CC BY
93
УДК 616.12-008.331.1-036575
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТЕТАЗЫ ПРИ КОНТРОЛИРУЕМОЙ И НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
В.И. Рузов1, Н.В. Олезов1, М.А. Мельникова1, М.В. Крестьянинов2, Д.Ю. Скворцов2, Е.В. Щипанова1
Ульяновский государственный университет, Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн
Изучение связи суточного профиля артериального давления с полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы (ACE, AGTR1) и эндотелиальной NO-синтетазы (e-NOS3) у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензи-ей показало наличие генетической детерминированности суточного профиля артериального давления, ассоциацию генотипа 4b/4b и аллеля 4b с контролируемой артериальной гипертензией, наличие ассоциаций аллеля D, генотипа DD и генотипа 4a/ 4b гена NO-синтетазы с суточным профилем non-dipper. Суточный профиль over-dipper у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией ассоциирован с аллелем C генотипа AC гена AGTR1, а у пациентов с контролируемой артериальной гипертонией - с аллелем A генотипа AA гена AGTR1.
Ключевые слова: полиморфизм генов, неконтролируемая артериальная гипертония, суточный профиль, артериальное давление, NO-синтетаза, ангиотензинпревращающий фермент, ангиотензин-1.
Введение. Наследственные факторы риска являются наиболее значимыми среди предикторов артериальной гипертонии (АГ), они определяют развитие, течение и прогноз заболевания. Более того, во многих исследованиях [22, 26, 28, 41] установлено, что полиморфизм ряда генов оказывает влияние на течение и осложнения АГ в большей степени, чем на ее развитие. Изучению генетического полиморфизма ключевых компонентов ре-нин-ангиотензиновой системы (РАС) (ренина, АGТ, АСЕ) посвящено значительное количество исследований [13-15, 26, 29, 36, 38].
Известно, что полиморфизм гена АСЕ обусловлен наличием или отсутствием А1и-повтора - вставки длиной в 278 пар нук-леотидов, локализованной в 16-м интроне [21]. Лиц, имеющих этот повтор, обозначают как носителей инсерции (1-аллель); при отсутствии этого повтора - как имеющих деле-цию ф-аллель). В популяции гомозиготы по 1-аллелю (генотип II) и гомозиготы по D-ал-лелю (генотип DD) распределены поровну -по 25 %, а гетерозиготы (генотип ГО) состав-
ляют 50 %. Установлено, что активность АСЕ у носителей генотипа II - наименьшая, у носителей генотипа DD - в два раза выше, а носители гетерозиготы (генотип ГО) имеют промежуточную активность этого фермента [10, 11, 32, 37]. Во Фремингемском исследовании [19] было показано, что у мужчин генетический полиморфизм АСЕ достоверно влияет на вариабельность АД, а у лиц с генотипом DD уровень диастолического АД несколько выше по сравнению с носителями генотипа II, тогда как у женщин подобных зависимостей выявлено не было [12, 42, 43].
В генетических исследованиях [18, 36, 40] была обнаружена связь D-аллеля гена АСЕ с ГЛЖ у больных с АГ. Вне зависимости от пола пациента гомозиготное (DD) и гетерозиготное (ГО) состояния сочетаются с эхокардиографическими показателями ГЛЖ. При этом частота D-аллеля у этих больных была выше, чем у лиц без ГЛЖ - D-аллель является маркером ГЛЖ независимо от пола. Высказано предположение, что D-аллель гена коррелирует с содержанием АСЕ и А II и,
контролируя рост гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, определяет степень ГЛЖ. Следовательно, D-аллель гена АСЕ обусловливает не только функциональное состояние РАС, обеспечивающее высокий уровень АД, но и развитие ГЛЖ [30]. По некоторым наблюдениям [27], ГЛЖ связана и с гиперактивностью симпатической нервной системы, а симпатикотония является независимым от уровня АД патогенетическим и, возможно, генетическим фактором развития ГЛЖ [9]. В последнее десятилетие появились исследования, в которых отрицается вклад 1Ю-по-лиморфизма гена АСЕ в развитие АГ [25, 35]. Одновременно с этим доказана связь D-ал-лелей с риском злокачественной формы АГ, при которой DD-генотип АСЕ встречался более чем в 2 раза чаще, чем при доброкачественной форме [39]. Интерес представляют данные о взаимовлиянии генотипа DD, избыточной массы тела (МТ) и возникновения АГ. У носителей генотипа DD отмечено значительно большее снижение АД после уменьшения МТ [31]. Ранее сообщалось, что 1Ю-полиморфизм гена АСЕ ассоциирован с АГ, ИМ и гипертрофией левого желудочка: существенное повышение частоты встречаемости генотипа DD и снижение доли генотипа II у больных по сравнению с контролем в ряде популяций, включая и русскую [5, 39]. Получены данные о наличии ассоциации между полиморфизмом гена AGTR1 и АГ в московской популяции, причем аллель А и генотип АА ослабляют риск раннего развития АГ, а аллель С и остальные варианты генотипов, напротив, способствуют этому [6].
Оксид азота (N0) - эндотелиальный фактор релаксации [33] - играет важную роль в регуляции тонуса кровеносных сосудов (ва-зодилатация) и тромбогенеза [34]. Снижение содержания N0 ведет к нарушению нормальной деятельности сосудов и вазомоторики, усилению процессов тромбообразования и атерогенеза [17]. Эндотелиальная N0-синте-таза является продуктом гена N0S3, расположенного на хромосоме 7q36 [23]. Среди генов, кодирующих N0-синтетазу, наиболее вероятным кандидатом на участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний является именно ген N0S3. В интроне 4 данного гена
расположен минисателлит ecNOS 4a/4b, насчитывающий два аллеля, которые состоят из
4 (аллель 4а) или 5 (аллель 4b) тандемных повторов [24]. У лиц, гомозиготных по редкому аллелю, повышен уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки NO эндотелием сосудов, что свидетельствует о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [8, 20, 24].
Изучение суточного профиля АД представляет значительный интерес, так как, с одной стороны, недостаточное ночное снижение АД (суточный профиль типа non-dipper) является предиктором формирования поражений органов-мишеней больных ГБ [1-4], повышения риска осложнений ГБ: инфаркта миокарда и мозгового инсульта [16], аритмий, развития хронической сердечной недостаточности и повышения смертности [7, 30]. С другой стороны, знание колебаний АД в течение суток важно для подбора адекватной гипотензивной терапии.
Цель исследования. Изучение частоты встречаемости и полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной NO-синтетазы у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертен-зией.
Материалы и методы. В исследование включено 100 больных (50 женщин, средний возраст 52±7 лет, и 50 мужчин, средний возраст 49±9 лет). Критерии включения: 1) больные ГБ I—II стадий; 2) больные, не принимавшие регулярно гипотензивные препараты. Критерием исключения больных являлось наличие у них: 1) симптоматической артериальной гипертензии; 2) аритмий; 3) бронхиальной астмы; 4) сахарного диабета. Группу контроля составили 50 здоровых добровольцев (средний возраст 42±1 год).
После отмывочного периода, равного
5 периодам полураспада гипотензивного препарата, больным проводилось суточное мо-ниторирование АД с использованием мониторов CardioTens (НПО «Петр Телегин», Россия). Регистрацию АД выполняли по стандартной методике с интервалами 15 мин в
дневное время и 30 мин в ночное. Для определения суточного профиля АД рассчитывали показатель степени ночного снижения АД (СНС АД). Идентификацию аллелей и генотипов генов-кандидатов осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе PolyChainll (Polygen, ФРГ) с последующим рестрикционным анализом. В качестве генов-кандидатов были выбраны: ген ангиотензиногена AGT, ген ангиотензин-превращающего фермента ACE и минисател-лит eNOS4a/b гена NO-синтетазы NOS3.
Статистическую обработку проводили на персональном компьютере при помощи программы Microsoft Ехсе1 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0. Наблюдаемые частоты встречаемости генотипов исследованных локусов проверяли на отклонение от равновесия Харди-Вейнберга по критериям c2 и G-статистики с помощью программы RxC (Rows х Columns). Сравнение распределения частот аллелей и генотипов в группах обследованных проводили с использованием точного критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при р<0,05. Относительный риск (RR - Relative Risk) вычисляли по формуле
RR=(a+0,5)x(d+0,5)/(b+0,5)x(c+0,5),
Достоверных различий по полу, возрасту, длительности АГ не отмечено. Различия заключались в частоте встречаемости типов суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ: меньшая частота встречаемости (p=0,007) нормального суточного профиля (dipper) и преобладание (p=0,003) прогностически неблагоприятного суточного профиля non-dipper среди пациентов с неконтролируемой АГ. Статистически
где а — число больных с наличием и b — с отсутствием данного аллеля среди больных; с и е — число здоровых с наличием и отсутствием данного аллеля соответственно; параметр 0,5 в этой формуле используется как поправка на малочисленность выборки. При RR=1 — нет ассоциации, RR>1 рассматривали как положительную ассоциацию заболевания с аллелем или генотипом («фактор риска») и RR<1 — как отрицательную ассоциацию («фактор устойчивости»). Для оценки достоверности различий использовали критерий Стьюдента для независимых выборок. При p<0,05 различия считались статистически значимыми.
Результаты и обсуждение. В зависимости от контролируемости АГ все пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 49 больных, достигших целевого уровня АД (контролируемая АГ (КАГ)), во вторую — 51 больной, не достигший целевого уровня при антигипертензивной терапии 3 препаратами продолжительностью 6 нед. (неконтролируемая АГ (НКАГ)). По СНС АД выделили 3 подгруппы: dipper (СНС АД 10—22 %) — 58 чел., non-dipper (СНС АД < 10 %) — 23 чел., over-dipper (СНС АД > 22 %) — 19 чел. Среди обследуемых не было пациентов с типом суточного профиля АД night-peaker (СНС АД < 0 %) (табл. 1).
значимых различий по частоте распределения типа суточного профиля over-dipper в исследуемых группах пациентов не наблюдалось (p=0,539).
Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов I/D-полимор-физма гена АСЕ у пациентов с АГ (табл. 2) показал наличие некоторых особенностей, имеющих характер тенденции: частота встречаемости генотипа DD и аллеля D у пациен-
Таблица 1
Частота встречаемости типов суточного профиля АД у больных с АГ, чел. (%)
Тип суточного профиля АД КАГ, n=49 НКАГ, n=51 Fisher exact p
Dipper 35 (71,4) 23 (45,1) 0,007
Non-dipper 5 (10,2) 18 (35,3) 0,003
Over-dipper 9 (18,4) 10 (19,6) 0,539
тов с НКАГ вдвое превышала частоту их у пациентов как с контролируемой, так и с встречаемости у пациентов с КАГ. Генотип II неконтролируемой АГ. и аллель I с одинаковой частотой встречались
Таблица 2
Частота встречаемости генотипов и аллелей генов-кандидатов у больных артериальной гипертонией
Ген Маркер Контрольная группа (п=50), ед. (%) Контролируемая АГ (п=49), ед. (%) RR Р Неконтролируемая АГ (п=51), ед. (%) RR Р
Генотип II 14 (28) 20 (40,8) 1,74 0,129 21 (41,2) 1,77 0,119
Генотип DD 12 (24) 6 (12,2) 0,46 0,104 11 (21,6) 0,87 0,478
ACE № Генотип ГО 24 (48) 23 (47) 0,92 0,538 19 (37,2) 0,64 0,187
Аллель I 52 (52) 63 (64,3) 1,65 0,054 61 (59,8) 1,36 0,165
Аллель D 48 (48) 35 (35,7) 0,6 0,054 41 (40,2) 0,73 0,165
Генотип АА 27 (54) 26 (53) 0,96 0,543 20 (39,2) 0,55 0,099
Генотип АС 18 (36) 19 (38,8) 1,12 0,469 26 (51) 1,82 0,094
AGTR1 Л/С Генотип СС 5 (10) 4 (8,2) 0,8 0,513 5 (9,8) 0,97 0,617
Аллель А 72 (72) 71 (72,5) 1,02 0,535 66 (64,7) 0,71 0,168
Аллель С 28 (28) 27 (27,5) 0,97 0,535 36 (35,3) 1,36 0,168
Генотип 4а/4а 5 (10) 3 (6,1) 0,62 0,369 2 (3,9) 0,41 0,21
Генотип 4Ъ/4Ъ 22 (44) 31 (63,3) 2,91 0,042* 28 (54,9) 1,53 0,185
4a/4b eNOS Генотип 4а/4Ь 23 (46) 15 (30,6) 0,52 0,086 21 (41,2) 0,82 0,387
Аллель 4 а 33 (33) 21 (21,4) 0,55 0,047* 25 (24,5) 0,66 0,119
Аллель 4Ь 67 (67) 77 (78,6) 1,78 0,047* 77 (75,5) 1,5 0,119
Примечание. * - достоверные различия с группой контроля (р<0,05).
Известно, что генотип DD ассоциируется с высоким уровнем АД, обусловливает про-грессирование АГ, инициирует гипертрофию миокарда. Ген АСЕ ф-аллель) оказывает негативное влияние на суточный профиль АД и играет определенную роль в формировании типа центральной гемодинамики и ремодели-ровании сердца [7].
Оценка частоты распространения аллелей и генотипов гена AGTR1 показала снижение частоты встречаемости генотипа АА, аллелей А, С и высокий процент аллеля С у пациентов с неконтролируемой АГ. Известно, что ген сосудистого рецептора ангиотен-зина II определяет не только констриктив-ное действие, но и экспрессию фактора рос-
та и пролиферацию гладкой мускулатуры. Аллель А, генотип АА, наоборот, ослабляют риск, а аллель С ассоциируется с формированием сосудодвигательной дисфункции эндотелия и повышением риска сердечно-сосудистых осложнений [12]. У пациентов с АГ, несущих генотип СС, обнаружено утолщение стенки аорты и повышенное содержание холестерина в крови - факторы риска АГ и атеросклероза [12, 17].
При изучении частоты встречаемости аллелей 4а, 4Ь гена eNOS3 отмечено некоторое преобладание среди пациентов с неконтролируемой АГ генотипа 4а/4Ь и меньшую частоту генотипов 4а/4а и 4Ь/4Ь. Аллели 4а и 4Ь встречались практически с одинаковой час-
тотой у пациентов как с контролируемой, так и неконтролируемой АГ. К маркерам гипертонического сердца относят генотип 4а/4Ь гена NO-синтетазы; генотип 4а/4Ь и аллель 4а относятся к предрасполагающим, а генотип 4Ь/4Ь NO-синтетазы, аллель А и генотип АА
гена AGTR1 - к защищающим предикторам АГ. Распределение полиморфизма генов-кандидатов ACE в зависимости от типа суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ представлено в табл. 3.
Таблица 3
Частота встречаемости аллелей и генотипов гена АСЕ в зависимости от типа суточного профиля АД, ед. (%)
Генетический маркер КАГ (n=49) НКАГ (n=51)
Dipper (n=35) Non-dipper (n=5) Over-dipper (n=9) Dipper (n=23) Non-dipper (n=18) Over-dipper (n=10)
Генотип II 16 (45,7) 2 (40) 2 (22,2) 12 (52,2) 4 (22,2) 5 (50)
Генотип DD 4 (11,4) 1 (20) 1 (11,1) 2 (8,7) 9 (50) 0
Генотип ГО 15 (42,9) 2 (40) 6 (66,7) 9 (39,1) 5 (27,8) 5 (50)
Аллель I 47 (67,1) 6 (60) 10 (55,6) 33 (71,7) 13 (36,1) 15 (75)
Аллель D 23 (32,9) 4 (40) 8 (44,4) 13 (28,3) 23 (63,9) 5 (25)
Анализ распределения аллелей и генотипов по полиморфизму I/D гена ACE показал одинаковую встречаемость аллеля I и генотипа II у пациентов с КАГ и НКАГ при суточном профиле dipper. Следует отметить, что генотип DD у пациентов с суточным профилем dipper встречался реже как в группе пациентов с контролируемой, так и в группе с неконтролируемой АГ. В то же время, в отличие от данных других исследователей, у пациентов non-dipper с НКАГ нами выявлено преобладание аллеля D и генотипа DD.
Сравнительная оценка распределе-ния аллелей и генотипов гена AGTR1 (табл. 4) показала отсутствие различий по частоте их встречаемости у пациентов dipper с контролируемой и неконтролируемой АГ.
У пациентов over-dipper с КАГ отмечено преобладание генотипа АА и алле-ля А. Аллель С и генотип АС при суточном профиле over-dipper у пациентов с НКАГ встречались в 2 раза чаще, чем у пациентов с КАГ и аналогичным типом суточного профиля.
Таблица 4
Частота встречаемости аллелей и генотипов гена AGTR1 в зависимости от типа суточного профиля АД, ед. (%)
Генетический маркер КАГ (n=49) НКАГ (n=51)
Dipper (n=35) Non-dipper (n=5) Over-dipper (n=9) Dipper (n=23) Non-dipper (n=18) Over-dipper (n=10)
Генотип AA 17 (48,6) 3 (60) 6 (66,7) 14 (60,9) 4 (22,2) 2(20)*
Генотип AC 17 (48,6) 2 (40) 0 8 (34,8) 14 (77,8) 4(40)*
Генотип CC 1 (2,8) 0 3 (33,3) 1 (4,3) 0 4 (40)
Аллель A 51 (72,9) 8 (80) 12 (66,7) 36 (78,3) 22 (61,1) 8 (40)
Аллель C 19 (27,1) 2 (20) 6 (33,3) 10 (21,7) 14 (38,9) 12 (60)
Примечание. * - достоверные различия с группой over-dipper c КАГ (p<0,05).
Сравнительная оценка распределения аллелей 4а и 4Ь полиморфизма гена eNOS (табл. 5) показала редкую частоту встречаемости генотипа 4а/4а при всех типах суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ. У пациентов
Выводы:
1. Тип суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ является генетически детерминированным.
2. Выявлена ассоциация аллеля I, генотипа II гена ACE, аллеля 4b и генотипа 4b/4b гена NO-синтетазы у пациентов dipper и non-dipper независимо от контролируемости АД.
3. Суточный профиль АД non-dipper у пациентов с НКАГ ассоциирован с аллелем D, генотипом DD гена АСЕ и генотипом 4a/4b гена NO-синтетазы.
4. Суточный профиль АД у пациентов over-dipper с НКАГ ассоциирован с аллелем С генотипа AC гена AGTR1, а у пациентов с КАГ - с аллелем A генотипа AA гена AGTR1.
1. Алмазов В. А., Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертензии в Российской Федерации // Клиническая фармакология и терапия. 2000. Т. 9, № 5. С. 5-30.
2. Бойцов С. А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности
dipper, non-dipper и over-dipper с КАГ преобладали аллель 4b и генотип 4b/4b. У пациентов dipper и non-dipper с НКАГ выявлена аналогичная по частоте встречаемость аллеля 4b и генотипа 4b/4b, у over-dipper - генотипа 4a/4b и аллеля 4b.
и перспективы // Артериальная гипертензия. 2002. Т. 8, № 5. С. 22-30.
3. Волков В. С., Мазур Е. С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2000. № 3. С. 27-30.
4. Горбаченков А. А., Поздняков Ю. М., Цветков В. В. Артериальная гипертония. М., 1999. 50 с.
5. Полиморфизм гена ангиотензинпревра-щающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте / Л. М. Демуров [и др.] // Молекулярная биология. 1997. № 31(1). С. 59-62.
6. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина и сердечно-сосудистые заболевания / Д. А. Чистяков [и др.] // Тер. архив. 2000. № 76(4). С. 30-35.
7. Целуйко В. И., Карлов С. М. Влияние вариабельности артериального давления на течение и прогноз инфаркта миокарда // Материалы науч.-практич. конф. «Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клиника лечение». Харьков, 2003. 49 с.
8. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene / X. L. Wang [et al.] // Nat. Med. 1996. Vol. 2. P. 41-50.
Таблица 5
Частота встречаемости аллелей и генотипов гена eNOS в зависимости от типа суточного профиля АД, ед. (%)
Генетический маркер КАГ (n=49) НКАГ (n=51)
Dipper (n=35) Non-dipper (n=5) Over-dipper (n=9) Dipper (n=23) Non-dipper (n=18) Over-dipper (n=10)
Генотип 4а/4а 1 (2,8) 0 2 (22,2) 2 (8,7) 0 0
Генотип 4Ь/4Ь 24 (68,6) 3 (60) 4 (44,5) 12 (52,2) 14 (77,8) 2 (20)
Генотип 4а/4Ь 10 (28,6) 2 (40) 3 (33,3) 9 (39,1) 4 (22,2) 8(80)*
Аллель 4а 12 (17,1) 2 (20) 7 (38,9) 13 (28,3) 4 (11,1) 8 (40)
Аллель 4Ь 58 (82,9) 8 (80) 11 (61,1) 33 (71,7) 32 (88,9) 12 (60)
Примечание. * - достоверные различия с группой over-dipper c КАГ (p<0,05).
9. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular mass / K. Lindpaintner [et al.] // New Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 1023-1028.
10. Anderson J., Sylven C. The DD genotype of the ACE-gene // Eur. Heart J. 1995. Vol. 16. P. 705-713.
11. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephro-angiosclerosis / P. Fernandez-Lama [et al.] // Kidn. Int. 1998. Vol. 53. P. 1743-1747.
12. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism / S. Ahnve [et al.] // Eur. Heart J. 1995. Vol. 16. P. 470-476.
13. Association of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genotypes with left ventricular function and mass in patients with angiographically normal coronary arteries / M. Hamon [et al.] // Heart. 1997. Vol. 77, № 6. P. 502-505.
14. Assotiation of candidate loci angiotensino-gen and angiotensin-converting enzyme with severe hypertension: The family Heart Study / I. B. Boreki [et al.] // Amer. Epidemiology. 1997. Vol. 7. P. 13-21.
15. Brown M. Association of essential hypertension with genes in the rennin-angiotensin and endotethelin systems (16 Sc. Meeting ISH). Glasgow : Prelim. Progr., 1996. Vol. 22. P. 5-12.
16. Circadian blood pressure variation related to morbidity and mortality from cerebrovascular and cardiovascular diseases / Y. Imai [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. 1996. Vol. 783. P. 172-185.
17. Davis G. K., Roberts D. H. Molecular genetics of the renin-angiotensin system: implications for angiotensin II receptor blockade // Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 75. P. 43-50.
18. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy / N. Iwai [et al.] // Circulation. 1994. Vol. 90, № 6. P. 2622-2628.
19. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood in men but women in the Framyngham Heart Study / J. O'Donnel [et al.] // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1772-1776.
20. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 245. P. 190-193.
21. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level: the nancy study / F. Cambien [et al.] // Amer. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 43. P. 774-780.
22. Folkow B. The "Structural Factor". Hypertension. Pathophysiology. Diagnosis and management / eds. J. Laragh, B. Brenner. N.Y. : Raven Press. Ltd., 1990. P. 565-581.
23. Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene / S. Nadaud [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. Vol. 198. P. 1027-1033.
24. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X. L. Wang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. Vol. 17. P. 3147-3153.
25. Genetic polymorphisms of the rennin-angio-tensin system and essential hypertension / E. Poch [et al.] // Med. Clin. (Barc). 2002. Vol. 118, № 15. P. 575-579.
26. Guyton A. C., Coleman T. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension // J. Amer. Soc. Neurology. 1999. Vol. 10. P. 2248-2258.
27. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism / F. Perticone [et al.] // Cardiovascular. research. 1999. Vol. 23. P. 192-199.
28. Jams G. D., Baker P. T. Human population biology and hypertension. Hypertension: Patophysio-logy, Diagnosis and Managemant / eds. J. H. Laragh, B. M. Brenner. N.Y. : Raven Press, 1990. P. 137-143.
29. Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system // Therapie. 1998. Vol. 58, № 5. P. 271-277.
30. Josef Halâmek, Tomâ Kâra. Variability of Phase Shift Between Blood Pressure and Heart Rate Fluctuations. A Marker of Short-Term Circulation Control // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 292-301.
31. Knowles R. G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals // Biochem. J. 1994. Vol. 298. P. 249-258.
32. Lack of assotiation of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism with essential hypertension in a chainese population / Fu-Tien Chaing [et al.] // Amer. Heart J. 1997. Vol. 10. P. 197-201.
33. L-Arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation / R. M. Palmer [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. Vol. 153. P.1251-1256.
34. Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43, № 109. P. 42-49.
35. Petrovic D., Bidovec M., Peterlin B. Gene polymorphisms of the rennin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hyprtension in childhood // Folia Biol. (Krakow). 2002. Vol. 50, № 1-2. P. 53-56.
36. Polymorphism of angiotensin-converting enzyme and plasminogen activator inhibitor-1 genes of hypertension / H. Kimura [et al.] // Kidney Int. 1998. Vol. 54. P. 1659-1669.
37. Polymorphysms in angiotensin-converting enzyme gene / P. Harden [et al.] // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 1540-1542.
38. Renin-angiotensin system: genes to bedside/ S. Furrykh [et al.] // Amer. Heart J. 1997. Vol. 134. P. 514-527.
39. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. An insertion-deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the
variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 1343-1346.
40. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patient with hypertension / R. Brugada [et al.] // J. Invest. Med. 1997. Vol. 45, № 9. P. 542-551.
41. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile / C. Fatini [et al.]
// Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 633-638.
42. The DD genotype of the ACE / N. Imai [et al.] // Circulation. 1994. Vol. 4. P. 263-272.
43. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males / M. Fornege [et al.] // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1773-1779.
RENIN-ANGIOTESINE SYSTEM AND ENDOTHELIAL NO-SYNTHETASE GENE POLYMORPHISM IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH CONTROLLED AND UNCONTROLLED HYPERTENSION
V.I. Ruzov1, N.V. Olezov1, M.A. Melnikova1, M.V. Krestjyaninov2, D.Yu. Skvortsov2, E.V. Schipanova1
1 Ulyanovsk State University, 2Ulyanovsk Regional War Veterans Hospital
Study of the relationship of daily blood pressure (BP) profile with renin-angiotensin system (ACE, AGTR1) and endothelial NO-synthetase (eNOS3) gene polymorphism in patients with controlled and uncontrolled hypertension showed the presence of genetic determination of circadian blood pressure profile, the association of 4b/4b genotypes and 4b allele with controlled hypertension, an association of DD genotype D allele and 4a/4b genotype of NO-synthetase gene with BP profile "non dipper". BP profile "over dipper" in patients with uncontrolled hypertension is associated with AC genotype C allele of the AGTR1 gene. And in hypertensive patients with uncontrolled hypertension BP profile "over dipper" associated with AA genotype A allele of the AGTR1 gene.
Keywords: gene polymorphism, uncontrolled hypertension, daily profile, blood pressure, NO-synthase, angiotensin-converting enzyme, angiotensin-1.
