CC BY
46
ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ И ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
INFLAMMATORY REACTION VALUES IN PATIENTS
WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE AND MYOCARDIAL INFARCTION
Хохлова О.И. Устьянцева И.М.
Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия
У 30 пациентов с острым ишемическим инсультом и 20 пациентов с острым инфарктом миокарда исследованы гематологические показатели воспалительного процесса. Выявлено увеличенное, по сравнению со значениями у здоровых лиц, количество в периферической крови лейкоцитов за счет нейтрофильных гранулоцитов, повышенное содержание цитокинов, С-реактивного белка и фибриногена, что свидетельствует о наличии воспалительного процесса при данных заболеваниях. При этом установлено, что для острого инфаркта миокарда характерно более активное воспаление.
Ключевые слова: воспаление, ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда.
Khokhlova O.I. Ustyantseva I.M.
Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia
The hematological values of inflammatory process were investigated in 30 patients with acute ischemic stroke and in 20 patients with acute myocardial infarction. The investigation showed the increased, compared to the values of healthy individuals, amount of leucocytes in peripheral blood at the cost of neutrophilic granulocytes, high amount of cytokines, C-re-active protein and fibrinogen that gives evidence of inflammatory processes in these diseases. It was found that more active inflammation was typically for acute myocardial infarction.
Key words: inflammation, ischemic stroke, acute myocardial infarction.
В последнее время происходит переоценка ключевых положений о патогенезе атеросклероза с позиций выявления роли и места воспаления в становлении и развитии атеросклеротических поражений артерий [1-3]. Воспаление в современном понимании — это интегральная система, включающая элементы систем коагуляции, иммунного ответа, метаболизма инсулина и глюкозы [4]. Компоненты этой системы отражают тяжесть уже имеющегося осложнения, риск последующих атеротромботических осложнений, эффективность лечения, первичной и вторичной профилактики.
Установлено, что воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндо-телиальных и гладких мышечных клеток, образованием цитокинов, компонентов комплемента и других провоспалительных медиаторов, играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [5, 6].
Полагают, что наличие воспалительного компонента имеет большое значение в процессе перехода стабильной атеросклеротической
№ 1 [март]
бляшки в нестабильное состояние, характеризующееся ее разрывом и образованием тромба [7]. При этом сама атеросклеротическая бляшка может инициировать развитие локальных и системных воспалительных реакций. Воспаление в бляшке ведет к ослаблению капсулы, делает ее нестабильной, ранимой, предрасположенной к разрыву. Разрыв атеросклеротической бляшки и последующий тромбоз служат причиной острых коронарных синдромов [8].
Имеются неоспоримые доказательства значения медиаторов воспаления в патогенезе атеросклероза и развитии его осложнений, однако данные об их уровне у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями достаточно противоречивы, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения роли воспаления в патогенезе инфаркта миокарда и ишемическо-го инсульта.
В связи с вышеизложенным, целью данного исследования являлось выявление особенностей воспалительного процесса при остром ишемическом инсульте и при инфаркте миокарда.
■И ^
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В клинических условиях было обследовано 30 пациентов в остром периоде ишемического инсульта (1 группа) и 20 пациентов с острым инфарктом миокарда (2 группа) в возрасте от 36 до 45 лет. Диагноз устанавливался на основании данных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования. Критериями исключения были наличие в анамнезе перенесенной черепно-мозговой травмы, хронической дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени, хронической сердечной недостаточности, врожденной патологии. Характеристика исследуемых групп пациентов представлена в таблице 1.
Контрольную группу составили 20 здоровых лиц сопоставимого возраста.
Воспалительный процесс оценивали по количеству лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, концентрации фибриногена в плазме крови, содержанию в сыворотке крови С-реактивного белка (СРБ), интер-лейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), растворимого рецептора
Таблица 1 Характеристика исследуемых групп пациентов
1 группа Ишемический инсульт 2 группа Инфаркт миокарда Контроль
Количество 30 20 20
Средний возраст, годы 42,4 ± 0,73 42,2 ± 0,98 42,7 ± 0,39
Мужчины 19 20 13
Женщины 11 0 7
Отягощенная наследственность 8 9 7
Курение 4 7 4
Злоупотребление алкоголем 0 3 0
интерлейкина-2 (ИЛ-2И) и фактора некроза опухоли-a (ФНО-а).
Количество лейкоцитов и нейтро-фильных гранулоцитов определяли на гематологическом анализаторе «Medonic CA 620». Содержание фибриногена исследовали на коа-гулографе ACL-100. Концентрацию СРБ определяли высокочувствительным иммунотурбидиметриче-ским методом на автоанализаторе «HITACHI-912» (Roche Diagnostics Corporation) при помощи наборов этой же фирмы.
Концентрацию интерлейкинов 6 и 8, растворимого рецептора интерлейкина-2 и фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови определяли на иммунохемилюми-несцентном анализаторе «IMMU-LITE» с использованием наборов фирмы DPC (США).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ «STATISTIKA 6.0». Для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке стати-
стических гипотез принимался равным 0,05. Оценка статистической связи осуществлялась с помощью нахождения коэффициентов корреляции Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Одним из наиболее широко используемых показателей воспалительного процесса является количество лейкоцитов.
В результате исследования у больных обеих групп выявлено увеличение количества лейкоцитов в периферической крови — на 25 % у пациентов 1 группы и на 71 % у пациентов 2 группы, по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц. При этом отмечались сдвиги и в процентном соотношении клеток белой крови, что проявлялось увеличением числа нейтро-фильных гранулоцитов (табл. 2).
Известно, что лейкоциты выступают как детектор воспаления, его интенсивности, кинетики и тенденции развития [9]. Поэтому наблюдаемое более высокое содержание
лейкоцитов в периферической крови у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) может свидетельствовать о более активном воспалительном процессе.
В процессе воспаления важная роль принадлежит первичным медиаторам воспаления — цитокинам. К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а. При исследовании этих показателей в сыворотке крови у больных обеих групп были получены неоднозначные данные. Так, наблюдалось повышение концентрации растворимого рецептора ИЛ-2 (ИЛ-2И) на 58,6% у пациентов 1 группы и на 86,8 % у пациентов 2 группы, и ИЛ-8 — на 43 % и на 33,3 %, соответственно. Одновременно отмечалась тенденция к повышению содержания ФНО-а, в то время как уровень ИЛ-6 у большинства пациентов, подобно контрольным пробам, оказался ниже порога аналитической чувствительности методики (табл. 2).
Продукция провоспалительных цитокинов активированными лей-
Таблица 2
Количество лейкоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, цитокинов, фибриногена и С-реактивного белка в периферической крови
пациентов, перенесших ишемический инсульт (1 группа) и острый инфаркт миокарда (2 группа)
Контроль 1 группа 2 группа
(n = 20) (n = 30) (n = 20)
Лейкоциты, х 109/л 5,5 ± 0,14 6,9 ± 0,44* 8,7 ± 0,78*+
Нейтрофилы, % 57,1 ± 0,71 66,2 ± 1,12* 69,1 ± 2,21*
С-реактивный белок, мг/л 2,7 ± 0,22 7,1 ± 0,27* 8,7 ± 0,43* +
Фибриноген, г/л 3,1 ± 0,10 5,2 ± 0,42* 6,8 ± 0,67*+
Интерлейкин-6, пг/мл н/о н/о н/о
Интерлейкин-8, пг/мл 7,2 ± 0,57 10,3 ± 0,85* 9,6 ± 0,42*
Растворимый рецептор интерлейкина-2, Ед/мл 383,8 ± 32,7 609,0 ± 65,05* 717,1 ± 61,5*
Фактор некроза опухоли-а, пг/мл 5,4 ± 0,45 7,1 ± 0,81 6,2 ± 0,67
Примечание: * - достоверность различий по Ькритерию Стьюдента в сравнении со значениями у здоровых лиц при р < 0,05; + - достоверность различий между 1 и 2 группами; н/о - неопределяемый используемым методом уровень.
коцитами, как свидетельствуют данные ряда авторов, может быть причастна к возникновению острых коронарных синдромов, поскольку цитокины усиливают протром-богенную и вазоконстрикторную активность эндотелия, вызывают инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками [10, 11]. При этом хемотаксический цитокин ИЛ-8 играет важную роль в инициации и поддержании воспаления, так как ответственен за индукцию адгезивных молекул, осуществляющих взаимодействие лейкоцитов и эндотелия, и последующую лейкоцитарную экстравазацию в месте воспалительной реакции. У больных с острыми формами ишемиче-ской болезни сердца ИЛ-8 рекрутирует клетки общевоспалительного повреждения, опосредуя некро-биотические изменения миокарда. Поэтому обнаруженное увеличение этого медиатора у обследуемой нами категории пациентов может свидетельствовать об активности воспалительного процесса. Однако полученные результаты не согласуются с данными Е.В. Константиновой с соавт. (2006), которые у 70 % больных ОИМ наблюдали крайне низкие концентрации ИЛ-8, не превышающие минимально определяемое значение [12]. Возможно, разногласия связаны с различной чувствительностью используемых для определения цитокинов методик.
Рецептор интерлейкина-2 играет решающую роль в регуляции иммунного ответа. Связывание ИЛ-2 с его рецептором на поверхности Т-лимфоцита запускает серию внутриклеточных сигнальных процессов, в результате которых происходит активация и пролиферация субпопуляции покоящихся Т-клеток окончательно в генерации хелперов, супрессоров и ци-тотоксичных Т-клеток, которые являются медиаторами иммунного ответа [13]. Большинство покоящихся клеток не экспрессируют существенного количества этого рецептора на своих поверхностях. В процессе активации молекулы рецепторов экспрессируются на поверхности клеток, и высвобождается растворимая форма рецепторов. По данным Deswal А. с соавт.
(2001), повышение содержания этого рецептора совместно с ФНО-а могут служить маркерами более тяжелого воспаления и нестабильности атеросклеротической бляшки. ИЛ-2И может выступать также в качестве естественного ингибитора ИЛ-2, связывая его вне клетки и поддерживая тем самым баланс в цитокиновой сети [14]. Однако способность связывать ИЛ-2 у ИЛ-2R слабее, чем его мембранного аналога, что, по мнению А.С. Сим-бирцева (1998), В.Г. Лихванцева и соавт. (2002), ставит под сомнение значимость ИЛ-2R как ингибитора ИЛ-2 [15, 16]. Авторы считают, что ИЛ-2R служит маркером активации лимфоцитов, поскольку концентрация его в сыворотке коррелирует с уровнем мембранной рецепции.
Низкое содержание ИЛ-6 у обследованных нами пациентов, вероятно, связано с повышенной экспрессией рецепторов эндоте-лиальными клетками, что способствует быстрой интернализации цитокинов и снижению их уровня в кровотоке. Возможно также влияние лекарственных препаратов на цитокиновый профиль. Так, существует предположение, что малые дозы аспирина способны снижать повышенный уровень ИЛ-6. Снижению уровня ИЛ-6 может способствовать лечение и некоторыми другими препаратами (статины, Р-блокаторы, ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента)
[17, 18].
Как правило, воспаление развивается локально, но в его реализации участвуют, в той или иной степени, практически все системы организма, прежде всего иммунная и нейроэндокринная. Поэтому не исключено, что сниженная продукция ИЛ-6, выявленная при обследовании больных в остром периоде инфаркта миокарда и ишемическо-го инсульта, связана с усилением секреторной способности коры надпочечников и увеличенной продукцией глюкокортикоидов, имеющими место при любых стрессовых ситуациях. Так, показано, что глюкокортикоиды ингибируют синтез ИЛ-6 у человека и экспериментальных животных, как in vivo, так и in vitro [19]. При воспалении ИЛ-6 стимулирует секрецию над-
почечниками кортизола; в то же время кортизол при стрессе инги-бирует синтез макрофагами ИЛ-6, сдерживая, по мнению В.Н. Титова (2003), развитие при стрессе реакции воспаления.
Одновременно у пациентов 1 и 2 групп было выявлено увеличенное, по сравнению с контролем, содержание вторичных медиаторов воспаления — СРБ (в 2,6 и 3,2 раза) и фибриногена (на 67 % и 119 %, соответственно, р < 0,01) (табл. 2). Синтез гепатоцитами белков острой фазы — вторичных медиаторов воспаления, как известно, является компенсаторной реакцией, направленной на ограничение очага воспаления и предотвращение системных проявлений воспаления. Более существенное повышение концентрации СРБ и фибриногена у больных с острым инфарктом миокарда (на 22,5 % и 52 %, соответственно, р < 0,05) может являться еще одним свидетельством более активного воспалительного процесса при инфаркте миокарда и отражать тяжесть состояния. У пациентов с ишемическим инсультом более детальный анализ позволил установить корреляционную связь тяжести инсульта и уровня фибри-ногенемии. Коэффициент корреляции между содержанием в плазме крови фибриногена и суммой баллов по шкале Оргогозо, использующейся в клинической практике для оценки степени тяжести неврологического дефицита у больных с инсультом, составил R = -0,577 (Р = 0,002, t (N-2) = -3,46).
Повышение содержания фибриногена в крови не только отражает интенсивность острофазового ответа, но и является фактором, способствующим усугублению клинического течения заболеваний. Так, результаты исследования Be-zafibrate Infarction Prevention Study показали, что снижение уровня фибриногена у больных ишемиче-ской болезнью сердца с исходной гиперфибриногенемией снижает смертность от заболеваний сердца и частоту развития инсульта [20]. Неблагоприятное действие фибриногена реализуется посредством повышения вязкости крови и, за счет этого, нарушения микроциркуляции.
№ 1[март] 2009
Таким образом, результаты проведенного исследования показали наличие активного воспалительного процесса при остром ишеми-ческом инсульте и инфаркте миокарда, характеризующемся увеличением в периферической крови
Литература:
количества лейкоцитов за счет нейтрофильных гранулоцитов, повышенным содержанием цитокинов и вторичных медиаторов воспаления.
Менее существенные проявления воспаления при ишемическом ин-
сульте, очевидно, связаны с меньшим объемом очага повреждения, разнородностью группы по тяжести состояния и с наличием различных патогенетических механизмов формирования инсульта, не связанных с атеросклерозом.
1. Нагорнев, В.А. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке /В.А. Нагорнев, О.А. Яковлева, С.В. Мальцева //Вестник Российской академии медицинских наук. - 2000. - № 10. - С. 45-50.
2. Libby, P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art. /P. Libby //Am. J. Cardiol. - 2003. - Supl. 91. - P. 3-6.
3. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis /D. Tousoulis [et al.] //Heart. - 2003. - Vol. 89. - P. 993-997.
4. Шевченко, О.П. Клиническое значение современной концепции воспаления и роль лабораторной информации в ее формировании /О.П. Шевченко //Клиническая лабораторная диагностика.
- 2005. - № 10. - С. 49-50.
5. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов /Е.Л. Насонов [и др.] //Кардиология. - 1999. - Т. 39, № 1. - С. 66-73.
6. Inflammation and acute coronary syndromes /L.M. Biasucci [et al.] //Herz. - 2000. - Vol. 25, N 2. - P. 108-112.
7. Ребров, А.П. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза /А.П. Ребров, И.В. Воскобой //Терапевтический арх. - 2004. - № 1. - С. 78-82.
8. Панченко, Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома /Е.П. Панченко //Русский медицинский журнал. - 2000.
- № 8. - С. 359-360.
9. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью /С.Д. Маянская [и др.] //Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 5-11.
10. Нагорнев, В.А. Клеточно-молекулярные механизмы становления и развития атерогенеза (CD40-CD40L-иммунорегуляторный сигнал) /В.А. Нагорнев, С.А. Кетлинский //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Т. 128, № 10. - С. 364-371.
11. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков /И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров //Вестник Российской академии медицинских наук. - 1999.
- № 5. - С. 28-32.
12. Уровни циркулирующих интерлейкинов у больных в острый период инфаркта миокарда /Е.В. Константинова [и др.] //Вестник РГМУ. - 2006. - № 1(48). - С. 5-9.
13. Кровь и инфекция /Г.В. Козинец [и др.] - М.: Триада-Фарм, 2001. - 456 с.
14. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: An analysis of the cytocine database from the Vesnarione Trial (VEST) /A. Deswal [et al.] //Cardiol. - 2001. - Vol. 103, N 16.
- P. 2055-2059.
15. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интер-лейкина в регуляции иммунитета /А.С. Симбирцев //Иммунология. - 1998. - № 6. - С. 3-8.
16. Лихванцева, В.Г. Интерлейкин-2 и растворимый рецептор ин-терлейкина-2 у пациентов с увеальной меланомой /В.Г. Лихванцева, О.С. Слепова, Е.Г. Славина //Медицинская иммунология.
- 2002. - № 4. - 5. - С. 553-558.
17. Schieffer, B. Role of 3-hydroxy-3methylgluteril coenzyme a redu-ctase inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors, cyclo-lxygenase-2 inhibitors, and aspirin in anti-inflammatory and im-munomodulatory treatment of cardiovascular disease /B. Schieffer, H. Drexler //Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 91. - P. 12H-18H.
18. Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6, inter-leukin-8, and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hyperholesterolemic patients /A. Rezaie-Majd [et al.] //Atheroscler. Tromb. Vask. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 11941199.
19. Титов, В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипота-ламо-гипофизарной системы (обзор литературы) /В.Н. Титов //Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 3-10.
20. Behar, S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. BIP Study Group. Bezafibrate Infarction Prevention /S. Behar //Blood Coagul Fibrinolysis. - 1999. - Vol. 10, Suppl. 11. - P. 41-43.
Сведения об авторах:
Хохлова О.И., д.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Устьянцева И.М., д.б.н., профессор, заместитель директора по клинической лабораторной диагностике, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия. Адрес для переписки:
Хохлова О.И., 7-й микрорайон, № 9, ФГЛПУ «НКЦОЗШ», г. Ленинск-Кузнецкий, Кемеровская область, Россия, 652509 Тел. 8 (38456) 2-54-52, 9-54-57; E-mail: hohlovaoliv@rambler.ru
Information about authors:
Khokhlova O.I., PhD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia. Ustyantseva I.M., Doctor of Biological Science, professor, deputy director of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Len-insk-Kuznetsky, Russia. Adress for correspondence:
Khokhlova O.I., the 7 district, 9, Federal State Medical Prophylactic Institution «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection», Le-ninsk-Kuznetsky, Kemerovo region, Russia, 652509 Tel. 8 (38456) 2-54-52, 9-54-57; E-mail: hohlovaoliv@rambler.ru
m
8
ПОЛИТРАВМА
