Научная статья на тему 'Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью'

Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
389
61
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ / ГЕН APOE / ЛИПИДЫ КРОВИ / ЛИТОГЕННОСТЬ ЖЕЛЧИ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Григорьева И. Н., Никитенко Т. М., Шахтшнейдер Е. В., Куликов И. В., Воевода М. И.

Цель - изучить частоту аллелей и генотипов гена APOE у женщин с ЖКБ, а также ассоциацию поли- морфизма гена APOE и показателей литогенности желчи. Материалы и методы: обследованы 104 женщины после холецистэктомии по поводу верифицирован- ной холестериновой ЖКБ, 176 женщин из неорганизованной женской популяции Новосибирска состави- ли контрольную группу для сравнения частоты аллелей и генотипов гена АРОЕ. У женщин с ЖКБ исследо- вали пузырную желчь (холестерин желчи, общие желчные кислоты) из удаленного при холецистэктомии желчного пузыря. у всех обследованных женщин изучали липиды крови и полиморфизм гена APOE. Результаты: частота генотипов и аллелей гена APOE у женщин с ЖКБ практически не отличалась от та- ковой в неорганизованной женской популяции. Среди женщин с ЖКБ, имеющих в генотипе аллель АРОЕ4, средний уровень холестерина пузырной желчи достоверно выше, чем при отсутствии этого аллеля. Средние уровни липидов сыворотки крови, общих желчных кислот и значения холатохолесте- ринового коэффициента у женщин с ЖКБ при различных генотипах гена APOE были сходными.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Григорьева И. Н., Никитенко Т. М., Шахтшнейдер Е. В., Куликов И. В., Воевода М. И.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Полиморфизм гена APOE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью»

-о

ю

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА APOE И ЛИТОГЕННОСТЬ ЖЕЛЧИ У ЖЕНЩИН С ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Григорьева И. Н., Никитенко Т. М., Шахтшнейдер Е. В., Куликов И. В., Воевода М. И.

Учреждение РАМН «Научно-исследовательский институт терапии» Сибирского отделения РАМН, лаборатория гастроэнтерологии, Новосибирск

Григорьева Ирина Николаевна 630089, Новосибирск, ул. Богаткова, д. 175/1 Тел.: 8(383) 211 7409 E-mail: igrigiryeva@ngs.ru

РЕЗЮМЕ

Цель — изучить частоту аллелей и генотипов гена APOE у женщин с ЖКБ, а также ассоциацию полиморфизма гена APOE и показателей литогенности желчи.

Материалы и методы: обследованы 104 женщины после холецистэктомии по поводу верифицированной холестериновой ЖКБ, 176 женщин из неорганизованной женской популяции Новосибирска составили контрольную группу для сравнения частоты аллелей и генотипов гена АРОЕ. У женщин с ЖКБ исследовали пузырную желчь (холестерин желчи, общие желчные кислоты) из удаленного при холецистэктомии желчного пузыря. у всех обследованных женщин изучали липиды крови и полиморфизм гена APOE. Результаты: частота генотипов и аллелей гена APOE у женщин с ЖКБ практически не отличалась от таковой в неорганизованной женской популяции. Среди женщин с ЖКБ, имеющих в генотипе аллель АРОЕ4, средний уровень холестерина пузырной желчи достоверно выше, чем при отсутствии этого аллеля. Средние уровни липидов сыворотки крови, общих желчных кислот и значения холатохолесте-ринового коэффициента у женщин с ЖКБ при различных генотипах гена APOE были сходными. Ключевые слова: желчнокаменная болезнь; ген APOE; липиды крови; литогенность желчи.

SUMMARY

Aim — to study the frequency of alleles and genotypes of APOE gene in women with gallstone disease (GSD), and also to research the association of the APOE gene polymorphism and bile lithogenicity indices. Materials and the methods: were investigated 104 women after cholecystectomy about verified cholesterol gallstones, and 176 women from the female Novosibirsk population, they were control group for the comparison of the frequency of APOE alleles and genotypes. Gallbladder bile (bile cholesterol, common bile acids) was investigated in women with GSD. Blood serum lipids and APOE gene polymorphism were studied in all women. Results: APOE gene polymorphism in the women with GSD did not differ from those registered in control group from women population. At the presence of APOE4 allele at the women with GSD the significant increase of gallbladder biliary cholesterol level was marked. In the women with GSD with various APOE genotypes average levels of blood serum lipids, common bile acids and bile cholesterol indices were similar. Keywords: gallstone disease; gene APOE; blood serum lipids; bile lithogenicity.

a\

©

ВВЕДЕНИЕ

В XX веке произошел резкий рост заболеваемости желчнокаменной болезнью (ЖКБ): по данным клинических наблюдений, в последние 40 лет заболеваемость холелитиазом за каждые 10 лет удваивалась, что позиционировало ЖКБ как вторую проблему в гастроэнтерологии, уступая первенство лишь

язвенной болезни [2; 3; 4]. Согласно современной теории патогенеза ЖКБ, важное место среди причин возникновения холестериновых желчных камней занимают нарушения липидного обмена, учитывая высокую долю холестерина в составе желчных камней [2; 3; 17]. Однако до сих пор нет единого

■■■ гг ф ■

мнения об ассоциации показателей липидов крови и желчи у больных ЖКБ [3; 17]. В последние годы все большее внимание исследователей привлекает изучение возможной роли аполипопротеинов в патогенезе ЖКБ. Аполипопротеины — белковые структурные компоненты липопротеидов — обеспечивают комплексообразование со специфическими мембранными рецепторами, участвуя, таким образом, в регуляции гомеостаза холестерина (ХС) в организме [1; 2]. Аполипопротеин Е (Аро Е) входит в состав липопротеидов очень низкой, промежуточной и высокой плотности, а также ремнантов хи-ломикронов [1]. Аро Е играет роль вектора, обеспечивающего транспорт ХС в печень и к тканям [1; 2]. В печени аро-Е-рецепторы осуществляют захват и деградацию ремнантов хиломикронов, ЛОНП и ХС ЛПВП. Структура и концентрация в крови каждого аполипопротеина находится под генетическим контролем, в то время как содержание липидов и липопротеидов в большей степени подвержено влиянию диетических и других факторов [1; 2]. Липидные показатели сыворотки крови во многом обусловлены полиморфизмом гена АРОЕ [1]. Ген, локализованный в 19-й хромосоме, кодирует 3 основных аллеля аро Е (Е2, Е3 и Е4), которые генерируют соответствующие три изоформы апобелка, различные по степени сродства к липопротеиновым рецепторам: способность аро-В, Е-рецепторов печени захватывать липопротеины уменьшается в последовательности Е4>Е3>Е2. Полиморфизм гена АРОЕ оказывает значительное влияние на уровень липидов в крови: индивиды с аллелем АРОЕ4 имеют относительно высокий уровень ХС ЛПНП и отличаются повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [1; 2]. Вопрос о возможной связи полиморфизма гена АРОЕ с риском развития ЖКБ является недостаточно изученным и спорным [7; 11; 12; 19].

В настоящее время определен вклад в патофизиологию ЖКБ семи основных классов генов-кандидатов, объединяющих 55 генов-кандидатов, кодирующих протеины, участвующие в литогенезе, среди которых отмечен ген АРОЕ [17]. Продолжается поиск новых генов, которые, возможно, вносят вклад в образование желчных камней.

Цель: изучить частоту аллелей и генотипов гена АРОЕ у женщин с ЖКБ, а также ассоциацию полиморфизма гена АРОЕ и показателей литогенности желчи.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования: серия случаев. Критерии включения: женский пол, возраст старше 25 лет, холецистэктомия по поводу ЖКБ в плановом порядке, функционирующий желчный пузырь, согласие пациента на проведение исследования. Обследовано 113 женщин, проживающих в Новосибирске, которые перенесли холецистэктомию по поводу ЖКБ в течение 2 - 9 лет от начала заболевания. Всем женщинам

визуально определяли тип извлеченных из желчного пузыря при холецистэктомии желчных камней (холестериновые камни желтого цвета, пигментные — черного и коричневого цвета): у 9 женщин были обнаружены пигментные камни, у 104 — холестериновые камни, которые и были включены в исследование, средний возраст — 50,9±2,8 года.

В рамках программы ВОЗ MONICA сотрудниками НИИ терапии СО РАМН в 1994 - 1995 гг. (директор программы в ГУ НИИ терапии СО РАМН — академик РАМН Ю. П. Никитин) была обследована репрезентативная выборка из 176 женщин из неорганизованной женской популяции Новосибирска в возрасте 25 - 64 лет (средний возраст — 47,9±2,1 года, p>0,05 по сравнению с показателем среднего

возраста женщин с ЖКБ), которые составили ________

контрольную группу для сравнения частоты аллелей и генотипов гена АРОЕ с группой обследованных женщин с ЖКБ [1; 2].

Всем обследованным женщинам проведено исследование пузырной желчи, аспирированной из удаленного при холецистэктомии желчного пузыря. Концентрацию холестерина желчи (ХЖ), общих желчных кислот (ОЖК), величину холато-холестеринового коэффициента (ХХК) определяли по стандартным методикам с использованием реагентов фирмы «Вектор-Бест» на аппарате Fotometer promix 750 (Германия) [4]. Концентрацию липидов сыворотки крови — общего ХС (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) — определяли в ммоль/л по стандартной методике на фотометре КФК (Россия).

Полиморфизм гена APOE у женщин с ЖКБ и в контрольной группе из неорганизованной женской популяции изучали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Экстракция ДНК из крови проводилась методом фенол-хлороформной экстракции. Депротеинизацию проводили последовательно водонасыщенным фенолом, смесью фенол-хлороформ (1:1) и хлороформом. Для ПЦР полиморфизма кодирующей части гена apo Е использовали прямой праймер 5’ — acaga-attcg-ccccg-gcctg-gtaca-c -3’и обратный праймер 5’ — taagc-ttggc-acggc-tgtcc-aagga -3’. Визуализация продукта проводилась методом гель-электрофореза в 10% -м полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием. Фотографии выполняли в проходящем ультрафиолетовом свете [1].

Статистическую обработку данных проводили с применением пакета прикладных статистических программ SPSS (11.5). Достоверность различий между признаками оценивали методами параметрической (по критериям Стьюдента и Фишера) и непараметрической статистики (по критериям Mann — Whitney). Отношение шансов (OR) рассчитывали по таблице сопряженности. Сравнение

Б >

а

So L 2

о!

W LГ

Щ §■

8s

F

и

ID

L

Б

ID

s/

û

<u

T

s

I-

u

<u

с

ID

а

ш

I-

■■■ гг ф ■

средних значений количественных показателей между разными генотипами и тест на соблюдение равновесия Харди — Вайнберга проводили с использованием критерия х2, программы СНШШ и дисперсионного анализа процедуры Генеральной линейной модели (ОЬМ) в рамках программ SPSS (11.5).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Концентрация ОХС в сыворотке крови у обследованных женщин с ЖКБ в среднем составляла 5,25±0,11 ммоль/л, ХС ЛПВП — 2,11±0,1 ммоль/л, ХС ЛПНП — 2,80±0,06 ммоль/л и ТГ — 1,64±0,08 ммоль/л. Среди 51% обследованных женщин была отмечена гиперхолестеринемия, у 24,7% пациенток выявлена гипертриглицеридемия. Эти показатели в целом отражают средние значения липидного спектра в неорганизованной городской популяции Новосибирска [1; 2]. При анализе средних показателей липидов сыворотки крови не было выявлено достоверных различий при сравнении уровней ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП и ТГ между обследованными женщинами при наличии аллелей АРОЕ2, АРОЕ3 и АРОЕ4 (ОЪМ р>0,05 во всех случаях), хотя была отмечена общая тенденция к увеличению уровня ОХС у больных ЖКБ от аллеля АРОЕ2 к аллелю АРОЕ4. Несмотря на то что достоверных различий в средних уровнях липидов крови у женщин с ЖКБ с различными аллелями АРОЕ не было обнаружено (OR=0,66 (95% С1 0,32 - 1,34, р=0,25), однако при наличии аллеля АРОЕ4 частота гипертриглицеридемии

Таблица 1

и гиперхолестеринемии среди этих больных была наибольшей. Косвенным подтверждением предположения о связи наличия аллеля АРОЕ4 с нарушениями липидного обмена среди женщин с ЖКБ может служить тот факт, что у лиц с аллелями АРОЕ2 и АРОЕ3 средняя величина индекса массы тела ниже, чем у лиц с аллелем АРОЕ4 (30,5 ± 0,6 и 34,2 ± 1,4 кг/м2, р<0,05).

Распределение частот генотипов АРОЕ среди обследованных женщин с ЖКБ соответствует равновесию Харди — Вайнберга (х2= 2,04, р>0,05). Частота генотипов АРОЕ у обследованных женщин с ЖКБ представлена в табл. 1. Уровень полиморфизма гена АРОЕ у обследованных женщин с ЖКБ близок к регистрируемому в контрольной группе из неорганизованной женской популяции Новосибирска и не имеет статистически значимых отличий от такового.

Различия в метаболизме холестерина при различных фенотипах АРОЕ могут влиять на желчную секрецию холестерина и его стабильность в желчи [5]. У лиц, имеющих в генотипе аллель АРОЕ4, отмечена повышенная абсорбция ХС в кишечнике, обратно ассоциированная с процентным содержанием гидрофобной дезоксихолевой кислоты в желчи (цит. по 2). В нескольких исследованиях, проведенных в Европе (Испания, Германия, Финляндия, Голландия), показано, что генотип гена АРОЕ, содержащий аллель Е4, ассоциирован с повышенной частотой холестеринового холецистолитиаза, а наличие аллеля АРОЕ2 в генотипе, наоборот, «защищает» от образования холестериновых желчных камней, возможно, путем повышения синтеза желчных солей [7; 9; 12; 16; 19]. В Западном Китае было проведено исследование,

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ГЕНА АРОЕ У ЖЕНЩИН С ЖКБ И В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ

Аллели и генотипы APOE Частота

в контрольной группе P ( Sp ) у женщин с ЖКБ P (Sp)

Е2 0,060 (0,013) 0,093 (0,021)

Е3 0,818 (0,023) 0,808 (0,029)

Е4 0,122 (0,017) 0,099 (0,021)

Е2/Е2 0 0

Е2/Е3 0,119 (0,024) 0,165 (0,027)

Е3/Е3 0,642 (0,036) 0,637 (0,035)

Е3/Е4 0,233 (0,032) 0,176 (0,027)

Е4/Е4 0,006 (0,006) 0

Е2/Е4 0 0,022 (0,010)

Примечание: E2, E3, E4 — аллели гена APOE; E2/E2, E2/E3, E3/E3, E3/E4, E4/E4, E2/E4 — генотипы гена APOE. P (Sp): P — частота, Sp — ошибка частоты.

а\

о

о

і

■■■ гг ф ■

согласно которому наличие в генотипе гена АРОЕ аллеля Е2 является опасным фактором литогенеза в желчном пузыре, хотя авторы не уточняют тип конкрементов у обследованных больных ЖКБ [14].

Возможно, такая разница в оценке роли APOE при ЖКБ действительно отчасти обусловлена этническими особенностями: в японской популяции не обнаружено значимого увеличения частоты аллеля APOE4 у больных ЖКБ по сравнению с контрольной группой лиц без ЖКБ (0,085 и 0,076 соответственно) [11], в финской популяции наличие аллеля APOE2 признано протективным фактором для ЖКБ у женщин (но не у мужчин) [16], а в североамериканской популяции фактором риска ЖКБ при беременности аллель APOE4 является у гетерозигот афроамериканок (но не у гетерозигот европеоидной расы) и у гомозигот по APOE4 [13]. При исследовании чилийской популяции после математической стандартизации по полу, возрасту, ИМТ и др. наличие в генотипе аллеля APOE4 даже являлось протективным фактором для ЖКБ [15]. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в Новосибирске в рамках программы ВОЗ MONICA, было выявлено, что среди женщин без ЖКБ и с ЖКБ частота аллелей и генотипов гена АРОЕ практически не различалась (для аллеля АР0Е40,130 и 0,102 соответственно, p>0,05) [2]. В этой связи становится очевидной важность обследования каждой конкретной популяции на предмет изучения возможной ассоциации между холецистолитиазом и полиморфизмом, в частности гена APOE. Кроме того, необходимо соблюдение основных условий для сравнения различных групп пациентов, в частности, половозрастных показателей. Так, в работе А. Bertomeu и соавт. [7] в целом была доказана повышенная частота аллеля АР0Е4 у больных ЖКБ, но при изучении состава желчи была отмечена только тенденция к более высокому содержанию ХС в желчи у больных с наличием аллеля АР0Е4, но среднее количество конкрементов и их диаметр достоверно не различались между пациентами с аллелями АР0Е2, АР0Е3 и АР0Е4. В этой работе, по нашему мнению, были допущены некоторые методические неточности: среднее соотношение между обследованными мужчинами и женщинами составляло 1:2, а частота аллеля АР0Е4 была

Таблица 2

зафиксирована вдвое выше у мужчин (0,118 против 0,09). Тот же факт был подтвержден в исследовании Т. Juvonen и соавт. (1993): частота аллеля АРОЕ4 также была выше у мужчин с ЖКБ по сравнению с женщинами с ЖКБ (0,231 против 0,135) [12]. Поэтому, возможно, связь генетического полиморфизма АРОЕ, состава желчи и количества желчных камней оказалась несколько искаженной. Другой пример. По данным Т. Juvonen и соавт., не обнаружено достоверных различий в частоте трех аллелей АРОЕ между больными с ЖКБ (средний возраст 56,1 лет) и лицами контрольной группы (средний возраст 40,2 лет, p<0,05)

[12]. Эта возрастная разница могла затушевать повышенную частоту аллеля АРОЕ4 у больных с ЖКБ, поскольку в общей популяции

частота этого аллеля заметно снижается с воз- ____

растом. Причиной этого феномена может быть избирательный спад численности людей с аллелем АРОЕ4 из-за высокого уровня сывороточного ХС ЛПНП и повышенного риска сердечно-сосудистой смерти [1].

В нашем исследовании при анализе средних показателей липидов желчи у больных ЖКБ выявлено, что наличие генотипов Е3/Е4 и Е2/Е4 гена APOE сопровождается значительно более высоким уровнем ХЖ, чем при генотипе Е2/Е3, данные представлены в табл. 2.

Среди больных с ЖКБ, имеющих генотип АРОЕ3/Е4 или АРОЕ2/Е4, уровни ХЖ, превышающие 4,5 г/л, встречаются в 5,1 раза чаще, чем у лиц с генотипом АРОЕ2/Е3: OR=5,1 (95% CI 1,1 - 24,0, p=0,025), при этом уровень ОЖК компенсаторно не увеличивался, не превышая 26 - 27 г/л. Этот факт может свидетельствовать о возможной ассоциации наличия в генотипе аллеля АРОЕ4 с показателями липидного обмена, и в частности липидов желчи. При анализе полиморфизма APOE и показателей ОЖК и ХХК достоверных различий не обнаружено: GLM p>0,05 в обоих случаях.

Увеличение концентрации ХЖ у больных ЖКБ с аллелем АРОЕ4 выявлено в нескольких работах [9; 10]. Так, время нуклеации у больных ЖКБ в присутствии аллеля АРОЕ4 (2,5 дня) было значительно короче,

Б >

а

So L 2

о!

w г

Щ §■

8s

и

ID

L

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Б

ID

v

Ü

<U

т

s

I-

u

<u

с

ID

а

ш

I-

ПОКАЗАТЕЛИ ЛИТОГЕННОСТИ ЖЕЛЧИ ПРИ НАЛИЧИИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПОВ У БОЛЬНЫХ С ЖКБ (М±т)

Генотипы APOE ХЖ ОЖК ХХК

Е2/Е3 6,9±0,6 21,8±2,4 3,2±0,1

Е3/Е3 7,1±0,3 22,0±0,9 3,1±0,05

Е3 /Е4 и Е2/Е4 8,0±0,5* 25,0±1,6 3,2±0,1

Примечание: * — p<0,05 между соответствующими показателями у женщин с ЖКБ с генотипами Е3/Е4, Е2/Е4 и Е2/Е3.

чем у носителей аллеля АРОЕ3 (5,5 дня) и АРОЕ2 (6,0 дней, р=0,0016) [12]. Т. 1иуопеп и соавт. [12] отметили появление кристаллов холестерина в желчи у больных ЖКБ сразу же после холецистэктомии у 68% пациентов с аллелем АРОЕ4, у 41% — с АРОЕ3 и у 29 % — с АРОЕ2 (р=0,0001). В других работах, напротив, не обнаружено разницы в показателях индекса насыщения холестерином и времени ну-клеации кристаллов ХС в желчи между больными ЖКБ, носителями аллеля АРОЕ4 и в отсутствие этого аллеля, хотя авторы и не учитывали наличие анти-нуклеирующих факторов в желчи, например аполи-попротеина А1 [11]. Было установлено, что у больных ЖКБ отсутствие аллеля АРОЕ4, одиночные желчные камни, хорошая сократительная функция желчного пузыря (СФЖП) и двухлетняя профилактика камне-образования урсодезоксихолевой кислотой задерживают повторное образование желчных камней после успешной экстракорпоральной ударно-волновой ли-тотрипсии [20]. Хотя, по нашему мнению, подобный вывод не вполне корректен. Так, при ЖКБ нечасто сохранена нормальная СФЖП, кроме того, хорошая СФЖП, наличие одиночных желчных камней и урсотерапия являются более сильными предикторами успешной литотрипсии, чем наличие аллеля АРОЕ2 или АРОЕ3. Вероятно, существуют и другие механизмы связи между наличием аллеля АРОЕ4 и образованием желчных камней. Возможно, присутствие аллеля АРОЕ4 может усиливать местное миотоксическое действие липидов желчи на стенку желчного пузыря, а не только изменение литогенных

индексов желчи. АроЕ может действовать совместно с другими промотирующими и ингибирующими протеинами, которые контролируют как нуклеа-цию кристаллов ХС из перенасыщенной желчи, так и их рост и агрегацию в микролиты. В последние годы появился интерес к изучению других полиморфизмов гена АРОЕ при ЖКБ: HhaI I [8], VS1+69 (rs440446) [6], в обоих исследованиях связи между этими полиморфизмами и ЖКБ не обнаружено. P. Parini и соавт. (2008) обосновывают целесообразность применения у больных ЖКБ статинов не только из-за снижения активности ACAT2, но и по причине снижения экспрессии АРОЕ [18].

Таким образом, наши данные обосновывают необходимость дальнейшего исследования роли присутствия в генотипе аллеля Е4 гена АРОЕ в патогенезе ЖКБ среди различных этнических групп населения России.

ВЫВОДЫ

1. Частота аллелей и генотипов полиморфизма кодирующей части гена APOE у женщин с ЖКБ близка к регистрируемой в неорганизованной женской популяции Новосибирска (p> 0,05).

2. У женщин с ЖКБ с генотипами Е2/Е4 или Е3/Е4 гена АРОЕ отмечено существенное повышение среднего уровня холестерина в пузырной желчи. Средние уровни липидов сыворотки крови, общих желчных кислот и значения холатохолесте-ринового коэффициента у женщин с ЖКБ при различных генотипах гена APOE были сходными.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воевода М. И., Степанов В. А, Ромащенко А. Г., Максимов В. Н. Эт-ногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) // Бюллетень СО РАМН 2006; 2: 63 - 72.

2. Григорьева И. Н., Никитин Ю. П. Липидный обмен и желчнокаменная болезнь. — Новосибирск: Мегаграфикс, 2005. — 176 с.

3. Иванченкова Р. А. Хронические заболевания желчевыводящей системы. — М., 2006. — 416 с.

4. Максимов В. А., Чернышев А. Л., Тарасов К. М. Дуоденальное исследование. — М., 1998. — 192 с.

5. Amigo L., Quinones V., MardonesP. et al. Impaired biliary cholesterol secretion and decreased gallstone formation in apolipoprotein E-deficient mice fed a high-cholesterol diet. Gastroenterology 2000; 118 (4):772 - 9.

6. Andreotti G., Chen J., Gao Y. T. Polymorphisms of genes in the lipid metabolism pathway and risk of biliary tract cancers and stones: a population-based case-control study in Shanghai, China. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008;17 (з):525 - 34

7. Bertomeu A., Ros E., Zambon D. et al. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones. Gastroenterology 1996;111:1603 - 1610.

8. DixitM., Choudhuri G., MittalB. Association of APOE-C1 gene cluster polymorphisms with gallstone disease. Dig Liver Dis. 2006;38 (6):397 - 403.

9. Dolu M. H., Eckhardt E. R. M., Dallinga-Thie G. M. et al. Apolipoprotein E4 genotype is associated with increased lithogenic factors in gallbladder bile of patients with gallstones. Gastroenterology 1998;114 (4) (Suppl.) A520.

10. Fischer S., Dolu M. H., Zundt B. et al. Apolipoprotein E polymorphism and lithogenic factors in gallbladder bile. Eur. J. Clin. Invest. 2001;31 (9):789 - 95.

11. Hasegawa K., Terada S., Kubota K. Effect of apolipoprotein E polymorphism on bile lipid composition and the formation of cholesterol gallstone. Am. J. Gastroenterol. 2003;98 (7):1605 - 9.

12. Juvonen T., Kervinen K., KairaluomaM. I. et al. Gallstone cholesterol content is related to apolipoprotein E polymorphism. Gastroenterology 1993;104:1806 - 1813.

13. Ko C. W., Beresford S. A., Alderman B. et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of gallbladder disease in pregnancy. Hepatology 2000;31 (1):18 - 23.

14. Lin Q. Y., Du J. P., Zhang M. Y. et al. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis. World J. Gastroenterol.

1999;5 (3):228 - 230.

15. Mella J. G., Schirin-Sokhan R., Rigotti A. et al. Genetic evidence that apolipoprotein E4 is not a relevant susceptibility factor for cholelithiasis in two high-risk populations. J. Lipid Res. 2007;48 (6):1378 - 85.

16. Niemi M., Kervinen K., Rantala A. et al. The role of apolipoprotein E and glucose intolerance in gallstone disease in middle aged subjects.

Gut 1999;44 (4):557 - 562.

17. Paigen B., Carey M. C. Gallstones. IN: The genetic basis of common diseases, 2nd Edition Oxford University Press, 2002:298 - 335.

18. Parini P., Gustafsson U, Davis M. A. et al. Cholesterol synthesis inhibition elicits an integrated molecular response in human livers including decreased ACAT2. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28 (6):1200 - 6.

19. van Erpecum K. J., Portincasa P., Dohlu M. H. et al. Biliary pronucleating proteins and apolipoprotein E in cholesterol and pigment stone patients. J. Hepatol. 2003;39 (1):7 - 11.

20. Venneman N. G., van Berge-Henegouwen G. P., Portincasa P., van Erpecum K. J. Absence of apolipoprotein E4 genotype, good gallbladder motility and presence of solitary stones delay rather than prevent gallstone recurrence after extracorporeal shock wave lithotripsy. J. Hepatol. 2001;35 (1):10 - 6.

a\

©

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.