Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и уровень ангиотензина II при остром инсульте Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

INJ]

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/

УДК616.831-005-036.1-076-092: 575.113

ДУБЕНКО О.Е.1, КОСТЮКОВСКИИ С.Л.2, КОСТЮКОВСКАЯ А.Е.1

1 Харьковская медицинская академия последипломного образования

2 Городская клиническая больница № 7, г. Харьков

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И УРОВЕНЬ АНГИОТЕНЗИНА II ПРИ ОСТРОМ ИНСУЛЬТЕ

Резюме. С целью изучения распространенности полиморфных вариантов гена ангиотензинпревращающего фермента и их влияния на клинико-анамнестические и морфофункциональные изменения у больных острым инсультом с артериальной гипертонией обследован 131 больной с ишемическим и геморрагическим инсультом. Определение I/D-полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента проводили методом полимеразной цепной реакции и содержания ангиотензина II в сыворотке крови — иммуноферментным методом. Установлено достоверное доминирование гомозиготного генотипа DD в сравнении с генотипами II и Ю. Наличие D-аллели ассоциируется с большей частотой сосудистых факторов риска в анамнезе, большей выраженностью неврологического дефицита, более высокими цифрами артериального давления в дебюте инсульта, большим объемом инсультного очага и дополнительным поражением мозга «немыми» лакунарными инфарктами. Наличие D-аллели связано с более высоким уровнем ангиотензина II в крови при остром инсульте, что коррелирует с высокими цифрами артериального давления и тяжестью состояния больных.

Ключевые слова: ишемический инсульт, геморрагический инсульт, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензин II.

Введение

Идентификация новых факторов риска инсульта может улучшить превентивную стратегию и обнаружить новые терапевтические мишени. В мультифакториальном патогенезе инсульта важную роль играет генетический фактор. Ишемический инсульт (ИИ) является гетерогенным заболеванием, и это делает изучение генетических факторов особенно важным [1]. Исследования последних лет позволили значительно продвинуться в понимании роли генетических факторов в этиологии и патогенезе различных типов инсульта — как ишемического, так и геморрагического — и цереброваскулярных аномалий,

аневризм и мальформаций мозговых сосудов. В развитии инсульта, очевидно, играет роль взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды. Но

Адрес для переписки с авторами:

Дубенко Ольга Евгеньевна

61176, г. Харьков, ул. Корчагинцев, 58

Харьковская медицинская академия последипломного

образования

e-mail: olgadubenko@mail.ru

© Дубенко О.Е., Костюковский С.Л., Костюковская А.Е., 2014 © «Международный неврологический журнал», 2014 © Заславский А.Ю., 2014

некоторые гены связаны также с патофизиологическими механизмами развития сердечно-сосудистой патологии и ИИ, поэтому их изучение важно для выявления новых мишеней и для лечения и предотвращения инсульта. В связи с этим изучались ассоциации большого количества генов-кандидатов с развитием ИИ — в основном лакунарного и атеротромботического. Однако только 4 полиморфизма из многочисленных вариантов подтвердили статистически достоверную связь с риском развития инсульта: MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), фактора V Лейдена, протромбина, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [2—4].

Ген, кодирующий АПФ, локализован на длинном плече 17-й хромосомы (17q23). Основной полиморфизм заключается в наличии (insertion, I) или отсутствии (deletion, D) 287 фрагментов ДНК в 16-м интроне гена и обозначается как I/D-полиморфизм. В большом количестве исследований установлено, что I/D-полиморфизм гена АПФ имеет клиническое значение. Накоплено немало данных о связи D-аллели с рядом патологических состояний в сердечнососудистой системе: артериальной гипертонией (АГ), гипертрофией миокарда левого желудочка, атеросклерозом [5, 6]. Однако полиморфизм гена АПФ изучался в основном как фактор риска ИИ, а его связь с клиническими проявлениями разных типов инсульта остается неясной.

Цель настоящего исследования — изучение распространенности полиморфных вариантов гена АПФ и их влияния на клинико-анамнестические и морфофунк-циональные изменения у больных острым инсультом с артериальной гипертонией.

Материалы и методы

Обследован 131 больной с острым инсультом, находившийся на лечении в Харьковской городской клинической больнице № 7. Из них женщин — 62 (47,33 %), мужчин — 69 (52,67 %), возраст больных от 39 до 86 лет. У 90 больных (68,7 %) был ИИ, у 41 (31,3 %) — первичное внутримозго-вое кровоизлияние (геморрагический инсульт (ГИ)). Всем пациентам проводилось общеклиническое неврологическое и соматическое обследование. Для оценки тяжести состояния больного инсультом использовали шкалы NIHSS, Рэнкина, комы Глазго. Все больные имели АГ в анамнезе. При анализе особенностей клинического течения разных типов инсульта учитывали уровень АД — систолического

(САД) и диастолического (ДАД) — при развитии инсульта, зарегистрированный бригадой скорой помощи и в приемном отделении, семейный анамнез по АГ, наличие сердечно-сосудистых факторов риска. В исследование не включались больные с симптоматической АГ и редкими причинами инсульта, такими как заболевания крови, врожденные и приобретенные пороки сердца, операции на сердце, аневризмы сосудов мозга и артериовенозные мальформации, мигрень и др.

Всем больным проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для уточнения характера и локализации инсульта.

Определение I/D-полиморфизма гена АПФ проводили методом полимеразной цепной реакции с дальнейшим электрофорезом по методу B. Rigat и M. Odawara [7], содержание ангиотензина II (АТ II) в сыворотке крови — иммуноферментным методом с помощью набора реактивов RayBio@ Angiotensin II Enzyme Immunoassay Kit Protocol. В качестве контроля были обследованы 10 здоровых лиц без сердечно-сосудистой патологии.

Полученные результаты обрабатывали методами вариационной и непараметрической статистики с помощью пакета прикладных статистических программ Microsoft Excel и Statistica для Windows. Рассчитывались средние величины (M), стандартные ошибки средней (m). Достоверность различий между показателями определяли с помощью t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Краскела — Уоллиса, также для оценки различий между показателями у больных с разными вариантами генотипов гена АПФ использовали метод углового преобразования Фишера (критерий ф). Для связи между признаками использовали непараметрический критерий Спирмена. Различия между показателями считали статистически значимыми при р < 0,05. Для выявления связи полиморфизма гена АПФ с различными показателями использовали кластерный анализ и метод ранжирования [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Среди основных факторов риска инсульта у обследованных больных зафиксированы: курение, сахарный диабет, в анамнезе инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца (ИБС), мерцательная аритмия, перенесенный ранее инсульт (табл. 1).

Таблица 1. Частота факторов риска развития инсульта, n (%)

Факторы риска развития ОНМК Ишемический инсульт(n = 90) Геморрагический инсульт(n = 41) Всего (n = 131)

Курение 35 (38,9) 23 (56,1) 58 (44,3)

Сахарный диабет 4 (4,4) 1 (2,4) 5 (3,8)

Инфаркт миокарда в анамнезе 4 (4,4) 3(7,3) 7 (5,3)

ИБС 5(5,6) 1 (2,4) 6(4,6)

Мерцательная аритмия 17 (18,9) 0 17 (12,9)

Инсульт в анамнезе 19 (21,1) 6 (14,6) 25 (19,1)

Таблица 2. Частота полиморфных вариантов генотипа гена АПФ у больных с разными типами инсульта, п (%)

Тип инсульта Вариант генотипа гена АПФ

II ID DD

Ишемический (п = 90) 10 (11,1) 24 (26,7) 56 (62,2)

Геморрагический (п = 41) 5 (12,2) 14 (34,1) 22 (53,7)

Все больные (п = 131) 15 (11,5) 38 (29,0) 78 (59,5)

Таблица 3. Характеристика особенностей клинического течения разных типов острого инсульта

в зависимости от полиморфизма гена АПФ

Показатель Вариант генотипа гена АПФ

DD ID II

Ишемический инсульт

САД в дебюте 179,8 ± 2,9 188,9 ± 6,8 162,0 ± 11,1

ДАД в дебюте 99,9 ± 2,3 99,6 ± 4,7 96,0 ± 7,0

N1488 при поступлении 11,9 ± 0,5 11,5 ± 1,0 12,7 ± 1,3

N1488 при выписке 10,2 ± 0,4 10,4 ± 0,6 9,2 ± 1,3

Шкала Рэнкина 2,7 ± 0,1 2,9 ± 0,2 3,1 ± 0,2

Геморрагический инсульт

САД в дебюте 194,8 ± 5,7 212,91 ± 4,20 192,3 ± 8,1

ДАД в дебюте 110,6 ± 3,7 121,43 ± 5,10 106,8 ± 2,6

N1488 при поступлении 16,59 ± 0,90 17,36 ± 0,70 15,0 ± 1,2

N1488 при выписке 12,41 ± 0,80 13,21 ± 0,50 8,8 ± 0,6

Шкала комы Глазго 10,41 ± 0,30 9,5 ± 0,8 9,8 ± 0,7

Шкала Рэнкина 3,64 ± 0,20 3,76 ± 0,30 3,4 ± 0,2

Анализ частоты встречаемости аллелей гена АПФ у больных острым инсультом показал, что наиболее частым генотипом явилась гомозиготность по аллели Б (ББ), которая установлена у 59,5 % больных (табл. 2). Но более значительным это преобладание было у больных ИИ — 62,2 %. Гомозиготность по аллели I (II) отмечалась реже всего (11,5 %), что в 5,2 раза меньше в сравнении с генотипом ББ (р < 0,001) и в 2,4 раза реже гетерозигот-ности ГО (29,0 %; р < 0,01).

По ряду показателей анамнеза выявлены достоверные отличия между больными — носителями генотипа II и ББ при ИИ. Так, у больных с генотипом ББ достоверно чаще, чем у носителей генотипа II, установлена отягощенная наследственность по АГ по линии матери (соответственно у 19,6 и 0 %; р < 0,01). Больные с генотипом ГО в этом плане заняли промежуточное место (12,5 %; р > 0,05). Наличие инсульта в анамнезе обнаружено у каждого четвертого носителя гена ББ (25 %), в то время как среди носителей аллели II таких случаев не было (0 %; р < 0,01). У гетерозигот у 1/5 больных (20,8 %) имел место инсульт в анамнезе (р < 0,05). Отсюда следует, что делеционная аллель (Б), особенно в монозиготном ее варианте (ББ), является не только фактором риска возникновения ИИ, но и его повторения. Так, установлена тенденция к большей частоте у гомозигот (ББ) в срав-

нении с гомозиготами (II) такой патологии в анамнезе, как сахарный диабет (соответственно 7,2 и 0 %; р > 0,05), инфаркт миокарда (5,4 и 0 %; р > 0,05) и мерцательной аритмии (19,6 и 10 %; р > 0,05).

Ряд клинических показателей выявил достоверную связь с полиморфизмом гена АПФ. К таким признакам относятся систолическое АД (р < 0,01) и диастолическое АД в начале развития симптомов (р < 0,001) и тяжесть состояния больного при поступлении по шкале №Н88 (р < 0,05) (табл. 3).

Как видно из табл. 3, наиболее высокие цифры САД в дебюте инсульта регистрировались у больных с генотипом ГО как при ИИ, так и при ГИ. У 60,1 % больных — носителей генотипа ББ дебют ИИ осуществляется на фоне высоких цифр САД (^ 180 мм рт.ст.), в то время как у лиц с II генотипом такая величина САД выявлена в 5,5 раза реже (10 %; р < 0,001). В отношении ДАД в этом периоде заболевания выявлена тенденция, не достигающая характера закономерности и проявляющаяся тем, что у гомозигот ББ высокое ДАД (^ 110 мм рт.ст.) встречалось в 2,7 раза чаще в сравнении с гомозиготами II — соответственно у 26,8 и 10 % (р > 0,05). Тяжесть ИИ при поступлении статистически значимо не различалась в зависимости от варианта генотипа, но у больных ГИ с генотипом II тяжесть состояния была менее выраже-

на. При этом очень тяжелое состояние (> 21 балла по шкале встречалось только у носителей аллели

Б: у 8,9 % гомозигот ББ, у 4,2 % гетерозигот (р > 0,05). Шкала Рэнкина оказалась менее чувствительной по сравнению со шкалой №Н88, в связи с чем отмечена лишь тенденция (р > 0,05) к более тяжелому состоянию у гомозигот ББ по сравнению с альтернативной группой. Указанные различия в чувствительности шкал связаны с размахом баллирования: в шкале №Н88 — от 3 до 22 баллов, а в шкале Рэнкина — от 2 до 5 баллов. При выписке больного из стационара выявлена тенденция (р > 0,05) к более высоким значениям шкалы №Н88 у носителей делеционной аллели Б. При этом летальный исход при ИИ отмечен только среди носителей генотипа ББ (5,4 %) и не выявлялся как среди гетерозигот, так и среди гомозигот II (0 %). Однако эти различия носили лишь характер тенденции (р > 0,05).

Анализ размеров и локализации инфаркта мозга у больных ИИ позволил выявить особенности в зависимости от полиморфного варианта гена АПФ. Данные табл. 4 свидетельствуют, что достоверные отличия между группами с альтернативной гомозиготностью выявлены в отношении таких признаков, как число долей, пораженных нелакунарным инфарктом (р < 0,01), мак-

симальный размер нелакунарного инфаркта (р < 0,01), наличие острого лакунарного инфаркта в подкорковых ядрах (р < 0,05) и количество «немых» лакунарных инфарктов. При этом у больных с генотипом ББ чаще отмечались большие размеры (2—3 доли) поражения нелакунарным инфарктом, которые выявлялись у 38,2 % больных и не встречались у лиц с генотипом II (0 %; р < 0,01). И наоборот, меньший объем поражения (1 доля) достоверно чаще определялся среди носителей генотипа II (соответственно у 100 и 61,8 %; р < 0,01).

Для больных с генотипом ББ также были характерны большие размеры нелакунарного инфаркта. Так, максимальный из размеров (> 53 мм) инфаркта отмечен почти у 1/3 больных (30,6 %) с генотипом ББ, а среди носителей II генотипа больных с такими размерами инфаркта не обнаружено (0 %; р < 0,01). У гетерозигот доля таких больших инфарктов заняла промежуточное место (30,6 %; р > 0,05). Локализация острого лакунарного инфаркта в подкорковых ядрах явилась специфичным признаком для носителей ББ-генотипа, так как определялась у 40 % таких больных и не встречалась среди гомозигот с генотипом II (0 %; р < 0,05). Относительно специфичным признаком для гомозигот ББ явилось наличие множественных «немых» лакунарных инфарктов,

Таблица 4. Характеристика размеров и локализации ИИ в зависимости от генотипа гена АПФ

Показатель II ID DD P P1

Абс. % Абс. % Абс. %

Локализация ИИ: правое полушарие левое полушарие 3 4 42,8 57,2 8 10 44,4 55,6 24 8 75,0 25,0 > 0,05 > 0,05 < 0,05 < 0,05

Тип инфаркта: нелакунарный лакунарный 4 6 60 40 15 9 62,5 37,5 36 20 64,3 35,7 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05

Число долей, пораженных нелакунарным инфарктом: 1 2-3 6 0 100 0 7 4 63,6 36,4 21 18 61,8 28,2 < 0,01 < 0,01 > 0,05 > 0,05

Нелакунарный инфаркт в мозжечке 1 20 4 16,7 2 3,6 > 0,05 > 0,05

Нелакунарный инфаркт в стволе мозга 1 20 0 0 1 2,8 > 0,05 > 0,05

Острый лакунарный инфаркт в белом веществе полушарий 0 0 0 0 1 5,0 > 0,05 > 0,05

Острый лакунарный инфаркт в подкорковых ядрах 0 0 5 55,6 8 40 < 0,05 > 0,05

Острый лакунарный инфаркт в таламусе 1 25 3 33,3 2 10 > 0,05 > 0,05

Острый лакунарный инфаркт в ножках мозга 1 25 0 0 1 5 > 0,05 > 0,05

Острый лакунарный инфаркт в варолиевом мосту 2 50 1 11,1 9 45 > 0,05 > 0,05

Лейкоареоз 2 50 2 22,2 6 30 > 0,05 > 0,05

Немые лакунарные инфаркты 4 40 15 62,5 30 53,4 > 0,05 > 0,05

Число «немых» лакунарных инфарктов: единичные множественные 2 2 50 50 5 15 20,8 79,2 5 25 8,9 91,1 < 0,05 < 0,05 > 0,05 > 0,05

Примечания: р — различия между больными с генотипом DD и II; р1 — различия между больными с генотипом DD и Ю.

которое имело место у 91,1 % из них, а среди больных с генотипом II такие инфаркты выявлялись в 2 раза реже (у 50 %; р < 0,05). Следовательно, у больных ИИ выявляется прямая достоверная связь между наличием генотипа ББ гена АПФ и числом долей, пораженных нелакунарным инфарктом, максимальным из размеров нелакунарного инфаркта и числом «немых» лакунарных инфарктов.

Определение степени влияния полиморфизма гена АПФ на клинические особенности ИИ с помощью значений ф-критерия показало (табл. 5), что наибольшее его влияние отмечено в отношении САД в дебюте заболевания (ф = 3,65; р < 0,001 — первый ранг), ДАД в приемном отделении (ф = 2,80; р < 0,01 — второе ранговое место) и САД в приемном отделении (ф = 2,49; р < 0,05 — третий ранг). Достоверная связь полиморфизма гена АПФ уста-

новлена также с возрастом больного (ф = 2,18; р < 0,05 — четвертый ранг), с состоянием больного при поступлении по шкале №Н88 (ф = 1,76; р < 0,05 — пятый ранг).

Варианты локализации и объем гематомы в зависимости от варианта генотипа гена АПФ представлены в табл. 6.

Максимальный и средний объемы гематомы превалировали у больных с гетерозиготным генотипом ГО, что ассоциировалось с максимальными цифрами САД и ДАД в дебюте ГИ и наибольшей выраженностью неврологического дефицита по шкале №Н88.

Определение степени влияния полиморфизма гена АПФ на особенности клинического течения ГИ показало (табл. 7), что для всех показателей установлена слабая сила связи полиморфизма гена АПФ с клиническими показателями. При этом первое ранговое место

Таблица 5. Ранговая характеристика степени отличий клинических показателей у больных

с альтернативным генотипом гена АПФ

Показатель Ф Ранг

САД в дебюте ИИ 3,65*** 1

ДАД в приемном отделении 2,80** 2

САД в приемном отделении 2,49* 3

Возраст больного 2,18* 4

Состояние больного при поступлении по шкале N1488 1,76# 5

САД до инсульта (по анамнезу) 1,36 7

ДАД в дебюте ИИ 1,30 8

ДАД до инсульта (по анамнезу) 1,44 6

Летальный исход 1,29 9

Состояние больного по шкале Рэнкина 1,28 10

Состояние больного по шкале N1488 при выписке 0,73 11

Тип ИИ 0,46 12

Примечания: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001; # — p < 0,05 для одностороннего критерия.

Таблица 6. Локализация и объем гематомы у больных с ГИ в зависимости от полиморфизма гена АПФ, п (%)

Показатель Вариант полиморфизма гена АПФ, п (%)

II (n = 5) ID (n = 14) DD (n = 22)

Локализация гематомы в больших полушариях 4(9,8) 11 (26,8) 17 (41,5)

Локализация гематомы в мозжечке 1 (2,4) 3(7,3)3 2(4,9)

Локализация гематомы в стволе 0 0 3(7,3)

Объем гематомы (мм3):

минимальный 4800 4704 120

максимальный 49 950 96 250 86 625

средний 24 950 39 306 15 801

Таблица 7. Ранговая характеристика степени отличий клинических показателей у больных с альтернативным по гомозиготности генотипом гена АПФ

Показатель Ф Ранг

САД в приемном отделении 2,02* 1

Состояние больного по шкале N1488 при выписке 2,0* 2

Возраст больного 1,99* 3

Состояние больного по шкале N1488 при поступлении 1,79** 4

Примечания: * — p < 0,05; ** — p < 0,05 для одностороннего критерия.

занимает прямая связь генотипа ББ с величиной САД в приемном отделении (ф = 2,02; р < 0,05), второй и третий ранги занимает такая же связь генотипа ББ с состоянием больного по шкале №Н88 при выписке из стационара, связь полиморфизма гена АПФ с состоянием больного по шкале в приемном отделении (ф = 1,79; р < 0,05).

Что касается степени взаимосвязи полиморфизма гена АПФ с топографическими характеристиками ГИ (табл. 8), то первый ранг в этом плане занимает объем гематомы (ф = 3,15; р < 0,01). Затем в порядке ранговой значимости следует локализация ГИ (ф = 2,16; р < 0,05 — второй ранг), медиальная гематома (ф = 2,08; р < 0,05), а самые низкие ранговые места принадлежат прорыву крови в желудочки и лейкоареозу (ф = 1,79; р < 0,05 — четвертый-пятый ранг).

Таблица 8. Ранговая характеристика степени отличий особенностей размеров и локализации кровоизлияния при ГИ у больных с альтернативным по монозиготности генотипом гена АПФ

Показатель Ф Ранг

Объем гематомы 3,15** 1

Сторона локализации ГИ 2,16* 2

Медиальная гематома 2,08* 3

Прорыв крови в желудочки 1 79*** 4

Лейкоареоз 1 79*** 5

Примечания: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,05 для одностороннего критерия.

В связи с тем что АТ II является центральным звеном в сложном каскаде активации ренин-ангиотензиновой системы, оказывающим влияние на структурные и функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе, мы изучили уровень АТ II у больных с разными типами мозгового инсульта в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Уровень АТ II в среднем был выше контрольных значений— 47,56 ± 3,51 пг/мл против 34,50 ± 16,11 пг/мл, однако достоверно не различался у больных с ИИ и ГИ. Значимых различий уровня АТ II между больными с ИИ и ГИ не выявлено, но уровень АТ II различался в зависимости от варианта генотипа гена АПФ, что было характерно как для больных с ИИ, так и с ГИ.

Сравнение уровня АТ II в зависимости от варианта генотипа гена АПФ показало, что у больных с генотипом II его уровень не отличался от контрольных значений и составил 36,90 ± 8,77 пг/мл, тогда как у больных — носителей делеционной аллели уровень АТ II был выше и составил: у больных с генотипом ГО — 50,94 ± 7,16 пг/мл и с генотипом ББ — 47,38 ± 4,34 пг/мл (табл. 9). При этом наиболее высокие показатели АТ II были характерны для больных — носителей Б-аллели: у больных с ИИ и генотипом ГО и с ГИ и генотипом ББ. У этих больных также отмечались значительные колебания уровня АТ II с выраженным подъемом его содержания в сыворотке крови: от 13,92 до 175,12 пг/мл у больных с ИИ и от 13,16 до 155,43 пг/мл у больных с ГИ.

Таблица 9. Уровень АТ II (пг/мл) в сыворотке крови у больных с разными типами инсульта в зависимости от полиморфизма гена АПФ

Вариант полиморфизма гена АПФ Ишемиче-ский инсульт Геморрагический инсульт Р

II 36,62 ± 6,93 (n = 6) 22,74 ± 1,94 (п = 2) < 0,05

Ю 92,52 ± 4,45 (n = 20) 50,41 ± 5,53 (п = 8) < 0,05

йй 48,08 ± 3,21 (n = 36) 50,76 ± 5,86 (п = 16) > 0,05

Всего 47,21 ± 4,29 (n = 62) 48,39 ± 6,14 (п = 26) < 0,05

Статистически значимая корреляционная связь отмечалась между уровнем АТ II и ДАД в начале развития симптомов (г = 0,44) и ДАД в приемном отделении (г = 0,25) (р < 0,05) и САД в приемном отделении (г = 0,88) (р < 0,05). Уровень АТ II также коррелировал с тяжестью состояния больных с ИИ в большей степени при выписке — по шкале ШШБ — г = -0,48 и шкале Рэнкина г = -0,418 (р < 0,05). У больных с ГИ отмечена зависимость между уровнем АТ II и тяжестью по шкале комы Глазго г = -0,55 (р < 0,05).

Выводы

1. У больных острым инсультом доминирующим вариантом генотипа гена АПФ является гомозиготность по аллели Б (ББ), которая определяется у 59,5 % больных, что в 5,2 раза чаще в сравнении с гомозиготностью по аллели I. Частота генотипов гена АПФ не имеет существенных отличий при разных типах мозгового инсульта.

2. Полиморфизм гена АПФ оказывает влияние на клиническое течение острого инсульта. Наличие Б-аллели оказывает неблагоприятное влияние и ассоциируется с большей частотой сосудистых факторов риска, более высокими цифрами АД в дебюте инсульта, более тяжелым неврологическим дефицитом и худшим исходом.

3. При ИИ полиморфизм гена АПФ оказывает влияние на морфологические характеристики и достоверные различия получены между альтернативными по гомо-зиготности вариантами генотипа — при гомозиготном варианте ББ чаще наблюдаются обширные полушарные инфаркты мозга и дополнительное поражение мозга «немыми» лакунарными инфарктами.

4. При ГИ прямую связь с генотипом ББ выявили такие характеристики, как медиальная локализация гематомы, прорыв крови в желудочки и наличие лейкоареоза.

5. Наличие Б-аллели связано с более высоким уровнем ангиотензина II в крови при остром инсульте, что коррелирует с более высокими цифрами АД и тяжестью состояния больных и может объясняться активацией ренин-ангиотензиновой системы у носителей Б-аллели.

6. Определение варианта генотипа гена АПФ у больных с инсультом на фоне АГ позволит обеспечить

дополнительную стратификацию сосудистых факторов риска и оптимизировать терапевтическую тактику с учетом включения препаратов, модулирующих активность ренин-ангиотензиновой системы, в первую очередь блокаторов рецепторов ангиотензина.

Список литературы

1. Евтушенко С.К. От этиологии и подвидов инсультов у лиц молодого возраста — к их эффективному лечению и профилактике //Актуальт напрямки в неврологи: сьогодення та майбутне: Матерiали XIIМИжнародног конференци 25—28 квтня 2010 р, м. Судак. — К., 2010. — 12-18.

2. Debette S., Seshadri S. Genetics of Atherothrombotic and Lacunar Stroke// Circulation: Cardiovascular Genetics. — 2009. — Vol. 2. — P. 191-198.

3. Flossmann E. Genetics of ischaemic stroke; single gene disorders //International Journal of stroke. — 2006. — Vol. 1 (3). — P. 131-139.

4. Лившиц Л.А., Кузнецова С.М., Шульженко Д.В., Татарский П.Ф., Кучеренко А.М. Роль полиморфизмов генов

Дубенко О.С.1, Костюковський С.А.2, Костюковська Г.С.1

1 Харк1вська медична академ!я пЬлядипломно! освти

2 М1ська кл1н1чна л1карня № 7, м. Харк1в

ПОЛ\МОРФ\3М ГЕНА АНГЮТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ \ Р\ВЕНЬ АНГ\ОТЕН3ИНУ II ПРИ ГОСТРОМУ \НСУЛЬТ\ Резюме. 1з метою вивчення поширеност полiморфних вaрiaнтiв гена ангютензинперетворюючого ферменту та к впливу на клшжо-анамнестичш i морфофункцюнальт змши у хворих на гострий шсульт з aртерiaльною ппертотею обстежено 131 хворого на iшемiчний i геморапчний шсульт. Визначення I/D-полiморфiзму гена ангютензинперетворюючого ферменту проводили методом полiмерaзноl ланцюгово! реакцп i вмгсту ангютензина II в сироватщ кровi — iмуноферментним методом. Встановлено вiрогiдне домшування гомозиготного генотипу ББ поршняно з генотипами II и ГО. Наявтсть D-aлелi асоцгюеться

3 биьшою частотою судинних фaкторiв ризику в анамнез^ бiльшою вирaженiстю неврологiчного дефщиту, бшьш високими цифрами aртерiaльного тиску в дебюп шсульту, бiльшим об'емом шсультного вогнища та додатковим ураженням мозгу «н1мими» лакунарними iнфaрктaми. Нaявнiсть D-aлелi пов'язана з бiльш високим рiвнем aнгiотензину II в кровi при гострому iнсультi, що корелюе з високими цифрами aртерiaльноro тиску i тяжк1стю стану хворих.

Ключовi слова: iшемiчний шсульт, геморапчний шсульт, полiморфiзм гена ангютензинперетворюючого ферменту, ангютензин II.

фактора 2, фактора 5 и метилентетрагидрофолатредуктазы в патогенезе ишемического инсульта среди населения Украины // Актуальт напрямки в неврологи: сьогодення та майбутне: Матерiали XII Мiжнародноí конференци 25—28 квтня 2010р., м. Судак. — К., 2010. — 18-25.

5. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B.A., Isaacs A., van Duijn C.M., Witterman J.C.M. ACE polymorphism // Circulation Research. — 2006. — Vol. 98. — P. 1123-1133.

6. Zitzaras E., Raman G., Kitsios G., Lau J. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism variant as a marker ofcoronary artery disease: A meta-analysis // Arch. Intern. Med. — 2008. — Vol. 168 (10). — P. 1077-1089.

7. Odawara M., Matsunuma A., Yamashita K. Mistyping frequency of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and an improved method for its avoidance // Hum. Genet. — 1997. — Vol. 100. — P. 163-166.

8. ЗосимовА.Н., Голик В.П. Системный анализ в медицине. — Х.: Торнадо, 2000. — 78 с.

Получено 07.03.14 ■

Dubenko O.Ye.1, KostyukovskyS.L.2, KostyukovskayaA.Ye.1

1 Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education

2 City Clinical Hospital № 7, Kharkiv, Ukraine

ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME GENE POLYMORPHISM AND ANGIOTENSIN II LEVEL IN ACUTE STROKE Summary. In order to study the prevalence of polymorphisms of angiotensin-converting enzyme gene and their influence on the clinical, anamnestic and morphological changes in patients with acute stroke in hypertension we examined 131 patients with ischemic and hemorrhagic stroke. Determination of I/D angiotensin-converting enzyme gene polymorphism was performed using polymerase chain reaction, and the content of angiotensin II in the serum by ELISA. The reliable dominance of homozygous DD genotype compared with II and ID genotypes was established. The presence of D-allele is associated with a higher incidence of vascular risk factors in history, greater severity of neurological deficit, higher parameters of blood pressure at the onset of a stroke, larger extent of a stroke focus and additional brain damage by silent lacunar infarctions. The presence of D-allele is associated with higher levels of angiotensin II in the blood at acute stroke, which correlates with high blood pressure and severity of the patients.

Key words: ischemic stroke, hemorrhagic stroke, angiotensin-converting enzyme gene polymorphism, angiotensin II.