CC BY
84
Аннотация. Рассмотрены области применения полимерных биоцидов. Показана высокая биологическая активность полигуанидиновых полимеров и продуктов на их основе. Приведены примеры практических применений препаратов на основе полигуанидинов.
Ключевые слова: биологически активные вещества, биоциды, полимеры, полигуанидины, макромолекулярные комплексы, средства защиты растений.
Владимир Тарасевич,
главный научный сотрудник Института химии новых материалов НАН Беларуси, доктор химических наук, профессор
Владимир Добыш,
старший научный сотрудник Института химии новых материалов НАН Беларуси, кандидат химических наук
Евгений Карпинчик,
заведующий лабораторией нефтехимических продуктов, кандидат химических наук
Владимир Агабеков,
директор Института химии новых материалов НАН Беларуси, академик
Химические вещества, предназначенные для борьбы с вредными микроорганизмами, -биоциды - относят к биологически активным веществам (БАВ). При использовании БАВ, которые подвергаются биодеградации, вымыванию, улетучиванию, добиться положительного эффекта можно путем повышения дозы препарата или его многократного введения, что обходится значительно дороже.
Возможно применение БАВ в виде химических соединений с носителями или модификаторами. По своей сути такие продукты являются новым биологически активным полимером, отличающимся химическим строением от исходного полимера-носителя. В природе известны высокомолекулярные соединения, активность которых определяется их макро-молекулярной природой. Способность водорастворимых полимеров различного строения, не содержащих специально связанного БАВ, влиять на жизнедеятельность живых организмов показана в работе [1]. На их основе практически получены полезные лекарственные и биоцидные препараты.
Известны две группы водорастворимых полимеров: неионо-генные, например поливинил-пирролидон, и ионогенные (полиэлектролиты). У последних
проявляются различные типы биологической активности. В частности, они могут оказывать биоцидное действие на микроорганизмы, моделируя процессы некоторых природных полимеров, например белков. Различной биоцидной активностью обладают и многие синтетические полиэлектролиты. Так, микробицидная активность отмечена у катионных полиэлектролитов. К ним относятся азотсодержащие полимеры, преимущественно состоящие из боковых или включенных в основную цепь первичных, вторичных и третичных аммонийных групп. Среди них полиэтиле-нимин, гомополимеры и сополимеры со звеньями винила-мина и поливинилпиридино-вых солей, ионены - полимеры, содержащие четвертичные аммонийные группы в основной цепи. В последние годы интерес к возможности использования препаратов полимерной природы для борьбы с микроорганизмами существенно вырос. Применение таких продуктов позволяет решать проблемы, связанные с защитой окружающей среды, патогенным воздействием микроорганизмов на человека и животных, обеспечением длительности действия и транспорта активного начала в организме до избранной мишени.
Среди антимикробных полимерных материалов наиболее востребованы полипептидные антибиотики и полимерные производные таких аминокислот, как лизин, орнитин, аргинин, являющихся потенциальными антимикробными агентами. Как правило, большинство препаратов представляют собой макромолекулу, несущую положительный заряд, обусловленный наличием атомов азота. Эффективность биоцидно-го воздействия определяется величиной положительного заряда полимера, обеспечивающего взаимодействие с живой клеткой. Сопоставление активности различных катионных полимеров показывает, что увеличение плотности заряда макромолекулы, в частности введение в основное звено нескольких азотсодержащих групп или бензильно-го радикала, приводит к получению высокоактивных биоцидных препаратов [2]. Примером таких продуктов могут служить поли-винилпроизводные широко известных антисептиков - ацетил-пиридиний хлорида и бензал-кония хлорида. Их активность против золотистого стафилококка и дрожжей в 3-15 раз превышает этот показатель у мономеров, что свидетельствует о большей перспективности полимерных биоцидов против наиболее опасных возбудителей по сравнению с низкомолекулярными аналогами.
Перспективными биоцидными препаратами являются полигуа-нидины - синтетические высокомолекулярные производные азотистого основания - гуанидина [3].
Основным представителем данного класса и исходным соединением для синтеза многих его производных является
полигексаметиленгуанидин гидрохлорид (ПГМГ-ГХ):
--HN—С—NH—(СН2)6--
- NH • HCl J П ,
где n = 30-90.
Впервые ПГМГ-ГХ был синтезирован в 1943 г. американскими химиками Болтоном и Коффма-ном [4]. В конце 1960-х гг. его синтезировали и в Институте нефтехимического синтеза АН СССР путем поликонденсации гексаме-тилендиамина (ГМДА) с гуани-дингидрохлоридом (ГГХ) [5]. Этот достаточно простой эксперимент послужил толчком к возобновлению исследований в области синтеза полигуанидинов.
Структуру и молекулярную массу ПГМГ-ГХ можно контролировать, изменяя мольное соотношение ГМДА:ГГХ, температуру и время реакции. При ГМДА:ГГХ = 1:1, образуется линейный полимер, растворимый в воде и спирте. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) такого продукта относительно синегнойной палочки (P. aeruginosa) - 156 мкг/мл, среднесмертельная доза [LD50] -300 мг/кг. При небольшом мольном избытке ГМДА в реакционной смеси (ГМДА:ГГХ = 1:0,850,95) появляется растворимый в воде и спирте полимер разветвленной структуры со среднемас-совой молекулярной массой (Ми) 2000-30 000 (n = 11-70); МИК для P. aeruginosa - 78 мкг/мл, LD50-1000 мг/кг [6]. При большем мольном избытке ГМДА в реакционной смеси (ГМДА:ГГХ = 1,2-1,5:1) образуется нерастворимый трехмерный полимер.
Механизм взаимодействия антимикробных полимеров с живой
клеткой включает следующие этапы. Вначале происходит электростатическое взаимодействие отрицательно заряженных групп на клеточной мембране с молекулой полимера. Макромолекула кооперативно связывается с большим числом фосфолипидов мембраны, вызывая нейтрализацию отрицательного заряда. Образующийся комплекс стабилизируется сильным гидрофобным взаимодействием алкильных цепей жирных кислот фосфолипидов, что ведет к изменению электростатического и гидрофобного взаимодействия, ослаблению липид-ли-пидного взаимодействия. Еще одно следствие сорбции - нарушение барьерных и транспортных функций клеточной мембраны. Дальнейшее проникновение гидрофобного фрагмента в неполярную ее часть приводит к ее расширению и нарушению вандерваальсов-ского взаимодействия между ли-пидными молекулами. В результате меняются сначала проницаемость, а затем и целостность мембраны, которая фрагментируется и разрушается [7].
Антибактериальная активность полимерных химических соединений определяется сочетанием двух факторов: наличием в молекуле физиологически активных функциональных группировок и ее гидрофильно-гидрофобным балансом, одним из способов регулирования которого для полигуаниди-на является поликонденсация ГГХ с различными а, О-алкилендиами-нами и их смесями [8]. Для усиления гидрофобных свойств макромолекулы ПГМГ-ГХ при поликонденсации в реакционную смесь добавляют высший моноамин, например октадециламин или бензи-ламин [9]. Модифицированный таким образом полимер полностью
БИОЗАЩИТА ФИЛЬТРУЮЩИХ ПОВЕРХНОСТЕЙ
КЕРАМИЧЕСКИХ МЕМБРАННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ
«Гибридный» (органоминеральный) биоцид на основе полигексаметиленгуанидина
X"-
-i
м
I *-t
•• I
(Н2С)в— HN-C-NH
О- СГ
. I I - +
О—Р—О— Р—О— Р—о—мТ
if
Органическая часть (производные
полигексаметиленгуанидина)
0
Неорганическая часть (соли полифосфорных кислот, алюмофосфаты), где М2+ биоактивные ионы металлов
Си2+, 7п2+, 1ЧР+
МЕМБРАННЫЙ ЭЛЕМЕНТ С БИОЦИДНЫМ ПОКРЫТИЕМ
Рис. I Органо-минеральные биоциды
для защиты фильтрующих поверхностей керамических мембран
инактивирует микобактерии туберкулеза после 10-15-минутного воздействия на них 0,5%-го водного раствора. Однако активность октадецил-ПГМГ-ГХ и бензил-ПГМГ-ГХ в отношении прочих бактерий, не имеющих гидрофобной оболочки, несколько понижена.
Поликонденсацией солей гуа-нидина и ГМДА можно синтезировать только гидрохлорид и карбонат ПГМГ. Другие соли обычно получают их обменным разложением и нейтрализацией основания ПГМГ соответствующей кислотой [10-12]. Таким образом, замещая ионы хлора на анионы различных физиологически активных кислот, можно влиять на токсичность и биоцидные свойства ПГМГ.
Для образования структурированного полимера к ПГМГ-ГХ при температуре 40-60 °С вводят эпихлоргидрин (ЭХГ), а затем щелочь, после добавляют немоди-фицированный ПГМГ-ГХ и получают полимер пространственной структуры, образованный цепями ПГМГ-ГХ, поперечно сшитыми изопропильными мостиками. Для защиты биоматериалов и микрокапсул от воздействия микроорганизмов на их поверхностях создают мультислои на основе структурированного ПГМГ,
Обратимые интерполимерные реакции солей ПГМГ (хлорид, карбонат) с полиакриловой кислотой или ее солями протекают в разбавленном водном растворе и приводят к образованию растворимых или нерастворимых полиэлектролитных комплексов (ПЭК), используемых для закрепления пылящей поверхности, структурирования почвы, осаждения дисперсных пород и др. [13].
При получении водостойких биоцидных покрытий с хорошими
деформационно-прочностными характеристиками используют способность основания ПГМГ вступать в необратимые интерполимерные реакции с эластомерами, содержащими в повторяющихся звеньях макромолекулы, подвижные атомы хлора или эпоксигруппы [14].
Принципы организации интерполимеров могут быть применены для химического конструирования биоцидных систем широкого спектра действия, содержащих активные агенты минеральной и органической природы. Использование в качестве матрицы для закрепления биоцидной компоненты (ПГМГ) полифосфорных и гетерополикислот, олигомер-ных алюмофосфатов дает возможность получать «гибридные» био-цидные системы, пригодные для длительной защиты материалов от биокоррозии.
Такие биоциды обладают высоким сродством к матрицам как
минерального, так и органического происхождения и могут быть использованы в качестве инги-бирующих добавок для защиты различных материалов от биоповреждений [15].
По этому принципу в Институте химии новых материалов НАН Беларуси (ИХНМ) совместно с доктором химических наук А. И. Иванцом из Института общей и неорганической химии на основе ПГМГ-ГХ созданы гибридные биоциды для защиты фильтрующих поверхностей керамических мембранных элементов, применяемых при водоподготов-ке и изготовленных из кремнеземов Беларуси, Саудовской Аравии, Вьетнама, Монголии, Туркменистана, Индии [16] (рис. 1).
Производные ПГМГ могут выступать в качестве высокомолекулярных лигандов для извлечения ионов тяжелых металлов из сточных вод и организмов теплокровных животных [17, 18].
Методы синтеза биоактивных макромолекулярных металлокомплексов полигексаметиленгуанидина (ПГМГ); тройных полимер-металлических комплексов на основе хитозана, гидрохлорида ПГМГ
Тройной полимер-металлический комплекс Хитозан-Cu(II)-ПГМГ
Макромолекулярные
металлокомплексы
полигексаметиленгуанидина
Ы(Ы-диметилхитозан
где: М = Cu(II), Zn(II), NNi(I
HO----Си—он
H—с—NH—(CHjle -NH'HCI
Активность по отношению к грамположительным бактериям Bacillus subtilis 168
^(3-морфолинилпропил-4-метокси) бензилхитозан
контроль
Рис. 2. Макромолекулярные комплексы ПГМГ-ГХ с ионами Cu2+, Zn2+, Ni2
В ИХНМ НАН Беларуси синтезированы новые макромолекулярные комплексы ПГМГ-ГХ с ионами Cu2+, Zn2+, Ni2+, обладающие высокой антибактериальной активностью (рис. 2). Среди других биоактивных материалов, созданных в Институте, отмечен разработанный и внесенный в республиканский реестр средств защиты растений биоцид «Фунги-цид-П» (ТУ BY100289145/007-2007).
Препарат используется как фунгицидное средство для предпосевного протравливания клубней картофеля (против ризок-тониоза, парши обыкновенной, сухой фузаризной гнили), для опрыскивания посевов пшеницы и ячменя в период вегетации (против сетчатой пятнистости, септо-риоза), как биозащитное средство, эффективное по отношению к де-ревоокрашивающим и плесневелым грибам, как антисептик широкого спектра действия в текстильной, бумажной, лакокрасочной промышленности, в медицине
и строительстве, а также дезинфицирующее средство «Дегуфос» для обеззараживающих мероприятий на предприятиях мясо-молочной и пищевой промышленности.
В Институте с успехом развиваются межгосударственные исследовательские проекты, например с Вьетнамом. Установлены высокие дезинфицирующие свойства ПГМГ-ГХ для паводковых вод после разлива реки Song Hong осенью 2015 г. Система, состоящая из полиоксихлорида, аллюми-ния (PAC), активированного угля и ПГМГ-ГХ, позволила достичь для питьевой воды стандартов QCVN02:2009/BYT. Полученные результаты были рекомендованы для усовершенствования технологии обработки воды в затопленных районах Вьетнама и удовлетворения насущной потребности в чистой воде в сезон наводнений.
В целом в мире наблюдается высокая востребованность класса гуанидиновых соединений и в особенности полимерных
гуанидинов. Их использование в качестве высокоэффективных средств защиты растений, биозащиты различного рода материалов и оборудования,очистки и обеззараживания воды имеют большое практическое значение. Полигуанидины удовлетворяют многим требованиям, предъявляемым к современным биоцидам. Они малотоксичны по отношению к теплокровным, нелетучи, хорошо растворимы в воде, не имеют запаха, устойчивы при хранении и обладают высокой активностью по отношению к различного рода микроорганизмам - дрожжам, бактериям, водорослям.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Штильман М.И., Tzatzarakis M., Лоттер М.М. и др. // Высокомолекулярные соединения. Серия Б. 1999. Т.41. №8. С. 1363-1376.
2. Gilbert P., Moore, L.E. Cationicantiseptics: diversity of action under a common epithet // J. Appl Microbiol. 2005. V. 99. P. 703-715.
3. Воинцева И. И., Гембицкий П. Л. Полигуанидины - дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы. - М., 2009.
4. Bolton E.,Coffman D. // Pat. US2325586.21.03.43.
5. Гембицкий П. А., КорявовЯ. И., Ерусалимский Н. М. и др. О синтезе поли(алкиленгуанидинов) и поли (алкиленбигуанидинов) // Журнал прикладной химии. 1975. №8. С. 1833-1839.
6. Сафонов Г. А., Гембицкий П. А.,. Кузнецов О. Ю. Способ получения дезинфицирующего средства. А.С. СССР 1616898. 30.12.1990 // Открытия. Изобрет. 1990. №48.
7. Афиногенов Г. Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. - СПб, 1993.
8. Гембицкий П. А., Воинцева И. И., Ефимов К. М. Пат. Россия 2324478. 20.05.2008.
9. Гембицкий. П.А., Федорова Л. С., Ефимов К. М. Пат. Россия 2176523. 10.12.2001.
10. Агабеков В. Е., Карпинчик Е. В., Тарасевич В. А. Пат. РБ 13600. 23.06.2010.
11. Агабеков В.Е, Лысенков В. И., Карпинчик Е. В. и др. Пат. РБ 12656. 08.09.2009.
12. Агабеков В. Е., Карпинчик Е. В., Тарасевич В. А. Пат. РБ 16039 28.03.2012.
13. Гембицкий П. А., Кузнецов О. Ю., Юревич В. П. и др. Пат. Россия 2039735. 20.07.1995.
14. Воинцева И. И., Аскадский А. А., Гильман Л. М. и др. Пат. Россия 93016253. 10.03.1996.
15. Тарасевич В. А. Органо-минеральные биоцидные комплексы на основе полигексаметиленгуанидина // Докл. НАН Беларуси. 2014. Т. 58. №2. С. 59-62.
16. Ivanets A. I., Rafko A.I., Azarova T. A. et al. Preparation and properties of microfiltration membranes based on crystalline SiO2// Ceramics International. 2014. V.40. P. 12343-12351.
17. Нижник В. В., Нижник Т. Ю. Ассоциация ионов металлов с водорастворимым полигекесаметиленгуанидином солянокислым // Вопросы химии и химической технологии. 2006. №. 6. С. 120-124.
18. KolarzB. N., Jermakowicz-Bartkowiaka D., Jezierska J. Anion exchangers with alkyl substituted guanidyl groups: gold sorption and Cu(II) coordination // Reactive & Functional Polymers. 2001. Vol. 48. P. 169-179.
http://innosfera.by/2019/11/polymer_biocides
