CC BY
12DOI: 10.47026/2413-4864-2023-1-73-82
УДК 616.12-008.46 ББК 54.151
Т.С. СВЕКЛИНА, С.Н. КОЛЮБАЕВА, С.Б. ШУСТОВ, А.Н. КУЧМИН, В.А. КОЗЛОВ, М.Б. НАГОРНЫЙ
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ОТВЕЧАЮЩИХ ЗА НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА У ЛИЦ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, фракция выброса, полиморфизм генов, сахарный диабет второго типа, нейрогуморальные механизмы.
Поиск генетических маркеров хронической сердечной недостаточности (ХСН), комор-бидной с сахарным диабетом 2-го типа, является актуальной задачей. Цель исследования: выявить генетические полиморфизмы, ассоциированные с нарушением нейрогуморальной регуляции, у пациентов с ХСН с сохранённой и низкой фракцией выброса и сахарным диабетом 2-го типа.
Материал и методы. У 167 пациентов (69,9±10,1 года) с сахарным диабетом 2-го типа, гипертонической болезнью, ХСН с сохранённой или низкой фракцией выброса и здоровых добровольцев исследовали полиморфизмы генов, ответственных за нейрогуморальные механизмы развития ХСН.
Результаты и обсуждение. Полиморфизмы гена ангиотензина, ангиотензинпре-вращающего фермента, рецепторов ангиотензина 1 и 2 не вовлечены в формирование ХСН у больных сахарным диабетом 2-го типа. В контрольной группе полиморфизм К1403543 GA выявлен у 90,48% обследованных, у пациентов с ХСн с сохранённой фракцией выброса и сахарным диабетом 2-го типа в 20% случаев встречались GA и AA варианты, в группе ХСН с низкой фракцией выброса AA полиморфизм обнаружен у 53,85% обследованных. Возможно, что они в формировании ХСН у больных с сахарным диабетом 2-го типа не принимают участия либо оказывают защитное действие. Полиморфизм GNB: 825 C>T к5443 обнаружен от 53,33 до 61,9% обследованных во всех группах. Полиморфизм К1799998 не ассоциируется с развитием ХСН. Полиморфизм К2070744 ассоциируется с развитием ХСН с сохранённой фракцией выброса, но не с ХСН с низкой фракцией выброса. У больных с ХСН с сохранённой фракцией выброса чаще встречался полиморфизм NOS3: 894 G>T К1799983 в ге-теро- и гомозиготном варианте (статистически незначимо). Выводы. ХСН с сохранённой фракцией выброса и ХСН с низкой фракцией выброса у больных сахарным диабетом 2-го типа ассоциируются с разными полиморфизмами и имеют различающийся патогенез. Полиморфизм гена AGTR2 К1403543 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ХСН с сохранённой фракцией выброса встречается реже, чем в группе контроля. Полиморфизм гена GNB ^5443 у пациентов с ХСН с сохранённой фракцией выброса и ХСН с низкой фракцией выброса наблюдается значительно реже, чем в группе контроля. Полиморфизм гена NOS3 К2070744 у пациентов с ХСН с сохранённой фракцией выброса встречается значительно чаще, чем в группе контроля и у больных с ХСН с низкой фракцией выброса.
Введение. Сердечная недостаточность с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохранённой фракцией выброса (ХСН-сФВ) представляет собой клинический синдром, при котором у пациентов появляются признаки сердечной недостаточности (СН) в результате высокого давления наполнения левого желудочка (ЛЖ), несмотря на нормальную фракцию выброса (ФВ) ЛЖ (> 50%) [15]. Растущая распространённость заболевания и клиническая инертность стимулировали переосмысление патофизиологии ХСН-сФВ. В отличие от ХСН с низкой фракцией выброса (ХСН-нФВ) ХСН-сФВ имеет отчётливые клинические фенотипы, одним из которых является сахарный диабет 2-го типа (СД2).
Помимо макрососудистых осложнений СД2 в последнее десятилетие повышенное внимание уделяется прямому влиянию СД2 на миокард [11]. На молекулярном уровне у пациентов с СД2, сочетанным с ХСН-сФВ, наблюдаются повышенная плотность Т-трубочек в кардиомиоцитах и меньшее отложение коллагена по сравнению с таковыми при ХСН-нФВ. Пациенты с СД2 и ХСН-сФВ также имеют нарушение диастолического гомеостаза кальция, включая снижение активности Са2+-АТФазы сарко/эндоплазматического ретикулума, что предполагает другой патофизиологический процесс, нежели при ХСН-сФВ без СД2 [8]. Кроме того, СД2 приводит к ХСН за счёт увеличения реабсорбции натрия в почечных канальцах и увеличения объёма плазмы [13]. Перепроизводство альдостерона при СД2 и ожирении происходит двумя путями: 1) активация ренин-ангиотензиновой системы стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и адипоци-тами; 2) лептин напрямую стимулирует клетки коры надпочечников [7]. Натрийуретические пептиды снижают уровень альдостерона, но при СД2 и ожирении наблюдается повышенная активность неприлизина, что ограничивает их влияние на снижение секреции альдостерона [18]. Это подтверждает одну из теорий развития ХСН (преимущественно с низкой ФВ) - активация нейрогор-мональной системы, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и симпатоадреналовую. Задействование данных систем у больных с СД2 вызывает фиброз и апоптоз миокарда напрямую или через каскад сигнальных посредников (ангиотензин II (АТ11), ренин и альдостерон). АТ11, возникающий в сердечной мышце под действием тканевой РААС, увеличивает проницаемость эндотелия артерий, регулирует процессы апоптоза, стимулирует митогены и факторы роста, участвующие в ремоделировании ЛЖ, активирует выработку цитокинов и прочих нейрогормонов (альдостерона, вазопрессина, эндотелина) [2]. Учитывая все эти механизмы, поиск маркеров ХСН-сФВ на фоне СД2, включая генетические, является актуальной задачей.
Цель исследования - выявить генетические полиморфизмы, ассоциированные с нарушением нейрогуморальной регуляции, у пациентов с ХСН-сФВ и СД2.
Материал и методы. В исследование было включено 200 пациентов (средний возраст 69,9±10,1 года). В исследуемую группу включали пациентов с ожирением 1-2-й степеней, СД2, гипертонической болезнью и наличием одышки как одной из основных жалоб при сердечной недостаточности. Для выявления лиц с ХСН-сФВ всем пациентам была выполнена эхокардиография для определения ФВ и наличия диастолической дисфункции (ДД). Если у пациента отсутствовала ДД по данным эхокардиографии, выполнялся диастоли-ческий стресс-тест. Кроме того, у всех больных определялся Ы-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (ЫТ-ргоБЫР). В окончательный анализ включались пациенты с ЫТ-ргоБЫР выше 125 пг/мл, положительным диастолическим стресс-тестом и/или ДД по данным трансторакальной эхокардиографии. В исследование не включались пациенты с клапанной патологией, кардиомиопатиями, болезнями накопления, онкологическими, инфекционными и заболеваниями дыхательной системы, фибрилляцией предсердий, синдромом обструктивного апноэ сна, а также с острыми состояниями, включая инфаркт миокарда. В итоговый анализ вошли три группы: пациенты с ХСН-сФВ и СД2 (52 человека), пациенты с ХСН-нФВ и СД2 (49 человек), пациенты без ХСН и СД2 - контрольная группа (66 человек). Перед включением в исследование все пациенты подписывали добровольное информированное согласие.
В работе изучали полиморфизмы генов (ОНП, БЫР) методом ПЦР в режиме реального времени и проводили сравнительный анализ полученных результатов. Кроме того, частоту встречаемости аллелей риска в генах лиц контрольной группы сравнивали с частотой встречаемости этого показателя у лиц европейской популяции по данным литературы [3]. Полиморфизмы генов выявляли с применением наборов фирмы ДНК-технология (Россия). ДНК выделяли из образцов цельной крови по методике фирмы-производителя, чистоту и концентрацию выделенной ДНК контролировали на спектрофотометре Ыапо^ор2000С (ТИегтоэаепйИс, США), амплификацию ДНК осуществляли в амплификаторе ДТ-прайм 5 (ДНК-технология, Россия).
Статистическая обработка результатов производилась с помощью он-лайн-калькуляторов Харди Вайнберга для двух аллелей1, точный критерий Фишера и критерий х2 с поправкой Йейтса2. Оценку отношения шансов осуществляли с помощью онлайн-калькулятора3. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05. Оценку соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга осуществляли с помощью критерия х2 с поправкой Йейтса.
Результаты исследования. Полученные данные частот исследуемых полиморфизмов генов у больных ХСН с СД2 представлены в таблице. У обследованных нами пациентов контрольной группы полиморфизм гена Лйй1 гв4961 встречался только в гетерозиготном варианте с частотой 4,75%, тогда как у больных с ХСН-сФВ частота его обнаружения составила по 30,77% как в гетеро-, так и гомозиготном варианте. Тем не менее различия частот с группой контроля, несмотря на высокое отношение шансов (таблица), статистически незначимы (х2 с поправкой Йейтса = 0,0). В группе больных ХСН-нФВ полиморфизм гена Лйй1 гв4961 обнаружен только в гетерозиготном варианте, как и в группе контроля, однако без статистически значимого различия частот. Различия частот между группами ХСН-сФВ и ХСН-нФВ статистически значимы с отношением шансов 32,0 (х2 = 1,238).
Результаты исследования полиморфизмов генов у больных ХСН и СД2
Название гена: полиморфизм Исследуемая группа Частота распределения генотипов, % ОШ ДИ Р =
без аллеля «риска» с аллелями «риска»
гомозиготный гетерозиготный гомозиготный Е гомо-и гетерозиготных
Лйй1: 1378 в>Т гб4961 контрольная (п = 66) 95,24 4,75 0,00 4,75 10,0* 1,026-97,505 0,070
ХСН-сФВ (п = 50) 38,46 30,77 30,77 61,54 0,313** 0,066-1,472 0,266
ХСН-нФВ, (п = 47) 66,67 33,30 0,00 33,3 32,0*** 3,214-318,633 0,002
ЛвТ: 521 С>Т К4762 контрольная (п = 66) 100,00 0,00 0,00 0,00 3,077 0,253-37,485 0,326
ХСН-сФВ (п = 50) 86,67 13,33 0,00 13,33 1,667 0,095-29,183 0,760
ХСН-нФВ, (п = 47) 100,00 0,00 0,00 0,00 1,846 0,148-23,071 0,529
1 https://www.easycalculation.com/health/hardy-weinberg-equilibrium-calculator.php
2 https://medstatistic.ru/calculators/calchi.html
3 https://medstatistic.ru/calculators/calcodds.html
Окончание таблицы
Название гена: полиморфизм Исследуемая группа Частота распределения генотипов, % ОШ ДИ Р =
без аллеля «риска» с аллелями «риска»
гомозиготный гетерозиготный гомозиготный I гомо-и гетерозиготных
AGT: 704 T>C rs699 контрольная (п = 66) 38,10 4,76 57,14 61,90 1,692 0,399-7,127 0,720
ХСН-сФВ (п = 50) 26,67 60,0 13,33 73,33 0,718 0,177-2,916 0,917
ХСН-нФВ, (п = 47) 46,15 23,08 30,77 53,85 2,357 0,485-11,452 0,498
AGTR1: 1166 A>C rs5186 контрольная (п = 66) 95,24 4,76 0,00 4,76 7,273 0,721-73,383 0,167
ХСН-сФВ (п = 50) 73,33 20,0 6,67 26,67 1,677 0,095-29,183 0,158
ХСН-нФВ, (п = 47) 92,31 7,69 0,00 7,69 4,364 0,421-45,259 0,417
AGTR2: 1675 G>A rs1403543 контрольная (п = 66) 9,52 90,48 0,00 90,48 0,026 0,004-0,181 0,001
ХСН-сФВ (п = 50) 80,00 6,67 13,33 20,00 0,123 0,020-0,758 0,043
ХСН-нФВ, (п = 47) 46,15 0,00 53,85 53,85 0,214 0,040-1,139 0,214
ACE: I>D rs1799752 контрольная (п = 66) 26,67 60,00 13,33 73,33 0,764 0,253-2,037 0,844
ХСН-сФВ (п = 50) 32,26 48,39 19,35 67,74 0,955 0,303-3,009 0,831
ХСН-нФВ, (п = 47) 27,59 62,07 10,34 72,41 0,800 0,264-2,425 0,911
GNB: 825 C>T rs5443 контрольная (п = 66) 4,76 95,24 0,00 95,24 0,057 0,006-0,542 0,011
ХСН-сФВ (п = 50) 46,67 53,33 0,00 53,33 0,058 0,006-0,573 0,014
ХСН-нФВ, (п = 47) 46,15 38,46 15,38 53,85 0,980 0,221-4,344 0,725
YP11B2: -344 C>T rs1799998 контрольная (п = 66) 38,10 52,38 9,52 61,90 0,703 0,184-2,695 0,864
ХСН-сФВ (п = 50) 46,67 13,33 40,00 53,33 0,985 0,237-4,085 0,733
ХСН-нФВ, (п = 47) 38,46 15,38 46,15 61,54 0,714 0,158-3,231 1,000
NOS3: -786 T>C rs2070744 контрольная (п = 66) 63,46 0,00 36,54 36,54 9,032 2,973-27,437 0,001
ХСН-сФВ (п = 50) 16,13 38,71 45,16 83,97 0,640 0,227-1,800 0,553
ХСН-нФВ, (п = 47) 73,08 0,00 26,92 26,92 14,144 3,881-51,333 0,001
NOS3: 894 G>T rs1799983 контрольная (п = 66) 95,24 4,76 0,00 4,76 10,000 1,026-97,505 0,07
ХСН-сФВ (п = 50) 66,67 20,00 13,33 33,33 1,538 0,088-26,823 0,692
ХСН-нФВ, (п = 47) 100,0 0,00 0,00 0,00 6,500 0,598-60,161 0,072
Примечания. ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; жирным шрифтом выделен статистически значимый результат; здесь и далее: * - контрольная группа по отношению к группе ХСН-сФВ; ** - контрольная группа по отношению к группе ХСН-нФВ; *** - группа ХСН-сФВ по отношению к группе ХСН-нФВ.
Полиморфизм гена ангиотензиногена AGT: 521 C>Trs4762 не обнаружен ни в контрольной группе, ни в группе ХСН-нФВ. В то же время у 13,33% больных с сохранённой ФВ он выявлен в гетерозиготном варианте, но различия статистически незначимы.
Полиморфизм гена ангиотензиногена AGT: 704 T>C rs699 у всех обследованных лиц встречался практически с аутентичной частотой, но в контрольной группе гомозиготный вариант в 12 раз чаще, чем гетерозиготный. У больных с сохранённой ФВ в 4,5 раза чаще обнаружена гетерозиготная форма, а в группе ХСН-нФВ гетеро- и гомозиготные формы полиморфизма встречались почти с одинаковой частотой.
Полиморфизм гена рецептора ангиотензина 1 AGTR1: 1166 A>C rs5186 чаще встречался в группе ХСН-сФВ как в гомо-, так и гетерозиготной форме в 5,6 и 3,5 раза чаще по сравнению с таковым в группе контроля и ХСН-нФВ соответственно, но различия статистически незначимы. Полиморфизм гена рецептора ангиотензина 2 AGTR2:1675 G>A rs1403543 с большой частотой выявлен в контрольной группе, но не у больных с ХСН-сФВ. Несмотря на статистическое различие с высокой значимостью, отношение шансов между группами контроля и ХСН-сФВ - 0,026. У больных с ХСН-нФВ полиморфизм rs1403543 выявлен в гомозиготном варианте с частотой 53,85% (х2 = 2,157) и статистически значимым различием частот, но также с малым значением отношения шансов.
Полиморфизм гена ангиотензин превращающего энзима ACE: I>D rs1799752 во всех трех группах встречался одинаково часто. Поэтому статистических различий между группами нет.
Полиморфизм гена субъединицы ß3 гуаниннуклеотидсвязывающего белка 825 C > Trs5443 в гетерозиготном варианте обнаружен у пациентов контрольной группы - 95,24% (х2 = 6,631 и х2 = 6,073 по отношению к таковым в группах ХСН-сФВ и ХСН-нФВ соответственно). Различия статистически значимы, но отношение шансов низкое. Сумма частот гетеро- и гомозиготных вариантов этого полиморфизма в группах ХСН-сФВ и ХСН-нФВ аутентична.
Частота встречаемости вариантного гена цитохрома CYP11B2: -344 C>T rs1799998 в контрольной группе и у больных с низкой ФВ одинаковая, но в контрольной группе в 3,4 раза чаще полиморфизм rs1799998 обнаруживался в гетерозиготном варианте, тогда как в группе ХСН-нФВ, напротив, в 4,9 раза чаще встречался гомозиготный вариант. При этом статистические различия между группами незначимы.
Полиморфизм синтазы оксида азота NOS3: -786 T>C s2070744 в 2,3 чаще обнаруживался у больных с сохранённой ФВ, чем в группе контроля (отношение шансов 9,032), и в 3,1 раза чаще (отношение шансов 14,144), чем у больных с низкой фракцией. При этом и в контрольной группе, и в группе ХСН-нФВ он встречался только в гомозиготной форме, тогда как в группе ХСН-сФВ соотношение полиморфных вариантов частот гетеро- и гомозигот - 1,0:1,17, т.е. практически одинаковое.
Полиморфизм синтазы оксида азота NOS3: 894 G>Trs1799983 обнаружен только у 4,76% пациентов контрольной группы и не выявлен в группе ХСН-нФВ, тогда как у больных группы ХСН-сФВ он выявлен у 33,33% с примерно одинаковой частотой гетеро- и гомозиготных вариантов. Однако, несмотря на высокие значения отношения шансов, статистически значимых различий нет.
Обсуждение. Популяционная частота полиморфизма G1378T (Gly460Trp) гена альфа-аддуцина ADD1 (Gly460Trp) составляет 20-25%. Полиморфный
вариант белка Gly460Trp, реабсорбирующего №+ и ^ через мембрану эпителия почек белка-переносчика альфа-аддуцина, более активен, чем исходная форма, поэтому эта мутация сопровождается задержкой Na+ и ^ в организме с развитием №+-зависимой ГБ [6]. У жителей севера Бельгии частота GT варианта составила 34,6%, а ТТ - 6,2% [16]. Как видим, частота полиморфизма ге4961 у обследованных нами больных значительно отличается от данных литературы. В группе с ХСН-сФВ частота гетерозиготного варианта в пять раз выше, чем у жителей севера Бельгии. Возможно, что задержка Na+, вызванная полиморфизмом ге4961, может приводить к задержке воды, а также Na+-зависимой гипертрофии кардиомиоцитов [17] и гладких мышц сосудов [20], что может формировать ХСН.
Судя по полученным нами данным, полиморфизмы гена ангиотензина, ан-гиотензинпревращающего фермента и рецепторов ангиотензина 1 и 2 не вовлечены в процесс формирования ХСН у больных СД2. Тем не менее у больных СД2 контрольной группы полиморфный аллель ге1403543 GA встречался у 90,48% обследованных, тогда как у пациентов с ХСН-сФВ и СД2 в 20% случаев встречались и GA, и AA варианты, а в группе ХСН-нФВ обнаружен только AA полиморфизм у 53,85% обследованных. Исходя из полученного результата, можно предполагать, что в формировании ХСН у больных с СД2 эта группа полиморфизмов либо совсем не принимает участия, либо оказывает защитное действие, предупреждая развитие ХСН. Но при обследовании 70 здоровых лиц и 63 пациентов с заболеванием периферических сосудов (атеросклероз) генотип AGT ^699 ^ был достоверно связан с плазменной концентрацией глюкозы натощак ф = 0,023) и липопротеинов высокой плотности ф = 0,020). У носителей генотипа AGTR1 ^5186 CC были обнаружены более высокие уровни липопротеинов низкой плотности (р = 0,034) и триглицеридов (р = 0,007) [12]. В другом исследовании ХСН была обнаружена у 73 пациентов из 160, а полиморфизм ге699 оказался тесно связан с риском развития ХСН и летального исхода [10]. Метаанализ шести публикаций случай-контроль, охвативший 842 больных и контрольную группу из 1054 человек, выявил повышенный риск сердечной недостаточности у европеоидов с полиморфизмом ге699 [5]. При этом публикаций о связи полиморфизма AGTR2:1675 G>A ^1403543 с риском развития ХСН в базе pubmed найти не удалось. Метаанализ 250 работ позволил выявить связь полиморфизма ге1799752 аллель D с риском развития ХСН и ряда других заболеваний гипертонии, преэклампсии, инфаркта головного мозга, диабетической нефропатии, энцефалопатии, астмы, тяжёлой гипогликемии при диабете, рака желудка (у европеоидов)). При этом аллель I обеспечивал улучшенную выносливость, спортивные результаты и аэробную способность, но увеличивал риск плоскоклеточного рака полости рта и обструктивного апноэ во сне у гипертоников [9]. Таким образом, в настоящее время мы имеем набор противоречивых фактов о роли полиморфизмов генов, контролирующих ренинангиотензиновую систему, в развитии ХСН, включая больных с СД2.
Полиморфизм GNB: 825 C>T^5443 усиливает внутриклеточную передачу сигнала через G-белки. При исследовании 170 человек с постинфарктным кардиосклерозом у 47% пациентов выявлен полиморфизм ге5443 в гетерозиготном варианте, 11 из 170 пациентов были гомозиготны по геному Т. В течение 3 лет у пациентов, гомозиготных по Т-аллелю, наблюдались увеличение конечного диастолического объема левого желудочка (на 6%, р < 0,05) и снижение величины фракции выброса левого желудочка (на 11%, р < 0,05) [14]. При этом есть
мнение, что ассоциация полиморфизма Сд25Т гена GNB3 с гипертрофией левого желудочка является популяционно-специфической [1].
По результатам метаанализа 12 исследований (5466 человек) было обнаружено, что полиморфизм CYP11B2 rs179999д достоверно связан с эссенци-альной артериальной гипертензией и ХСН [19]. В нашем исследовании эта связь также прослеживается у пациентов с СД2 вне зависимости от отсутствия или наличия ХСН, поскольку этот полиморфизм обнаружен от 53,33 до 61,9% обследованных во всех трех группах. Очевидно, что полиморфизм rs179999д не ассоциируется с развитием ни ХСН-сФВ, ни ХСН-нФВ.
При обследовании 110 пациентов (51 человек с ХСН-сФВ гипертонического происхождения, 32 - с ХСН-нФВ ишемической этиологии и 27 с дилата-ционной кардиомиопатией) было значительно больше гетерозигот с полиморфизмом NOS3: -7д6 T>C rs2070744 [4]. Однако в нашем исследовании, по сравнению с группой контроля, гетерозиготы встречались только в группе пациентов с ХСН-сФВ (38,71%, отношение шансов 9,032), а дикий генотип встречался только у 16,13% обследованных. В контрольной группе и группе ХСН-нФВ он обнаруживался только в гомозиготном варианте у 36,54% и 26,92% пациентов соответственно. Таким образом, можно утверждать, что полиморфизм rs2070744 ассоциируется с развитием ХСН-сФВ, но не ХСН-нФВ у больных с СД2. Также у больных с ХСН-сФВ чаще встречался полиморфизм NOS3: д94 G>T rs17999д3 как в гетеро-, так и гомозиготном варианте, но различия статистически незначимы.
Полученные нами данные позволяют сделать вывод, что ХСН с сохранённой фракцией выброса и ХСН со сниженной фракцией выброса у больных с СД2 ассоциируются с разными генетическими полиморфизмами, а следовательно, имеют различающиеся патогенетические механизмы.
Выводы:
1) полиморфизм гена AGTR2: 1675 G>A rs1403543 у пациентов с СД2 и ХСН-сФВ встречается значительно реже, чем в группе контроля;
2) полиморфизм гена GNB: д25 C>Trs5443 у пациентов с ХСН-сФВ и ХСН-нФВ встречается значительно реже, чем в группе контроля;
3) полиморфизм гена NOS3: -7д6 T>C rs2070744 у пациентов с ХСН-сФВ встречается значительно чаще, чем в группе контроля и у больных с ХСН-нФВ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Исследование не имело источника финансирования.
Литература
1. Арутюнян Л.В. Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2020. 24 с.
2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. 2000. Т. 1, № 4, С. 1Э5-1Э8.
3. Asie A., Salazar R., Storm N. et al. Population study of thrombophilic markers and pharmaco-genetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat. Med. J., 2019, vol. 60, no. Э, pp. 212-220. DOI: 10.3325/cmj.2019.60.212.
4. Bielecka-Dabrowa A., Sakowicz A., Misztal M. et al. Differences in biochemical and genetic bi-omarkers in patients with heart failure of various etiologies. Int. J. Cardiol., 2016, no. 221, pp. 107Э-1080. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.07.150.
5. Chen S., Zhang L., Wang H.W. et al. The M235T polymorphism in the angiotensinogen gene and heart failure: a meta-analysis. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2014, vol. 15, no. 2, pp. 190195. DOI: 10.1177/1470Э20Э12465455.
6. Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet, 1997, vol. 349, no. 9062, pp. 1353-1357. DOI: 10.1016/S0140-6736(97)01029-5.
7. Faulkner J.L., Bruder-Nascimento T., Belin de Chantemele E.J. The regulation of aldosterone secretion by leptin: implications in obesity-related cardiovascular disease. Curr. Opin. Nephrol. Hyper-tens., 2018, no. 27, pp. 63-69. DOI: 10.1097/MNH.0000000000000384.
8. Frisk M., Le C, Shen X. et al. Etiology-Dependent Impairment of Diastolic Cardiomyocyte Calcium Homeostasis in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J. Am. Coll. Cardiol., 2021, no. 77, pp. 405-419. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.044.
9. Gard P.R. Implications of the angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in health and disease: a snapshot review. Int J Mol Epidemiol Genet, 2010, vol. 1, no. 2, pp. 145-157.
10. Imen T., Grissa M.H., Boubaker H. et al. AGT M235t polymorphism and heart failure in a cohort of Tunisian population: diagnostic and prognostic value. Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, vol. 8, no. 9, pp. 16346-16351.
11. Jia G, Hill M.A., Sowers J.R. Diabetic Cardiomyopathy: an Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ. Res, 2018, no. 122, pp. 624-638. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311586.
12. Junusbekov Y., Bayoglu B., Cengiz M. et al. AGT rs699 and AGTR1 rs5186 gene variants are associated with cardiovascular-related phenotypes in atherosclerotic peripheral arterial obstructive disease. Ir. J. Med. Sci., 2020, vol. 189, no. 3, pp. 885-894. DOI: 10.1007/s11845-019-02166-6.
13. Obokata M., Reddy Y.N.V., Pislaru S.V. et al. Evidence Supporting. Circulation., 2017, no. 136, pp. 6-19. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026807.
14. PyvovarS.M., Rudyk Yu.S., Lozyk T.V., Galchinska V.Yu. Polymorphism of c825t (rs5443) g-protein b3-subunit gene and the long-term prognosis for patients with heart failure. CBim MeduuuHU ma 6iоnогii, 2019, vol. 15, no. 1 (67), pp. 88-3.
15. Reddy Y.N., Borlaug B.A. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Curr Probl Cardiol., 2016, vol. 41, no. 4, pp. 145-188. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2015.12.002.
16. Seidlerova J., Staessen J.A., Bochud M. et al. Arterial properties in relation to genetic variations in the adducin subunits in a white population. Am. J. Hypertens., 2009, vol. 22, no. 1, pp. 21-26. DOI: 10.1038/ajh.2008.261.
17. Wakabayashi S, Hisamitsu T., Nakamura T.Y. Regulation of the cardiac Na+/H+ exchanger in health and disease. J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, no. 61, pp. 68-76. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.02.007.
18. Wang T.J., Larson M.G., Levy D. et al. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels. Circulation., 2004, vol. 109, no. 5, pp. 594-600. DOI: 10.1161/01.CIR.0000112582.16683.EA.
19. Wang X., Li Y., Li Q. A comprehensive meta-analysis on relationship between CYP11B2 rs1799998 polymorphism and atrial fibrillation. J. Electrocardiol., 2019, no. 52. pp. 101-105. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2018.11.009.
20. Wu S., Song T., Zhou S. et al. Involvement of Na+/H+ exchanger 1 in advanced glycation end products-induced proliferation of vascular smooth muscle cell. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, vol. 375, no. 3. pp. 384-389. DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.08.008.
СВЕКЛИНА ТАТЬЯНА СЕРГЕЕВНА - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Россия, Санкт-Петербург (Sveklinats@mail.ru; ОКОЮ: https://orcid.org/0000-0001-9546-7049).
КОЛЮБАЕВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА - доктор биологических наук, старший научный сотрудник отдела медико-биологических исследований Научно-исследовательского центра, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Россия, Санкт-Петербург (ksnwma@mail.ru; ОКОЮ: https://orcid.org/0000-0003-2441-9394).
ШУСТОВ СЕРГЕЙ БОРИСОВИЧ - доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры терапии (усовершенствования врачей), Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Россия, Санкт-Петербург (sbs5555@mail.ru; ОКОЮ: https://orcid.org/0000-0002-9075-8274).
КУЧМИН АЛЕКСЕЙ НИКОЛАЕВИЧ - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова (kuchmin.63@mail.ru; ОКОЮ: https://orcid.org/0000-0003-2888-9625).
КОЗЛОВ ВАДИМ АВЕНИРОВИЧ - доктор биологических наук, кандидат медицинских наук, профессор кафедры медицинской биологии с курсом микробиологии и вирусологии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (pooh12@yandex.ru; ОКОЮ: https://orcid.org/0000-0001-7488-1240).
НАГОРНЫЙ МИХАИЛ БОРИСОВИЧ - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Россия, Санкт-Петербург (ilikedm@mail.ru; ОКОЮ: https://orcid.org/0000-0002-5542-0948).
Tatiana S. SVEKLINA, Svetlana N. KOLYUBAEVA, Sergey B. SHUSTOV, Alexey N. KUCHMIN, Vadim A. KOZLOV, Mikhail B. NAGORNY
POLYMORPHISM OF GENES RESPONSIBLE FOR NEUROHUMORAL MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF CHRONIC HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION IN PERSONS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Key words: chronic heart failure, ejection fraction, gene polymorphism, type II diabetes melli-tus, neurohumoral mechanisms.
The search for genetic markers of chronic heart failure (CHF), comorbid with type II diabetes mellitus, is an urgent task.
The study aim was to identify genetic polymorphisms associated with impaired neurohumoral regulation in patients with CHF with preserved and low ejection fraction and type II diabetes mellitus.
Material and methods. Polymorphisms of genes responsible for neurohumoral mechanisms of CHF development were studied in 167 patients (69.9±10.1 years) with type II diabetes mellitus, hypertension, CHF with preserved or low ejection fraction, and healthy volunteers. Results and discussion. The angiotensin gene, angiotensin-converting enzyme, angiotensin 1 and 2 receptors polymorphisms are not involved in the CHF formation in patients with type II diabetes mellitus. In the control group, rs1403543 GA polymorphism was found in 90.48% of the examined, in patients with CHF with preserved ejection fraction and type II diabetes mellitus, GA and AA variants were found in 20% of cases, in the CHF group with a low ejection fraction AA polymorphism was found in 53.85% of the examined. It is possible they do not participate in the formation of CHF in patients with type II diabetes mellitus, or have a protective effect. The gene GNB: 825 C > T rs5443 polymorphism was detected from 53.33 to 61.9% of the examined in all groups. rs1799998 polymorphism is not associated with the development of CHF. The rs2070744 polymorphism is associated with the development of CHF with a preserved ejection fraction, but not CHF with a low ejection fraction, in patients with type II diabetes mellitus. The gene NOS3: 894 G > T rs1799983 in heterozygous and homozygous variants polymorphism was more common in patients with CHF with preserved ejection fraction (statistically insignificant).
Conclusions. CHF with a preserved ejection fraction and CHF with a low ejection fraction in patients with type II diabetes mellitus are associated with different polymorphisms and have different pathogenesis. The gene AGTR2 polymorphism rs1403543 in patients with type II diabetes mellitus and CHF with preserved ejection fraction occurs less frequently than in the control group. The gene GNB polymorphism rs5443 in patients with CHF with a preserved ejection fraction and CHF with a low ejection fraction occurs much less frequently than in the control group. The gene NOS3 polymorphism rs2070744 in patients with CHF with a preserved ejection fraction occurs significantly more often than in the control group and in patients with CHF with a low ejection fraction.
References
1. Arutyunyan L.V. Perspektivy ispol'zovaniya polimorfizma genov dlya opredeleniya prognoza i taktiki lecheniya bol'nykh arterial'noy gipertenziyey: avtoref. dis. ... kand. med. nauk. [Prospects for the use of gene polymorphism to determine the prognosis and tactics of treatment of patients with arterial hypertension. Abstract of Cand. Diss.]. Moscow, 2020, 24 p.
2. Belenkov Yu.N., Ageev F.T., Mareev V.Yu. Neirogormony i tsitokiny pri serdechnoi nedostatoch-nosti: novaya teoriya starogo zabolevaniya? [Neurohormones and cytokines in heart failure: a new theory for old diseases?]. Serdechnaya nedostatochnost', 2000, vol. 1, no. 4, pp. 135-138.
3. Asic A., Salazar R., Storm N. et al. Population study of thrombophilic markers and pharmaco-genetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat. Med. J., 2019, vol. 60, no. 3, pp. 212-220. DOI: 10.3325/cmj.2019.60.212.
4. Bielecka-Dabrowa A., Sakowicz A., Misztal M. et al. Differences in biochemical and genetic bi-omarkers in patients with heart failure of various etiologies. Int. J. Cardiol., 2016, no. 221, pp. 1073-1080. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.07.150.
5. Chen S., Zhang L., Wang H.W. et al. The M235T polymorphism in the angiotensinogen gene and heart failure: a meta-analysis. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2014, vol. 15, no. 2, pp. 190195. DOI: 10.1177/1470320312465455.
6. Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet, 1997, vol. 349, no. 9062, pp. 1353-1357. DOI: 10.1016/S0140-6736(97)01029-5.
7. Faulkner J.L., Bruder-Nascimento T., Belin de Chantemele E.J. The regulation of aldosterone secretion by leptin: implications in obesity-related cardiovascular disease. Curr. Opin. Nephrol. Hyper-tens., 2018, no. 27, pp. 63-69. DOI: 10.1097/MNH.0000000000000384.
8. Frisk M., Le C., Shen X. et al. Etiology-Dependent Impairment of Diastolic Cardiomyocyte Calcium Homeostasis in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J. Am. Coll. Cardiol., 2021, no. 77, pp. 405-419. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.11.044.
9. Gard P.R. Implications of the angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in health and disease: a snapshot review. Int J Mol Epidemiol Genet, 2010, vol. 1, no. 2, pp. 145-157.
10. Imen T., Grissa M.H., Boubaker H. et al. AGT M235t polymorphism and heart failure in a cohort of Tunisian population: diagnostic and prognostic value. Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, vol. 8, no. 9, pp. 16346-16351.
11. Jia G., Hill M.A., Sowers J.R. Diabetic Cardiomyopathy: an Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ. Res, 2018, no. 122, pp. 624-638. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311586.
12. Junusbekov Y., Bayoglu B., Cengiz M. et al. AGT rs699 and AGTR1 rs5186 gene variants are associated with cardiovascular-related phenotypes in atherosclerotic peripheral arterial obstructive disease. Ir. J. Med. Sci., 2020, vol. 189, no. 3, pp. 885-894. DOI: 10.1007/s11845-019-02166-6.
13. Obokata M., Reddy Y.N.V., Pislaru S.V. et al. Evidence Supporting. Circulation., 2017, no. 136, pp. 6-19. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026807.
14. Pyvovar S.M., Rudyk Yu.S., Lozyk T.V., Galchinska V.Yu. Polymorphism of c825t (rs5443) g-protein b3-subunit gene and the long-term prognosis for patients with heart failure. Свim MeduuuHU ma ôionoati, 2019, vol. 15, no. 1 (67), pp. 88-3.
15. Reddy Y.N., Borlaug B.A. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Curr Probl Cardiol., 2016, vol. 41, no. 4, pp. 145-188. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2015.12.002.
16. Seidlerova J., Staessen J.A., Bochud M. et al. Arterial properties in relation to genetic variations in the adducin subunits in a white population. Am. J. Hypertens., 2009, vol. 22, no. 1, pp. 21-26. DOI: 10.1038/ajh.2008.261.
17. Wakabayashi S., Hisamitsu T., Nakamura T.Y. Regulation of the cardiac Na+/H+ exchanger in health and disease. J. Mol. Cell. Cardiol, 2013, no. 61, pp. 68-76. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.02.007.
18. Wang T.J., Larson M.G., Levy D. et al. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels. Circulation., 2004, vol. 109, no. 5, pp. 594-600. DOI: 10.1161/01.CIR.0000112582.16683.EA.
19. Wang X., Li Y., Li Q. A comprehensive meta-analysis on relationship between CYP11B2 rs1799998 polymorphism and atrial fibrillation. J. Electrocardiol., 2019, no. 52. pp. 101-105. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2018.11.009.
20. Wu S., Song T., Zhou S. et al. Involvement of Na+/H+ exchanger 1 in advanced glycation end products-induced proliferation of vascular smooth muscle cell. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, vol. 375, no. 3. pp. 384-389. DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.08.008.
TATIANA S. SVEKLINA - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Internal Diseases Propadeutics Department, S.M. Kirov Military Medical Academy, Russia, St. Petersburg (Sveklinats@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9546-7049).
SVETLANA N. KOLYUBAEVA - Doctor of Biological Sciences, Senior Researcher, Department of Biomedical Research, Research Center, S.M. Kirov Military Medical Academy, Russia, St. Petersburg (ksnwma@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2441-9394).
SERGEY B. SHUSTOV - Doctor of Medical Sciences, Professor, 1st Department of Therapy (Advanced Medical Training), S.M. Kirov Military Medical Academy, Russia, St. Petersburg (sbs5555@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9075-8274).
ALEXEY N. KUCHMIN - Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Propedeutics of Internal Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy, Russia, St. Petersburg (kuchmin.63@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/ 0000-0003-2888-9625).
VADIM A. KOZLOV - Doctor of Biological Sciences, Candidate of Medical Sciences, Professor, Department of Medical Biology with a course of Microbiology and Virology, Chuvash State University, Russia, Cheboksary (pooh12@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7488-1240).
MIKHAIL B. NAGORNY - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Internal Diseases Propadeutics Department, S.M. Kirov Military Medical Academy, Russia, St. Petersburg (ilikedm@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5542-0948).
Формат цитирования: Свеклина Т.С., Колюбаева С.Н., Шустов С.Б., Кучмин А.Н., Козлов В.А, Нагорный М.Б. Полиморфизм генов, отвечающих за нейрогуморальные механизмы развития хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у лиц с сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] // Acta medica Eurasica. - 2023. - № 1. - С. 73-82. - URL: http://acta-medica-eurasica.rU/single/2023/1/9. DOI: 10.47026/2413-4864-2023-1-73-82.
