CC BY
41
Алексей Борисов,
заместитель заведующего кафедрой нервных и нейрохирургических болезней БГМУ по научной работе, кандидат медицинских наук, доцент;
al.borisov1974@gmail.com
Александр Федулов,
заведующий кафедрой нервных и нейрохирургических болезней БГМУ, доктор медицинских наук, профессор; fedulov@tut.by
Светлана Кривенко,
заместитель директора по науке Минского научно-практического центра хирургии, трансплантологии и гематологии, доктор медицинских наук, доцент; svtl_kr@tut.by
Юлия Московских,
ассистент кафедры нервных и нейрохирургических болезней У; iuliamosk@gmail.com
Владимир Змачинский,
профессор кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, доктор медицинских наук, профессор; gematologia@belmapo.by
Наталья Миланович,
заведующая отделением трансплантации костного мозга Минского научно-практического центра хирургии,трансплантологии и гематологии, кандидат медицинских наук; nataly.milanovich@gmail.com
ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ И АУТОТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ
Рассеянным склерозом (РС) болеет свыше 2,3 млн человек в мире, данная патология является наиболее распространенной нетравматической причиной инвалидности у молодых людей [1, 2]. Ежегодные бюджетные расходы на курацию пациентов с этим заболеванием в Европе оцениваются в 14,6 млрд евро [3]. Применение препаратов, изменяющих течение РС, с 1990-х гг., когда были лицензированы первые лекарственные средства для его патогенетической терапии, позволило
добиться существенных успехов в лечении в первую очередь реци-дивно-ремиттирующей клинической формы РС [4]. Тем не менее только у 20% пациентов удается добиться отсутствия активности заболевания в соответствии с критериями «no evidence of disease activity» (NEDA) в модификации NEDA-4 [5]. Кроме того, эти препараты недостаточно эффективны при агрессивном (быстро прогрессирующем) и высокоактивном РС [4].
В течение последних десятилетий для лечения онкогемато-логических заболеваний, таких
как лейкемия и лимфома, широко используется высокодоз-ная полихимиотерапия (ВПХТ) с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), сущность которой заключается в эрадикации пула клональных клеток. При аутоиммунных заболеваниях, в том числе РС, предтрансплантационное кондиционирование индуцирует
полную иммунную реконститу-цию [6]. Реинфузия ГСК после ВПХТ позволяет восстановить гемопоэз. Поскольку применение аллогенных ГСК считается неприемлемым при неопухолевых заболеваниях ввиду высокого риска летальности вследствие развития реакции «трансплантат против хозяина», при РС выполняется трансплантация аутоло-гичных ГСК [1].
С целью оценки эффективности трансплантации аутоло-гичных ГСК пациентам с РС нами проведено проспективное,
открытое, сравнительное, од-ноцентровое, лонгитюдное исследование. Были сформированы две сопоставимые по кли-нико-демографическим характеристикам группы по 21 чел. в каждой: основная (ОГ) и сравнения (СГ) (табл. 1). Лечение пациентов ОГ: ВПХТ с последующей аутологичной трансплантацией ГСК (ВПХТ+АТГСК).
Группу сравнения составили пациенты с РС, получавшие симптоматическую терапию.
Для 10 (47,6%) пациентов ОГ режим кондиционирования заключался в назначении ци-клофосфамида (ЦФ), антити-моцитарного глобулина (АТГ) и метилпреднизолона (МП) (ЦФ+АТГ+МП), 11 (52,4%) пациентов проходили ВПХТ по протоколу ВЕАМ-С8А, в котором использовались кармустин (ВСМи), этопозид (etoposide), цитара-бин (Ага-С, Cytarabine), мелфа-лан (ше1рЬа1ап) и циклоспорин
А (cyclosporin A). Статистически значимых различий между двумя подгруппами (ЦФ+АТГ+МП и BEAM) по возрасту, продолжительности заболевания, а также выраженности инвали-дизации по шкале EDSS до начала терапии выявлено не было (см. табл. 1). Продолжительность наблюдения в посттрансплантационном периоде в ОГ составила 41,8 (29,0-67,2) мес.
Технология ВПХТ+АТГСК включала шесть последовательных этапов: мобилизация ГСК; сепарация ГСК; криоконсерва-ция и хранение ГСК; высокодоз-ная полихимиотерапия; аутотран-сплантация ГСК (восполнение ге-мопоэза); посттрансплантационный период.
Выраженность инвалидизации больных РС определяли по шкале EDSS. Нейровизуализацион-ное исследование осуществляли с помощью аппарата Philips Intera 1.0Т (Голландия) в стандартизованных последовательностях МРТ: Т1-взвешенное изображение с внутривенным усилением (парамагнетик гадодиа-мид), Т2-взвешенное изображение, режим FLAIR (Fluid attenuation inversion recovery).
Статистическая обработка данных выполнялась с использованием стандартного пакета программы Statistica 10.0. Для оценки достоверности различий между сравниваемыми группами применяли непараметрические критерии: Манна - Уитни (две независимые группы); Уилкоксо-на (одна группа до и после лечения); критерий соответствия х2. Во всех случаях различия считались значимыми при р<0,05. Для оценки бессобытийной выживаемости использовался метод Каплана - Мейера.
Аннотация. В статье изложены результаты исследования применения высокодозной полихимиотерапии с поддержкой различных видов аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рассеянным склерозом. Установлено, что миелоаблативный и немиелоаблативный режимы предварительного кондиционирования одинаково эффективно замедляют прогрессирование и активность заболевания.
Ключевые слова: рассеянный склероз, высокодозная полихимиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Для цитирования: Борисов А, Федулов А., Кривенко С., Московских Ю., Змачинский В., Миланович Н. Полихимиотерапия и аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе //// Наука и инновации. 2019. №5. С. 62-67. https://doi.org/10.29235/1818-9857-2019-5-62-67
Основная группа
Параметр всего в том числе Группа сравнения
ЦФ+АТГ+МП BEAM
Количество пациентов, абс. 21 10 11 21
Пол, м/ж, абс. (%) 12 (57,1)/9 (42,9) 7 (70,0)/3 (30,0) 5 (45,5)/6 (54,5) 7 (35,0)/13 (65,0)
Возраст, лет, Me (25-75%) 34,2 (26,1-39,8) 36,4 (26,4-41,3) 28,4 (24,1-39,8) 35,4 (30,6-39,6)
Клиническая форма РС, абс. (%):
вторично-прогрессирующая 13 (61,9) 7 (70,0) 6 (54,5) 14 (66,7)
первично-прогрессирующая 2 (9,5) 2 (20,0) 0 (0,0) 1 (4,8)
рецидивно-ремиттирующая 4 (19,1) 1 (10,0) 3 (27,3) 5 (23,7)
прогредиентно-ремиттирующая 2 (9,5) 0 (0,0) 2 (18,2) 1 (4,8)
ЕЭББ за 2 года до терапии, баллов, Ме (25-75%) 4,0 (2,0-4,5) 4,0 (3,5-4,5) 3,5 (2,0-4,0) 4,0 (2,0-5,0)
ЕЭББ за 1 год до терапии, баллов, Ме (25-75%) 5,0 (3,0-5,5) 5,25 (5,0-5,5) 4,5 (2,5-5,0) 5,0 (3,5-5,5)
ЕЭББ на этапе скрининга, баллов, Ме (25-75%) 6,0 (4,5-6,5) 6,5 (6,0-6,5) 5,5 (3,5-6,5) 6,0 (4,5-6,5)
Таблица 1. Характеристика пациентов с рассеянным склерозом - участников исследования
Результаты исследования
Среди пациентов с РС основной группы в течение 2 лет до проведения ВПХТ+АТГСК прогрессировала выраженность ин-валидизации (^=28,26; р<0,001). В период до 2 лет после трансплантации наблюдалась стабилизация неврологического дефицита. При этом у 3 (14,3%) чел. имело
место устойчивое снижение инвалидности (sustained reduction in disability, SRD) через 1 год после ВПХТ+АТГСК. В течение следующих 3 лет отмечался некоторый регресс (p>0,05). Медиана по шкале EDSS в ОГ до лечения составила 6 баллов, спустя 4 года после ВПХТ+АТГСК увеличилась до 6,5 и стабилизировалась на 5-м году после трансплантации. В группе сравнения, напротив, в течение
всего периода наблюдения выраженность инвалидизации нарастала (р<0,001).
Бессобытийная выживаемость за 3 года: среди пациентов, которым выполнялась ВПХТ+АТГСК (ОГ), установлены лучшие, чем в СГ, показатели без рецидивов и прогрес-сирования (р<0,001; Ме (2575%) в ОГ - 590 (360-920) дней, в СГ - 190 (40-360) дней) (рис. 1).
Степень выраженности функционального дефицита по шкале EDSS; p<0,05
Срок наблюдения Степень выраженности функционального дефицита по шкале EDSS; p<0,05
2 года до ВПХТ+АТГСК 4,00 (3,50-4,50) 3,50 (2,00-4,00)
1 год до ВПХТ+АТГСК 5,25 (5,00-5,50) 4,50 (2,50-5,00)
На этапе скрининга 6,50 (6,00-6,50) 5,50 (3,50-6,50)
Первые сутки после АТГСК 6,50 (6,00-6,50) 5,50 (3,50-6,50)
6 месяцев после ВПХТ+АТГСК 6,50 (6,00-6,50) 5,50 (3,00-6,50)
1 год после ВПХТ+АТГСК 6,00 (6,00-6,50) 5,50 (3,006,50)
2 года после ВПХТ+АТГСК 6,00 (4,50-6,50) 5,75 (2,50-6,50)
3 года после ВПХТ+АТГСК 6,25 (3,50-6,50) 6,25 (5,50-7,00)
4 года после ВПХТ+АТГСК 6,50 (4,75-6,75) 6,25 (5,50-6,70)
5 лет после ВПХТ+АТГСК 6,50 (6,00-6,50) 6,50 (5,75-6,75)
Таблица 2. Динамика неврологического статуса по шкале БЭББ у пациентов с РС до и после ВПХТ+АТГСК по миелоаблативному (ВЕДМ-СБД) и немиелоаблативному (ЦФ+АТГ+МП) протоколам, Ме (25-75%)
Кумулятивная доля вджлаинг (Кэплэн-Мейер) о jaecpuj + Центурмр
1.0 0.9 03 07 06 0.5 0.4 0.3 02 01 00 -0.1
300
400
' J
s : 6: ч 1
Й-Î 4
pu
i*. о
<i
о Йч - Основная группа
<>- À-, --- руппасравнения
4
4-,
- V
600 всю
Дни жнпни
1000
1200
1400
Рис. 1. Бессобытийная выживаемость пациентов с РС основной группы (после ВПХТ+АТГСК) и группы сравнения
Эффективность миелоаблатив-ных и немиелоаблативных режимов кондиционирования: после ВПХТ+АТГСК между подгруппами ЦФ+АТГ+МП и BEAM статистически значимых различий не выявлено (табл. 2).
После выполнения протокола ЦФ+АТГ+МП у 6 (60%) пациентов отмечалась стойкая стабилизация неврологического статуса, у 2 (20%) - улучшение на 1 и 4 балла по шкале EDSS соответственно; у 2 (20%) - постепенное прогрессиро-вание на 0,5 балла после периода стабилизации 24 и 48 мес. В режиме BEAM у 6 (54,5%) пациентов неврологический статус стабилизировался; у 2 (18,2%) - улучшился на 1 балл по шкале EDSS, у 3 (27,3%) - ухудшился на 0,5 балла.
При изучении бессобытийной выживаемости в двух подгруппах ОГ существенных различий не установлено: Me (25-75%) в подгруппе АТГ+ЦФ+МП - 500 (180-950) дней, в подгруппе BEAM - 710 (50-990) дней; p=0,658 (рис. 2). То есть режим ЦФ+АТГ+МП по клинической эффективности не уступал BEAM.
Неврологический статус в течение 67 месяцев в основной группе после ВПХТ+АТГСК стабилизировался у 12 пациентов (57,2%), улучшился - у 4 (19,0%), прогрессировала неврологическая симптоматика у 5 (23,8%) чел. Положительная динамика у 76,2% пациентов имеет большое значение, учитывая тот факт, что за год до трансплантации неврологическая симптоматика нарастала по меньшей мере на 1 балл по шкале EDSS у всех больных. Кроме того, у 4 пациентов с ре-цидивно-ремиттирующей формой РС после ВПХТ+АТГСК в период наблюдения отсутствовали
рецидивы, в то время как в течение года до трансплантации у них было верифицировано 11 обострений. В группе сравнения в 100% случаев выраженность инвали-дизации усугубилась.
Таким образом, использование ВПХТ+АТГСК позволяет существенно редуцировать клиническую активность РС в течение длительного времени и оказывает наибольший эффект при реци-дивно-ремиттирующей клинической форме заболевания. Эти выводы согласуются с результатами исследования Casanova et al. [7]. Полученные нами ранее данные указывают, что ВПХТ средней и низкой эффективности с последующей трансплантацией ауто-логичных ГСК у пациентов с РС снижает частоту обострений (при рецидивно-ремиттирующем РС), стабилизирует неврологическую
симптоматику, а в некоторых случаях ее уменьшает [8].
ВПХТ+АТГСК при разных видах трансплантации. В рамках концепции рассматриваемого комбинированного лечения РС российскими учеными выделено три вида трансплантации. Раннюю применяют в дебюте заболевания для предупреждения его прогрессирования; этапную (позднюю) - на разных этапах РС при отсутствии эффекта от препаратов, изменяющих течение РС; трансплантацию «отчаяния» («спасения») - у пациентов с далеко зашедшей стадией заболевания, с высокой активностью иммунопатологического процесса.
Нами ранняя трансплантация выполнена 5 (23,8%) пациентам ОГ, этапная - 11 (52,4%), трансплантация «отчаяния» - 5 (23,8%). Спустя 6 мес. у всех (п=21)
10
09
г. о.а
о •i к
я X
£ 07
0.6
ОЦВ
кумулятивная доля еыжнашнх (КаппанМейер) О Заверш + Ценэурир
it............
Протокол BEAM Протокол АТГ+ЦФ+МП
200 ЛО0 600 $00 Дни жизни
1QO0 1.200 1400
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость пациентов с РС, которым проводилась ВПХТ с использованием протоколов BEAM и АТГ+ЦФ+МП
констатировано отсутствие признаков активности по МЕЭЛ-4. Через 1 год после ранней трансплантации также в 100% случаев отмечалась стабилизация процесса, через 3 года у 3 пациентов (60%) признаки активности заболевания исчезли. После этапной трансплантации спустя 1 год не было признаков активности РС у 8 (72,7%) больных, через 3 года -у 2 (18,2%). После трансплантации «отчаяния» через 1 и 3 года процесс оставался стабильным у 3 (60%) пациентов.
Итак, через 6 мес. после ВПХТ+АТГСК нами отмечался одинаковый эффект от всех видов трансплантации, через 1 год лучший результат показала ранняя трансплантация, спустя 3 года - этапная. Однако статистически значимых различий в отношении параметров, отражающих
клиническую активность процесса (ЕБББ, количество обострений и др.), не было (р>0,05). Следовательно, применение ВПХТ+АТГСК можно рекомендовать как на начальных этапах, так и в поздний период заболевания.
В многоцентровом исследовании, проведенном Российской кооперативной группой клеточной терапии, в котором мониториро-валось 135 пациентов с РС, достоверно лучший результат был достигнут при ранней трансплантации: 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 90% (95% ДИ 82-98%); в группах, где проводилась поздняя (этапная) трансплантация и трансплантация «отчаяния» - 76% (95% ДИ 6385%) [9]. Однако у пациентов, проходивших этапную трансплантацию, медиана по ЕБББ на момент скрининга составляла 5 баллов,
а трансплантацию «отчаяния» -7,5 балла. Таким образом, большинство больных до АТГСК имели неврологический дефицит, превышавший 5,5 балла, в то время как у пациентов, которым выполнялась ранняя трансплантация, медиана ЕБББ составила всего 1,5 балла. Вероятно, худший эффект после «поздних» видов трансплантации в российском исследовании был в значительной степени обусловлен изначально высоким, прогностически неблагоприятном уровнем инвалидизации - в среднем выше 5,5 балла.
Зависимости между динамикой неврологического статуса после ВПХТ+АТГСК и продолжительностью заболевания до трансплантации, а также возрастом пациентов до проведения лечения в нашем исследовании выявлено не было.
Таким образом, комплексное лечение ВПХТ+АТГСК наиболее показано при рецидивно-ремит-тирующей форме РС и неврологическом дефиците по шкале ЕБББ <5,5 балла. Возраст пациентов, продолжительность заболевания, количество ГСК не влияют на результат клеточной терапии.
По результатам нашего исследования, к 3-му году наблюдения в основной группе (после трансплантации) стабилизация или улучшение параметров нейро-визуализации составила 100%. В группе сравнения появление новых очагов демиелинизации и/ или их активность увеличились до 95,2%, а стабилизация наблюдалась лишь в 4,8% случаев. Существенный положительный эффект ВПХТ+АТГСК при РС подтвержден данными МРТ. Нейровизуа-лизация не выявила статистически значимых различий (р<0,05) между пациентами подгрупп,
у которых применялись разные режимы кондиционирования (ЦФ+АТГ+МП и BEAM) с последующей АТГСК.
Нами установлено, что после трансплантации параметры ней-ровизуализации отражали более значительную положительную динамику, чем показатели выраженности инвалидизации (шкала EDSS). Схожие результаты были получены в исследовании Chen et al. Через 3 года после трансплантации аутологичных ГСК безрецидивная выживаемость отмечалась у 74,65% больных РС; при изучении МРТ головного мозга через 3, 6 и 9 лет в 100% случаев отсутствовала активность процесса [10]. Этот факт, очевидно, объясняется тем, что на нарастание неврологического дефицита при РС влияет не только демие-линизация, но и нейродегенера-ция. И если ВПХТ+АТГСК останавливает или по крайней мере уменьшает первый процесс, то на второй повлиять не может. Следовательно, в оценке динамики показателей МРТ головного мозга у больных РС наряду с данными о появлении новых очагов демиелинизации и/или изменении их активности большое значение имеет выраженность атрофических изменений головного мозга.
В настоящее время обсуждается преимущество использования протоколов кондиционирования с низкой интенсивностью по сравнению с режимами с высокой и средней интенсивностью в отношении подавления активности процесса. Немиелоабла-тивные режимы характеризуются низким уровнем летальности и более редкими осложнениями. Однако они менее эффективны в отношении прогрессирования
заболевания по сравнению с ми-елоаблативными протоколами [11, 12]. В частности, в исследовании Greko et al. с участием 16 больных РС показано, что за 3 года безрецидивная выживаемость при BEAM и АТГ+ЦФ+МП составляла соответственно 31 и 10% [13].
Таким образом, ВПХТ+АТГСК является высокоэффективным и безопасным методом лечения РС. После трансплантации стабилизация или улучшение параметров нейровизуализации, по результатам настоящего исследования, достигла 100% к 3-му году наблюдения за счет снижения
■
■
■ https://doi.org/10.29235/1818-9857-2019-5-62-67
количества активных и/или новых очагов демиелинизации. Ми-елоаблативные и немиелоабла-тивные режимы кондиционирования сопоставимы по своему воздействию. ВПХТ+АТГСК может использоваться на разных стадиях заболевания. Причем через год лучший результат отмечается при ранней трансплантации, спустя 3 года - при этапной. Этот вид лечения предпочтителен для пациентов с неврологическим дефицитом по шкале ББ88 < 5,5 балла и с рецидивно-ремиттирующим рассеянным склерозом.
Summary. The article presents the results of a study on the effectiveness of high-dose polychemothe-rapy with the support of autologous transplantation of hematopoietic stem cells in patients with multiple sclerosis. A comparison of the use of myeloablative and non-myeloablative modes of pre-transplant conditioning has been made. The effectiveness of various types of autologous transplantation of hematopoietic stem cells in multiple sclerosis has been reviewed.
Keywords: multiple sclerosis, high-dose polychemotherapy, autologous transplantation of hematopoietic stem cells.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Muraro P. A., Martin R., Mancardi G. L. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis // Nat. Rev. Neurology. 2017. Vol. 13. P. 391-405.
2. Marrie R. A. Comorbidity in multiple sclerosis: Past, present and future // Clin. Invest. Med. 2019. Vol. 42(1). Р. E5-E12.
3. Olesen J., Gustavsson A., Svensson M. et al. The economic cost of brain disorders in Europe // Eur. J. Neurol. 2012. Vol. 1. Р. 155-162.
4. Freedman M. S., Rush C. A. Severe, Highly Active, or Aggressive Multiple Sclerosis // Continuum (Minneap Minn). 2016. Vol. 22(3). Р.761-784.
5. Rivera V. M. Multiple Sclerosis: A Global Concern with Multiple Challenges in an Era of Advanced Therapeutic Complex Molecules and Biological Medicines // Biomedicines. 2018. Vol. 6(4).
6. Atkins H. L., Freedman M. S. Five Questions Answered: A Review of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Multiple Sclerosis // Neurotherapeutics. 2017. Vol. 14(4). Р. 888-893.
7. Casanova B., Jarque I., Gascon F. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: comparison with secondary progressive multiple sclerosis // Neurol. Sci. 2017. Vol. 38(7). Р. 1213-1221.
8. Федулов А. С., Борисов А. В., Зафранская М. М. и др. Клеточная терапия рассеянного склероза. - Минск, 2018.
9. Шевченко Ю. Л., Кузнецов А. Н., Федотов Ю. Н. и др. Варианты стратегии высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты длительного мониторинга // Вестн. Нац. медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2012. Т. 7, №2. С. 3-8.
10. Chen B., Zhou M., Ouyang J. et al. Long-term efficacy of autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis at a single institution in China // Neurol. Sci. 2012. Vol. 33(4). Р. 881-886.
11. Abrahamsson S. V., Angelini D. F., Dubinsky A. N. et al. Non-myeloablative autologous haematopoietic stem cell transplantation expands regulatory cellsand depletes IL-17 producing mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis // Brain. 2013. Vol.136, pt 9. P. 2888-2903.
12. Snowden J. A., Badoglio M., Labopin M. et al. Evolution, trends, outcomes, and economics of hematopoietic stem cell transplantation in severe autoimmune diseases // Blood Adv. 2017. Vol. 1 (27). Р. 2742-2755.
13. Greco R., Bondanza A., Oliveira M. C. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in neuromyelitis optica: a registry study of the EBMT Autoimmune Diseases Working Party // Mult. Scler. 2015. Vol. 21(2). Р.189-197.
Статья поступила в редакцию 15.03.2019 г.
