос. Тоора-Хем (^2=8,58; р<0,01) за счет недостатка гетерозигот (наблюдаемая и ожидаемая гетерозиготность составили 0,285 и 0,386 соответственно); для полиморфизма С691Т в пос. Тоо-ра-Хем (^2=33,68; р<0,001), пос. Кунгуртуг
(Х2=6,53; р<0,05), Томске (%2=43,75; р<0,001) и во всех выборках бурят (р<0,001), но в последних случаях за счет избытка гетерозигот. Уровни наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготности были соответственно равны у тывинцев в пос. Кунгуртуг -0,517 и 0,405; в пос. Тоора-Хем - 0,745 и 0,483; у русских жителей в Томске - 0,783 и 0,498; у бурят в Улан-Удэ - 0,728 и 0,499; в пос. Хурамша - 0,750 и 0,497 и пос. Курумкан - 0,787 и 0,490. Наблюдаемые отклонения могут возникать в силу случайных причин. С другой стороны, случаи достоверного отклонения наблюдаемого распределения генотипов от ожидаемого могут отражать специфику популяционно-генетических процессов, в частности, могут отражать особенности генетико-демографической структуры или эффекты отбора, обусловленные функциональной значимостью данных локусов (гены NOS вовлечены в патогенез многих заболеваний, и полиморфизмы этих генов
Taблицa 2
Характеристика исследованных полиморфизмов генов nOs
Ген Пoлимopфизм Лoкaлизaция в гене Фepмeнт pecтpикции
NOSl C/T Экзoн 18 Bsp 19 I
NOS2 G954C Пpoмoтop SphI
NOS3 C691T Пpoмoтop Bso I
C774T Экзoн 6 Fok I
G894T Экзoн 7 FriO I
VNTR №xpoH 4 -
не могут являться селективно нейтральными вариантами) [1, 7, 10].
Среди всех изученных полиморфизмов трех генов наибольшее разнообразие показано для полиморфизма промоторной части гена NOS3 - С691Т. Как было отмечено выше, отклонение от равновесия Харди-Вейнберга по данному полиморфизму регистрировалось в большинстве популяций, кроме сельского населения Томской области (пос. Каргала) и коренных жителей Республики Саха (Якутия) - пос. Чериктей. При этом наибольшая частота распространения аллеля С691 показана в пос. Каргала (85%) и пос. Чериктей (93%).
Таким образом, результаты изучения полиморфизма генов NOS показывают, что изученные популяции Сибири, несмотря на их географическую близость в пределах этноса, характеризуются различным уровнем генетического разнообразия по группе генов NOS. Эти наблюдения представляются важными для проведения генетико-эпидемиологических исследований мультифакториальных заболеваний в Сибирском регионе.
Полиморфизмы генов NOS у больных с сердечно-сосудистой патологией и их ассоциация с кли-
Примечание. p - уровень значимости.
ническими патогенетически значимыми признаками.
Показано отклонение от равновесия Харди-Вейнберга по полиморфизму 0954С гена МОБ2 у больных ЭГ (^2=23,69; р<0,001) и для трех полиморфных вариантов гена МОБ3: у пациентов с коронарным атеросклерозом (КА) по С774Т (X2=4,61; р<0,05) и 0894Т (х2=19,30; р<0,001); в группе больных ЭГ по варианту С691Т (%2=12,48; р<0,001). Это может быть связано с тем, что группы больных не являются случайной популяционной выборкой, а отобраны на основании четких диагностических критериев.
На основе данных о частоте встречаемости аллелей в контрольной группе и группе больных был рассчитан относительный риск развития изучаемой патологии (ЯЯ) (табл. 3). Значения ЯЯ>1 указывают на возможную положительную ассоциацию аллеля с заболеванием. Обсуждение величин относительного риска проводили при уровне значимости не более 5%.
Высокие значения ЯЯ были показаны для больных КА по аллелю С691 (ЯЯ=5,34) и 0894 гена МОБ3 (ЯЯ=3,45); у больных ЭГ и ИГКМП с аллелем С691 (ЯЯ=1,71 и ЯЯ=3,37 соответственно).
С помощью однофакторного дисперсионного анализа показано, что с полиморфными вариантами генов МОБ у больных КА ассоциирован целый ряд патогенетически значимых признаков (табл. 4).
Для признаков, по которым были показаны статистически значимые отклонения от нормального распределения (в основном за счет существенной правосторонней асимметрии), в табл. 4 приведены логарифмированные показатели. После логарифмической трансформации (по экспоненциальному основанию) асимметрия практически исчезла, однако нормальное распределение так и не было достигнуто. Поэтому в дальнейших расчетах использовали логарифмически трансформированные значения этих признаков.
Транзиция С/Т гена МОБ1 взаимосвязана с показателями холестерина (ХС) в составе липопроте-инов общей низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ); полиморфизм 0954С гена МОБ2 - с индексом массы тела (ИМТ) и холестерином в составе липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП); аллельные варианты полиморфизма С691Т гена МОБ3 - с активностью каталазы в сыворотке крови больных и полиморфизм 0894Т гена МОБ3 - с показателями ХС-ЛПНП и циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК). Известно, что ген МОБ3 контролирует активность конститутивной МОБ, содержащейся преимущественно в эндотелиальных клетках. Образующаяся под ее влиянием окись азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов, увеличение кровотока, снижение периферического сопротивления и сис-
Таблица 3
Сравнительный анализ распределения частот аллелей полиморфных маркеров генов NOS в группах больных с сердечно-сосудистой патологией и контроля
Патология Частота аллеля Р RR
контроль больные
Ген NOS1, транзиция С/T, аллель С
КА 0,936 0,860 0,042 0,418
ЭГ 0,817 0,000 0,337
Ген NOS2, полиморфизм G954C, аллель C
КА 0,964 0,480 0,000 0,182
ЭГ 0,870 0,017 0,036
Ген NOS3, VNTR полиморфизм (A/B), аллель А
КА 0,159 0,163 0,991 1,026
ЭГ 0,193 0,546 1,264
ИГКМП 0,200 0,665 1,317
C774^ аллель С
КА 0,730 0,690 0,087 0,608
ЭГ 0,716 0,106 0,688
ИГКМП 0,840 0,513 1,442
G894T, аллель G
КА 0,567 0,819 0,00003 3,453
ЭГ 0,542 0,872 0,350
ИГКМП 0,590 0,900 1,101
С691Т, аллель С
КА 0,526 0,855 0,00001 5,344
ЭГ 0,655 0,022 1,716
ИГКМП 0,607 0,003 3,378
Taблицa 4
Средние значения количественных признаков у носителей разных генотипов по генам NOS в группе больных коронарным атеросклерозом
^из^к TeHoranbi M± S.D F p
Tpaнзиция C/T reHa NOSl
Hof XC-nnOHn CC 0,688± 0,167 7,235 0,009
CT+TT 0,846± 0,191
Hof Tf CC 0,740± 0,364 6,194 0,0161
CT+TT 1,045± 0,344
Пoлимopфизм G954C reHa NOS2
XC-ЛПНП GG 6,474± 1,151 5,410 0,024
GC+CC 5,622± 1,107
ИMT GG 1,453± 0,222 6,828 0,011
GC+CC 1,259± 0,253
Пoлимopфизм C691T reHa NOS3
Kaтaлaзa CC 63,507±37,007 6,031 0,0196
CC+CT 31,219±28,949
Пoлимopфизм G894T reHa NOS3
ЦИK GG 4,174± 0,754 7,811 0,007
GT+TT 4,915± 0,722
XC-ЛПНП GG 1,369± 0,234 4,373 0,041
GT+TT 1,544± 0,242
Пpимeчaниe. F - cтaтиcтикa Фишepa - Cнeдeкopa для oднoфaктopнoгo диcпepcиoннoгo aHaflrna влияния гєнoтипичєcкoй измєнчивocти Ha вapьиpoвaниe ^личє-cтвєнныx пpизнaкoв; p - ypoвєнь знaчимocти.
тeмнoгo AД. K нaибoлee cильным ecтecтвeнным блoкaтopaм NOS oтнocитcя cyпepoкcидный paди-к&ї, oгpaничивaющий pacпpocтpaнeниe и шижв-ющий кoнцeнтpaцию NO. Пpи этoм пoтeнцииpyю-щим эффeктoм Ha дeйcтвиe o^ct aзoтa oблaдaeт cyпepoкcиддиcмyтaзa и aнтиoкиcлитeльный фep-мент - кaтaлaзa [7].
У бoльныx ЭГ oбнapyжeнa accoциaция C/T no-лимopфизмa reHa NOSl c мaкcимaльными cyтoч-ными (MC) зивчєкиями cиcтoличecкoгo (C) AД (MCCAД); G954C пoлимopфизмa reHa nOs2 - c ^нечным диacтoличecким paзмepoм (KAP) лeвo-гo жeлyдoчкa, пoлимopфными вapиaнтaми G894T; C774T reHa NOS3 - c плoщaдью rena S; C774T - c paзницeй ypoвня CAД и ДAД в днeвнoe и нoчнoe вpeмя cyтoк (габл. 5).
C учетом yчacтия мoлeкyлы NO в npo^ccax вв-зoкoнcтpикции и вaзoдилятaции, взaимocвязь no-лимopфизмoв тешв NOS c тoнoмeтpичecкими пpизнaкaми является вталне зaкoнoмepнoй. Kpo-ме того, слученные accoциaции не пpoтивopeчaт ocнoвным кoнцeпциям мeтaбoличecкиx Hapyrne-ний пpи AГ.
Bce вышeпepeчиcлeнныe пpизнaки вoвлeчeны в кoмплeкc мeтaбoличecкиx нapyшeний пpи AГ и KA. Эпидeмиoлoгичecкиe иccлeдoвaния пoкaзывa-ют pacтyщyю тенденцию к пoлипaтии - мнoжecт-вeннocти бoлeзнeй. Haпpимep, извecтнo, чтo are-
Taблицa 5
Взаимосвязь полиморфизма генов NOS с патогенетически значимыми признаками у больных эссенциальной гипертензией
^из^к Гeнoтипы M± S.D F p
Tpaнзиция C/T reHa NOSl
MCCAД, мм pr. ст. CC 5,172± 0,130 4,925 0,029
CT+TT 5,249± 0,143
G954C NOS2
KДP, мм GG 49,683± 5,615 9,222 0,003
GC+CC 50,383± 4,303
G894T NOS3
S тєлв, м2 GG 0,657± 0,078 5,212 0,007
GT+TT 0,723± 0,095
C774T NOS3
CAДH CC 4,789± 12,698 4,006 0,049
CT+TT 15,11±28,064
ДAДДH CC 7,078± 9,029 4,331 0,041
CT+TT 14,269± 18,338
S тєлв, м2 CC 0,690± 0,088 4,453 0,037
CT+TT 0,654± 0,070
AB+AA 70,409± 9,510
Примечание. F - статистика Фишера - Снедекора для однофакторного дисперсионного анализа влияния генотипической изменчивости на варьирование количественных признаков; р - уровень значимости.
росклероз и артериальная гипертония очень часто сочетаются друг с другом, представляя собой “соседство” болезней, либо “семейство” болезней -как результат общности этиологии и патогенеза. Поэтому, функциональное значение полиморфизмов генов NOS в детерминации одного патологического фенотипа будет оказывать влияние и на развитие другого.
Таким образом, суммируя результаты анализа ассоциаций количественных, патогенетически важных для сердечно-сосудистых заболеваний признаков и факторов их общей изменчивости с полиморфизмом генов NOS, нужно отметить следующее: очевидно, что исследованные гены вносят определенный вклад в изменчивость комплекса признаков, на основе варьирования которых складывается патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. В основе ассоциаций данных генов с признаками лежит функциональная значимость NO, “сфера компетенции” которой затрагивает многие физиологические системы организма.
Aвтopы вьфвжвют блaгoдapнocть вквдє-мику PAMH В.П. Пузьфеву и дoктopy биoлoгичecкиx нвук A.H. Kyчep зв no-мoщь в oбcyждeнии пoлyчeнныx peзyль-твтов.
POLYMORPHISMS OF GENES OF NITRIC OXIDE SYNTASE: RESEARCH OF THE SIBERIAN POPULATION AND CARDIOVASCULAR PATHOLOGY
T.V. Kosyankova, K.V. Puzyrev
The research of correlation of polymorphisms of genes NOS with the spread forms of the cardiovascular pathology is carried out: ischemic illness of heart, essential hypertension, idiopathic hypertrophic cardiomyopathy. It has been shown that polymorphisms of G894T and С691Т of a gene NOS3 is authentically more often met for the patients with coronary atherosclerosis and essential hypertension, С691Т - for the persons with the idiopathic hypertrophic cardiomyopathy.
It has been shown that polimorphisms of genes NOS such as G984T NOS3, C/T NOS1, G954C NOS2 in the patients with the coronary atherosclerosis are interdependent with metric of a lipide spectrum of a blood (cholesterin). There is interrelation between these polimorphisms and parameters of the daily of arterial pressure in the patients with the essential hypertension.
The populations-genetic analysis in groups of Russians (n=200), Tuvinians (n=210), Buryats (n=210) and Yakut (n=80) testifies to racial and ethnic specificity for the researched polymorphisms, that could determine the different susceptibility to complex diseases.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. // Генетика. 1997. Т. 3. №11. С. 1572-1588.
2. ВанинА.Ф. //Биохимия. 1998.Т. 63. №5. С. 121-123.
3. ВанинА.Ф. //Тамже. № 7. С. 867-869.
4. Ванин А.Ф. // Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 3-5.
5. Горрен А.К.Ф., Майер Б. // Биохимия. 1998. Т. 63. № 7. С. 870-880.
6. Животовский Л.А. // Итоги науки и техники. Серия Общая генетика. М., 1983. С. 76-104.
7. Кучер А.Н. Генетико-демографические процессы в популяциях человека: состояние и тенденции развития // Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. Томск, 2001. 45 с.
8. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. // Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 16-21.
9. Народы России: Энциклопедия. М., 1994.
10. Рычков Ю.П. // Вопросы антропологии. 1982. № 70. С. 3-12.
11. Снайдер С., Бредт Д. // В мире науки. 1992. № 7. С. 16-24.
12. Степанов В.А., Пузырев К.В., Спиридонова М.Г.и др.// Генетика. 1998. Т. 34. № 11. С. 1578-1581.
13. Чистяков Д.А., Воронъко О.Е., Савостьянов Г.В. // Тамже. 2000. T. 36. № 12. C. 1707-1711.
14. Bloch K. D., Worlfram J. R., Brown D. M. // Genomics.
1995. Vol. 27. P. 526-530.
15. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. // Circulation. 1995. № 91. P. 96-102.
16. Cooke J.P., Dzau V.J. // Annu Rev Med . 1997. Vol. 48. P. 489-509.
17. Fostermann U., Boissel J.-P., KleinertH. //The FASEB J. 1998. Vol. 12. Juli. P. 773-790.
18. Gelic D.A., Billiar T. // Cancer and Metastasis Rewiews. 1998. №17. P. 7-23.
19. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. // Clinical and Experimental Allergy. 1999. Vol. 29. Supl. 4. P. 39-41.
20. Guzik T., BlackE., WestN. etal. // Amer. J. Med. Genet. 2001. Vol. 130. P. 130-137.
21. Hibi K., Ishigami T., Tamura K. et al. // Hypertension. 1998. Vol. 32. P. 521-526.
22. Hingorani A.D., Liang C.F., FatibeneJ. et al. //Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1515-1520.
23. Kelly C.J., GoldD.P. //Semin Nephrol. 1999. Vol. 19. № 3. P. 288-295.
24. Levesque M.C., Hobbs M. R., Anstey N. M. et al. // The J. of Infectious Diseases. 1999. Vol. 180. P. 1994-2002.
25. Miyahara K., Kuwamoto T., SaseK. etal. //Eur. J. Bioc-hem. 1994. Vol. 223. P. 719-726.
26. Novoradovsky A., Brantly M., Waclawiw M. etal. //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. Vol. 20. P. 441-447.
27. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Jun. 31. № 7. P. 1506-1510.
28. Taylor B. S., Geller D. A. // SHOCK. 2000. Vol. 13. № 6. P. 413-424.
29. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al. // Nat. Med.
1996. №2. P. 41-45.
30. Wang Y., Marsden P. // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 1995. Vol. 4. P. 12-22.
