CC BY
18УДК: 618.173-06:616.71-007.234]+615.356:575 DOI: 10.37279/2070-8092-2020-23-1-82-87
ПОЛИМОРФИЗМ BSMI ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА ИБАНДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ
Резниченко Н. А.1, Адунц А. Г.2
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
2«Донецкое клиническое территориальное медицинское объединение» Минздрава ДНР, 28300 г. Донецк, проспект Ильича, 14 Для корреспонденции: Резниченко Наталья Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии №1 Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Reznichenko Natalya Anatolyevna, Doctor of Medical Sciences, Professor of Obstetrics, Gynecology and Perinatology Department No. 1 of Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia, е-mail: professorreznichenko@ mail.ru
Information about authors:
Reznichenko N. A., http://orcid.org/0000-0003-3396-1046 Adunts A. G., https://orcid.org/0000-0002-1352-5098
РЕЗЮМЕ
Исследование влияния генетических факторов на эффективность лечения женщин с постменопаузальном остеопорозом препаратами ибандроновой кислоты может существенно приблизить к практическому использованию результатов в прогностической генетике и персонализированной медицине. Целью исследования было изучение ассоциаций генотипов полиморфизма 283 A>G (BsmI, rs1544410) гена рецептора витамина D (VDR) с эффективностью лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом препаратом ибандроновой кислоты.
В динамике лечения было обследовано 117 женщин с постменопаузальным остеопорозом. 12 месячный курс терапии включал прием препарата ибандроновой кислоты по стандартной схеме. Оценка эффективности лечения производилась по приросту (%) минеральной плотности кости (МПК) раздельно по каждой зоне выполнения денситометрии методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Для определения генетического полиморфизма rs1544410 гена VDR использовался метод ПЦР в режиме реального времени.
Установлено, что прием женщинами ибандроната в течение 12 месяцев обусловливал существенное увеличение (р<0,001) минеральной плотности кости. Прирост МПК составил от 2,71±0,53% в зоне шейки левого бедра до 4,55±0,51% в поясничных позвонках L1-L4. Результат лечения не зависел (р>0,05) от возраста женщин, роста, веса, индекса массы тела, длительности постменопаузы. Генотип GG полиморфизма rs1544410 имел ассоциацию с низким показателем прироста МПК в зоне поясничных позвонков L1-L4 (р=0,036).
Скрининг женщин с постменопаузальным остеопорозом на полиморфные варианты гена VDR (rs1544410) перед проведением антирезорбтивной терапии ибандроновой кислотой может быть целесообразным для предсказания эффекта и индивидуализации лечебно-профилактических мероприятий. Полученные результаты могут способствовать более полному пониманию фармакогенетики остеопороза.
Ключевые слова: ген рецептора витамина D; полиморфизм BsmI; постменопаузальный остеопороз; лечение.
BSMI POLYMORPHISM OF VITAMIN D RECEPTOR GENE AND EFFICIENCY OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS TREATMENT BY IBANDRONIC ACID Reznichenko N. A.1, Adunts A. G.2
1Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia Donetsk Clinical Territorial Medical Association, Donetsk People's Republic
SUMMARY
An assessment of genetic factors influence on ibandronic acid effect in postmenopausal osteoporosis treatment can significantly bring us closer to the practical use of this results in prognostic genetics and personalized medicine. The aim was the study of associations between 283 A>G (BsmI, rs1544410) polymorphisms of vitamin D receptor gene (VDR) and ibandronic acid efficacy in postmenopausal osteoporosis treatment.
117 women with postmenopausal osteoporosis were examined through treatment dynamics. A 12-month therapy course included the use of ibandronic acid according to standard regimen. Evaluation of treatment effectiveness was carried out by changes (%) in bone mineral density (BMD) separately for each area by dual-energy X-ray absorptiometry. Real-time PCR was used to determine VDR gene rs1544410 polymorphism.
It was found that for 12 months ibandronate use caused significant (p<0.001) BMD increase. BMD increase ranged from 2.71±0.53% in left femoral neck zone to 4.63±0.53% in the L1-L4 lumbar vertebrae. The treatment outcome did not depend (p>0.05) on age, height, weight, body mass index, and postmenopause duration. GG
genotype of rs1544410 polymorphism was associated with lower BMD growth rate in L1-L4 lumbar vertebrae (p=0.036).
Screening of women with postmenopausal osteoporosis for polymorphic variants of VDR gene (rs1544410) before antiresorptive therapy with ibandronic acid may be appropriate to predict the effect and individualize treatment and prophylactic measures. The obtained results can contribute to more complete understanding of osteoporosis pharmacogenetics.
Key words: Vitamin D receptor gene; BsmI polymorphism; postmenopausal osteoporosis; treatment.
Повсеместная и чрезвычайно высокая распространённость постменопаузального остеопороза (ОП) и тяжелые его последствия в виде низкоэнергетических переломов, нередко приводящие к летальным исходам, свидетельствуют о необходимости совершенствования лечебно-профилактических мероприятий, разработки и внедрения инновационных методов лечения заболевания. Патогенетическое лечение постменопаузального ОП достигается назначением средств, замедляющих резорбцию костной ткани, или препаратами с анаболическим действием, стимулирующими работу остеобластов [1]. Согласно современным рекомендациям, препаратами первой линии для лечения постменопаузального ОП являются бис-фосфонаты, которые ингибируют функциональную активность остеокластов и уменьшают тем самым резорбцию костной ткани [2; 3]. Среди них одним из наиболее востребованных является ибан-дронат, который относится к аминосодержащим бисфосфонатам третьего поколения.
Несмотря на достижения в терапии постмено-паузального ОП, реальная клиническая практика свидетельствует о вариабельности результатов одной и той же схемы лечения с применением одних и тех же препаратов у различных пациентов. Низкий прирост минеральной плотности кости или даже отрицательная динамика показателей остеоденситометрии после 12 месячного курса терапии ОП бисфосфонатами может отмечаться в 26-53% случаев [3; 4]. По всей видимости, в основе индивидуального ответа на лечение лежат генетические особенности пациента. Считается, что генетическими факторами можно объяснить до 95% различий в ответе костной ткани больных с ОП на антиостеопоротические средства.
Фармакогенетика постменопаузального ОП предполагает изучение, в первую очередь, влияния на эффективность лечения заболевания генов кандидатов ОП, которые детерминируют процессы ремоделирования костной ткани, рецепции, иммунного ответа и т.д. [5; 6]. Одним из таких генов является ген рецептора витамина Б (УБЯ), роль полиморфизмов которого в процессах ремодели-рования кости подтверждена в ряде исследований [7; 8; 9].
Цель данной работы - изучить ассоциации генотипов полиморфизма 283 Л>0 (Взт1, ге1544410) гена рецептора витамина Б с эффективностью ле-
чения женщин с постменопаузальным ОП препаратом ибандроновой кислоты.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Всего при выполнении работы было обследовано 117 женщин в возрасте от 45 до 72 лет (58,5±0,60 лет). Длительность постменопаузы составила от 1 года до 26 лет (10,1±0,60 лет). Критериями включения являлись женский пол, отсутствие менструаций минимум в течение 1 года, наличие инструментально подтвержденного ОП и письменного добровольного информированного согласия. В исследование не отбирались женщины, принимавшие в период постменопаузы антиостеопоротические препараты или гормональную заместительную терапию. Кроме того, исключались пациенты со вторичным ОП, который обусловлен хирургической или медикаментозной менопаузой, длительной иммобилизацией, приемом глюкокортикостероидных препаратов, хроническими заболеваниями почек и печени, аутоиммунной патологией, системными заболеваниями соединительной ткани, хроническими воспалительными заболеваниями, эндокринными заболеваниями (гипертиреоз, гиперпаратиреоз, сахарный диабет и др.), гематологическими и неопластическими состояниями и т.д.
Диагноз постменопаузального ОП подтверждался данными остеоденситометрии, выполняемой методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в зонах поясничных позвонков L1-L4, проксимальных отделов и шеек левой и правой бедренных костей. Для этого использовался денситометр «Discovery W QDR Series X-Ray Bone Densitometer» (HOLOGIC Inc., США). Результаты денситометрии выражались в виде показателей минеральной плотности кости (МПК) и Т-критерия. В соответствие с диагностическим алгоритмом ВОЗ, значения Т-критерия, равные -2,5 стандартных отклонений и ниже, свидетельствовали о наличии у женщины ОП.
Курс терапии продолжительностью 12 месяцев был стандартным и включал прием двух препаратов: ибандроновой кислоты по 1 таблетке (150,0 мг) 1 раз в месяц, а также кальция и холекальциферола в суточных дозах 1000 мг и 800 МЕ соответственно. До начала и после завершения курса лечения женщинам выполнялась остеоденситометрия. Оценка эффективности лечения производилась по приросту МПК, выраженному в процентах, раздельно по
каждой зоне выполнения остеоденситометрии как в общей группе обследованных лиц, так и среди женщин с различными генотипами полиморфизма ге1544410. Прирост МПК (ДМПК) в % рассчитывался по формуле:
ДМПК = [(МПК2-МПК1) / МПК1] х 100, где МПК1 и МПК2 - значения минеральной плотности кости до и по окончании курса терапии.
Тестирование полиморфизма 283 А>О (Взт1, ге1544410) гена УБК. осуществляли методом по-лимеразной цепной реакции с использованием соответствующих наборов и амплификатора ДТ-96 производства «ДНК-Технология» (Москва, РФ).
Статистическая обработка полученных результатов выполнялась при помощи пакета статистических программ «MedStat». Рассчитывали среднее значение (М), ошибку среднего (т), коэффициент парной корреляции Пирсона (г). Для проверки гипотезы о равенстве средних значений двух связанных выборок использовался парный ^критерий Стьюдента, а при множественных сравнениях применялся метод Шеффе.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Выполненные исследования продемонстрировали существенное увеличение (р<0,001) МПК во всех изученных участках скелета женщин в результате 12-месячного курса терапии препаратами
ибандроновой кислоты, витамина Б и кальция. Минимальный показатель прироста МПК в течение 12 месяцев наблюдения составил 2,71±0,53% в зоне шейки левого бедра, а максимальный эффект от лечения наблюдался в зоне поясничных позвонков Ь1-Ь4 (4,55±0,51%).
На первом этапе математической обработки полученных данных был проведен анализ возможного влияния на эффект лечения основных характеристик женщин. Выявленное отсутствие корреляционных связей (р>0,05) между показателями ДМПК во всех зонах денситометрии и возрастом женщин, ростом, весом, индексом массы тела, длительностью постменопаузы позволило исключить влияние вышеуказанных характеристик пациентов на эффективность лечения постменопаузального ОП.
На втором этапе анализа результатов для оценки ассоциаций изученного полиморфизма с показатели ДМПК все женщины были распределены в 3 группы в зависимости от полиморфных вариантов гена УБК.. Первую группу составили 14 пациентов с ОП, которые имели генотип АА полиморфизма гв1544410. Во вторую и третью вошли обладатели генотипов соответственно АО (п=51) и ОО (п=52) вышеуказанного полиморфизма. Значения прироста МПК в различных участках скелета женщин трех выделенных групп представлены в таблице 1.
Таблица 1
Прирост минеральной плотности костной ткани в различных участках скелета у женщин c постме-нопаузальным остеопорозом через 1 год лечения препаратом ибандроновой кислоты в зависимости от
полиморфизма М544410 (283 A>G, BsmI) гена VDR
Участок денситоме-трии ДМПК (М±т, %) в динамике лечения у женщин с генотипами полиморфизма гб1544410 гена УРК Р Р между группами
АА (группа 1) АС (группа 2) СС (группа 3)
Позвонки И-Ь4 7,94±1,83 4,81±0,84 3,41±0,60 <0,05 1-2: 0,16 1-3: 0,02 2-3: 0,42
Шейка левого бедра 4,29±1,74 2,06±0,90 2,91±0,67 0,426 -
Весь проксимальный отдел левого бедра 4,27±1,33 3,42±0,69 2,47±0,60 0,353 -
Шейка правого бедра 3,84±1,25 3,86±1,19 3,36±0,87 0,932 -
Весь проксимальный отдел правого бедра 5,16±1,75 2,90±1,05 3,96±0,96 0,529 -
Существенных различий в трех группах женщин по приросту МПК в проксимальных отделах и шейках левой и правой бедренных костей установлено не было (р>0,05). Между тем, были выявлены ассоциации полиморфизма гв1544410 гена УБК. с показателями, отражающими эффективность лечения, в зоне поясничных позвонков Ь1-Ь4 (р<0,05). Так, среднее значение ДМПК в пояснич-
ных позвонках Ь1-Ь4 у женщин с генотипом ОО в результате 12-месячного курса терапии составило 3,41±0,60%, что было существенно (р=0,02) ниже, чем у носителей генотипа АА (7,94±1,83%). Кроме того, обладатели генотипа ОО отличались и от всех остальных женщин (АА+АО) по показателю ДМПК в поясничных позвонках Ь1-Ь4 (3,41±0,60% против 5,51±0,78%; р=0,036).
ОБСУЖДЕНИЕ
Фармакогенетика является одним из перспективных направлений развития медицины, на которую возлагаются надежды по повышению эффективности терапии различных заболеваний. Несомненно, исследования в области фармакогенетики актуальны и при решении проблемы вариабельности ответа женщин с постменопаузальным ОП на антиостеопоротическую терапию. Необходимо учитывать, что объективная оценка терапевтического эффекта при ОП может производиться не раньше, чем через 1 год после начала лечения. Поэтому практический врач нуждается в критериях, позволяющих составлять долгосрочный индивидуальный план лечения для каждой конкретной женщины с постменопаузальным ОП [1].
К настоящему времени выполнен ряд работ, посвященных изучению влияния полиморфизмов достаточно широкого перечня генов (ESR1, VDR, COL1A1, LRP5, LRP6 и др.) на эффективность лечения постменопаузального ОП препаратами кальция и витамина D, эстрогенами, селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, алендрона-том, стронцием ранелатом, терипаратидом [3; 10; 11; 12; 13; 14; 15; 16].
Вместе с тем генетические аспекты лечения женщин препаратами ибандроновой кислоты изучены недостаточно. Проведены лишь единичные исследования, целью которых было изучение влияния ибандроната на степень увеличения показателей МПК в зависимости от отдельных генетических полиморфизмов. Однако, небольшое количество наблюдений в них, по всей видимости, не позволило сделать обоснованные выводы. Так, при обследовании 53 женщин в динамике терапии ибандроновой кислотой [12] не было выявлено влияния полиморфизмов ге1544410 (BsmI) и ге10735810 ^Ы) гена VDR на эффективность терапии.
В нашем же исследовании, основанном на наблюдении большего количества женщин (п=117), установлена ассоциация полиморфизма ге1544410 гена VDR с эффективностью лечения ибандроно-вой кислотой пациентов с постменопаузальным ОП. Причем, низкий прирост МПК в поясничных позвонках был связан с генотипом GG вышеуказанного полиморфизма. Результаты ряда исследований демонстрируют то, что данный генотип является также и предиктором развития постме-нопаузального ОП [7; 8; 9].
Полученные данные, с одной стороны, подтверждают роль генотипа GG полиморфизма ге1544410 гена VDR в этиопатогенезе постмено-паузального ОП, а с другой, свидетельствуют, по всей видимости, о его связи с повышенной потерей костной массы, что способствует как развитию
ОП, так и недостаточному ответу костной ткани на проводимую антиостеопоротическую терапию.
Отсутствие связи между эффектом терапии и основными характеристиками женщин (возраст, рост, вес, индекс массы тела, длительность постменопаузы) согласуется с результатами других исследований [3]. По всей видимости, вышеуказанные легко определяемые показатели у женщин не могут быть использованы в качестве маркеров для персонализированной антирезорбтивной терапии при постменопаузальном ОП.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, 12-месячный курс лечения препаратами ибандроновой кислоты, витамина D и кальция обусловливает существенное увеличение (р<0,001) МПК в зонах поясничных позвонков L1-L4, проксимальных отделов и шеек левой и правой бедренных костей у женщин с постменопаузаль-ным ОП. Минимальный показатель прироста МПК составил 2,71±0,53% в зоне шейки левого бедра, а максимальный эффект от лечения наблюдался в зоне поясничных позвонков L1-L4 (4,55±0,51%). Результат лечения не зависел (р>0,05) от возраста женщин, роста, веса, индекса массы тела, длительности постменопаузы. Генотип GG полиморфизма rs1544410 гена VDR показал ассоциацию с низкой эффективностью лечения женщин с постменопау-зальным ОП по показателям прироста МПК в зоне поясничных позвонков L1-L4 (р=0,036). Скрининг женщин с постменопаузальным ОП на полиморфные варианты гена VDR (rs1544410) перед проведением антирезорбтивной терапии ибандронатом может быть целесообразным для предсказания эффекта и индивидуализации лечебно-профилактических мероприятий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors declare that there is no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1.Langdahl B. L. Overview of treatment approaches to osteoporosis. Br. J. Pharmacol. 2020. Epub ahead of print. doi:10.1111/bph.15024
2.Захаров И. С., Колпинский Г. И., Шаламанова Н. В., Колесник И. Ю., Лебедева Т. В., Титаренко О.В. Комплексный подход к терапии остеопороза в постменопаузальном периоде в контексте международных клинических рекомендаций. Consilium Medicum. 2019;21(6):50-53. doi:10.26442/20751753. 2019.6.190530
3.Marozik P., Alekna V., Rudenko E., Tamulaitiene M., Rudenka A., Mastaviciute A., Samokhovec V., Cernovas A., Kobets K., Mosse I. Bone metabolism genes variation and response to bisphosphonate
treatment in women with postmenopausal osteoporosis. PLoS One. 2019;14(8): e0221511. doi:10.1371/journal. pone.0221511
4.Монахова А. И., Егорова Е. В., Лялина В. В., Сторожаков Г. И. Фармакогенетика бисфосфонатов в лечении постменопаузального остеопороза. Обзор литературы. Лечебное дело. 2013;3:53-8.
5.Lopez-Delgado L., Riancho-Zarrabeitia L., Riancho J.A. Genetic and acquired factors influencing the effectiveness and toxicity of drug therapy in osteoporosis. Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2016;12(4):389-98.
6.Marini F., Brandi M.L. Pharmacogenetics of osteoporosis. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;28(6):783-93.
7.Майлян Э. А. Влияние полиморфизма 283 A>G (BSMI) гена рецептора витамина D на развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. Медицинский вестник Юга России. 2016;4:32-8.
8.Майлян Э. А. Ассоциации полиморфизма 283 A>G (BSMI) гена рецептора витамина D с остеопо-розом у женщин в зависимости от длительности постменопаузы. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2017;38(12):12-21.
9.Руденко Е. В., Руденко Э. В., Самоховец О. Ю., Кобец Е. В., Марозик П. М. Ассоциация полиморфных вариантов гена рецептора витамина D с показателями минеральной плотности костной ткани у женщин в менопаузе. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2019;16(2):192-201. doi:10.29235/1814-6023-2019-16-2-192-201
10.Крылов М. Ю., Никитинская О. А., Самарки-на Е. Ю., Демин Н. В., Торопцова Н. В. Поиск генетических маркеров, определяющих эффективность терапии бисфосфонатами у российских женщин с постменопаузальным остеопорозом: пилотное исследование. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4):412-7. doi:10.14412/1995-4484-2016-412-417
11.Крылов М. Ю., Никитинская О. А., Самаркина Е. Ю., Торопцова Н. В. Стронция ранелат в лечении постменопаузального остеопороза: эффект влияния полиморфизмов генов рецептора витамина D и моно-цитарного хемоаттрактантного белка 1 на минеральную плотность кости (пилотное исследование). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):267-71. doi:10.14412/1995-4484-2017-267-271
12.Conti V., Russomanno G., Corbi G., Toro G., Simeon V., Filippelli W., Ferrara N., Grimaldi M., D'Argenio V., Maffulli N., Filippelli A. A polymorphism at the translation start site of the vitamin D receptor gene is associated with the response to anti-osteoporotic therapy in postmenopausal women from southern Italy. Int J Mol Sci. 2015;16(3):5452-66. doi: 10.3390/ ijms16035452
13.Lima C. A., Javorski N. R., Souza A. P., Barbosa A. D., Valen^a A. P., Crovella S., Souza P. R., De Azevedo Silva J., Sandrin-Garcia P. Polymorphisms in key bone modulator cytokines genes influence bisphosphonates therapy in postmenopausal women. Inflammopharmacology. 2017;25(2):191-201. doi:10.1007/s10787-017-0322-7
14.Mondockova V., Adamkovicova M., Lukacova M., Grosskopf B., Babosova R., Galbavy D., Martiniakova M., Omelka R. The estrogen receptor 1 gene affects bone mineral density and osteoporosis treatment efficiency in Slovak postmenopausal women. BMC Med Genet. 2018;19(1):174. doi: 10.1186/s12881-018-0684-8
15.Wang J. Y., Zhou P. R., Liu Y., Xu X. J., Ma D. D., Xia W. B., Jiang Y., Wang O., Xing X. P., Li M. The analysis of DKK1 polymorphisms in relation to skeletal phenotypes and bone response to alendronate treatment in Chinese postmenopausal women. Pharmacogenomics. 2016;17(3):209-17. doi:10.2217/ pgs.15.167
16.Zheng H., Wang C., He J.W., Fu W.Z., Zhang Z.L. OPG, RANKL, and RANK gene polymorphisms and the bone mineral density response to alendronate therapy in postmenopausal Chinese women with osteoporosis or osteopenia. Pharmacogenet. Genomics. 2016;26(1):12-9. doi:10.1097/FPC.0000000000000181
REFERENCES
1.Langdahl B. L. Overview of treatment approaches to osteoporosis. Br. J. Pharmacol. 2020. Epub ahead of print. doi: 10.1111/bph.15024
2.Zakharov I. S., Kolpinskiy G. I., Shalamanova N. V., Kolesnik I. Yu., Lebedeva T. V., Titarenko O. V. A comprehensive approach to the treatment of osteoporosis in the postmenopausal period in the context of international clinical guidelines. Consilium Medicum. 2019;21 (6):50-53. doi: 10.26442/20751753.2019.6.190530 (In Russ.)
3.Marozik P., Alekna V., Rudenko E., Tamulaitiene M., Rudenka A., Mastaviciute A., Samokhovec V., Cernovas A., Kobets K., Mosse I. Bone metabolism genes variation and response to bisphosphonate treatment in women with postmenopausal osteoporosis. PLoS One. 2019;14(8): e0221511. doi: 10.1371/journal. pone.0221511
4.Monakhova A. I., Egorova E. V., Lyalina V. V., Storozhakov G. I. Pharmacogenetics of bisphosphonates in the postmenopausal osteoporosis treatment. Literature review. Lechebnoe delo. 2013;3:53-8. (In Russ.)
5.Lopez-Delgado L., Riancho-Zarrabeitia L., Riancho J. A. Genetic and acquired factors influencing the effectiveness and toxicity of drug therapy in osteoporosis. Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2016;12(4):389-98.
6.Marini F., Brandi M. L. Pharmacogenetics of osteoporosis. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;28(6):783-93.
7.Maylyan E. A. The effect of polymorphism 283 A>G (BSMI) of the vitamin D receptor gene on the osteoporosis in postmenopausal women development. Medical Herald of the South of Russia. 2016;4:32-8. (In Russ.)
8.Maylyan E.A. Associations between 283 A>G (BSMI) polymorphism of vitamin D receptor gene and osteoporosis in women depending on menopause duration. Belgorod State University Scientific bulletin. Medicine. Pharmacy. 2017;38(12):12-21. (In Russ.)
9.Rudenko A. V., Rudenko E. V., Samokhovec V. Y., Kobets K. V., Marozik P. M. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with a bone mineral density level in postmenopausal women. Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Medical series. 2019;16(2):192-201. doi: 10.29235/1814-60232019-16-2-192-201 (In Russ.)
10.Krylov M.Yu., Nikitinskaya O.A., Samarkina E.Y., Demin N.V., Toroptsova N.V. Search for genetic markers determining the efficiency of therapy with bisphosphonates in Russian women with postmenopausal osteoporosis: A pilot study. Rheumatology Science and Practice. 2016;54(4):412-7. doi: 10.14412/1995-4484-2016-412-417 (In Russ.)
11.Krylov M. Yu., Nikitinskaya O. A., Samarkina E. Yu., Toroptsova N. V. Impact of vitamin D receptor and monocyte chemoattractant protein-1 gene polymorphisms on bone mineral density (A pilot study). Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):267-71. doi: 10.14412/1995-4484-2017-267271 (In Russ.)
12.Conti V., Russomanno G., Corbi G., Toro G., Simeon V., Filippelli W., Ferrara N., Grimaldi M., DArgenio V., Maffulli N., Filippelli A. A polymorphism at the translation start site of the vitamin D receptor gene is associated with the response to anti-osteoporotic therapy in postmenopausal women from southern Italy. Int. J. Mol. Sci. 2015;16(3):5452-66. doi: 10.3390/ ijms16035452
13.Lima C. A., Javorski N. R., Souza A. P., Barbosa A. D., Valen^a A. P., Crovella S., Souza P. R., De Azevedo Silva J., Sandrin-Garcia P. Polymorphisms in key bone modulator cytokines genes influence bisphosphonates therapy in postmenopausal women. Inflammopharmacology. 2017;25(2):191-201. doi: 10.1007/s10787-017-0322-7
14.Mondockova V., Adamkovicova M., Lukacova M., Grosskopf B., Babosova R., Galbavy D., Martiniakova M., Omelka R. The estrogen receptor 1 gene affects bone mineral density and osteoporosis treatment efficiency in Slovak postmenopausal women. BMC Med Genet. 2018;19(1):174. doi: 10.1186/s12881-018-0684-8
15.Wang J. Y., Zhou P. R., Liu Y., Xu X. J., Ma D. D., Xia W. B., Jiang Y., Wang O., Xing X. P., Li M. The analysis of DKK1 polymorphisms in relation to skeletal phenotypes and bone response to alendronate treatment in Chinese postmenopausal women. Pharmacogenomics. 2016;17(3):209-17. doi: 10.2217/ pgs.15.167
16.Zheng H., Wang C., He J. W., Fu W. Z., Zhang Z. L. OPG, RANKL, and RANK gene polymorphisms and the bone mineral density response to alendronate therapy in postmenopausal Chinese women with osteoporosis or osteopenia. Pharmacogenet. Genomics. 2016;26(1):12-9. doi: 10.1097/FPC.0000000000000181
