CC BY
13
ВАКиИНОПРОФИЛАКТИКА
Показатели специфического иммунного ответа и безопасность вакцины Бубо-М у детей с отклонениями в состоянии здоровья
С. Н. Кибченко, О. В. Шамшева
РГМУ, ЦЕНТР ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ «ДИАВАКС», МОСКВА
Под наблюдением находилось 95 детей: здоровых — 58 и 37 — с хроническими соматическими и нервными заболеваниями. Из этих 37 детей 6 получили однократно АДС-М, 12 — вакцину против гепатита В по схеме 0, 1, 6 месяцев и 19 — однократно комбинированную вакцину Бубо-М с двумя последующими введениями вакцины против гепатита В через 1 и 6 месяцев. Группу сравнения составили 58 здоровых детей, из которых 28 получили Бубо-М и 30 — АДС-М с вакциной против гепатита В. Отечественная комбинированная вакцина Бубо-М обладает слабой реактогенностью и высокой иммуногенностью, как у здоровых детей, так и у детей с нарушенным состоянием здоровья. Однократное введение вакцины Бубо-М сопровождается достоверным увеличением СГТА дифтерийного и столбнячного анатоксинов и формированием специфических антител на гепатитный компонент вакцины в 100% случаев. Доля детей с высокими титрами антител (> 10000 МЕ/л) на гепатитный компонент вакцины Бубо-М составляет 71,4%. Ключевые слова: вакцинация, гепатит В, Бубо-М, дифтерийный и столбнячный анатоксины, иммунный ответ
По мнению экспертов ВОЗ, стратегия вакцинации в XXI веке предполагает охват прививками не менее 95% детей первых лет жизни и введение каждому ребенку от 20 до 40 вакцинных препаратов ежегодно. Высказывается мнение, что уже вначале века суммарное число инъекций ребенку многократно возрастет, в том числе и за счет увеличения числа вакцин с парентеральным введением. Очевидно, такая инъекционная нагрузка может оказаться чрезмерной и мало выполнимой даже в организационном плане. Перед практическим здравоохранением всегда стоит вопрос, как уменьшить число медицинских манипуляций (прежде всего — парентеральных инъекций) и, связанных с этим, неизбежных болевых стрессов и дополнительных рисков возникновения осложнений (повреждения сосудов и нервов, развития контрактур, абсцессов, некрозов и др.). Частично решить эти задачи поможет переход на повсеместное использование комбинированных вакцинных препаратов.
Т. А. Бектемиров [1], считает, что использование комбинированных вакцин оправдано и с экономической точки зрения, так как, помимо уменьшения числа инъекций, ведет к сокращению объема медицинских услуг, инъекционного оборудования, транспортировки, канцелярской работы и др.
Разработка новых комбинированных вакцин, как правило, проводится на основе существующих монопрепаратов.
К комбинированным препаратам, выпускаемым в России, относятся АКДС-вакцина, АДС-анатоксины Бубо-М (вакцина против гепатита В, дифтерии и столбняка), Бубо-Кок (против гепатита В, дифтерии, столбняка и коклюша), а также вакцины из условно-патогенной флоры. К ассоциированным препаратам относятся и вакцины, состоящие из 2—3 вакцинных штаммов, серотипов или сложных антигенов (поли-омиелитная, гриппозная, менингококковая вакцины).
Большое количество вакцин выпускается за рубежом. Некоторые из них широко используются в России: ассоциированные инактивированные вакцины против коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита Тетракок и ацелюлярная Инфанрикс, живые вакцины против кори, краснухи и паротита (Приорикс и ММ1^-11), полисахаридные 23-валентная пневмококковая вакцина (Пневмо 23) и менингококковая против серогрупп А
и С, а также гриппозные вакцины, включающие в себя два штамма вируса гриппа А и вирус гриппа В.
В настоящее время проходят регистрацию 5-валентная комбинированная вакцина Тританрикс (против гепатита В , дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита), 6-валентная ацеллюлярная вакцина Гексавак (против гепатита В, дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита и гемофильной инфекции типа Ь) и Твинрикс (против гепатитов А и В).
По мнению Н. В. Медуницина [2], количество компонентов в комбинированных вакцинах может быть неограниченным. Наиболее совместимыми и эффективными являются вакцины, сходные по физико-химическим свойствам, например, белковые, полисахаридные, живые вирусные и др.
Высокая иммуногенность ассоциированной вакцины АКДС-ГВ, включающей цельноклеточный коклюшный компонент, у детей раннего возраста была подтверждена в Испании [3], Греции [4], Таиланде [5], Тайване [6] и Бельгии [7]. Высокий уровень антител на введение вакцин отмечается после законченной иммунизации по всем известным схемам— 2, 4 и 6 мес., 3, 4 и 5 мес., 3, 5 и 7 мес., 3, 5 и 11—12 мес.
Во многих странах прошли испытание и лицензированы комбинированные вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша (цельноклеточный и бесклеточный его варианты), гепатита В и гемофилюс инфлюен-ца типа Ь [8, 9—12]. Все они отличаются высокой им-муногенностью, уровень серопротективных антител на все вакцинные антигены составил 98—100% через месяц после завершенного курса вакцинации. Имеющие место общие и местные побочные реакции наблюдались с одинаковой частотой как у детей, получивших комбинированные препараты, так и у детей, получивших вакцины в разные части тела.
Вакцина Бубо-М представляет собой первый отечественный комбинированный препарат, в состав которого входит, помимо очищенного дифтерийного и столбнячного анатоксинов, рекомбинантный белок НВвАд, продуцируемый дрожжевыми клетками. Оценка иммуногенности вакцины Бубо-М проводилась среди организованных коллективов здоровых детей. Так, было показано отсутствие статистически значимых различий в частоте и выраженности вакцинальных ре-
акций на сочетанное введение вакцины АДС-М с вакциной против гепатита В, и комбинированного препарата Бубо-М [13]. При этом не выявлено существенной разницы в уровнях средних геометрических титров антител на различные компоненты вакцины при их сочетании введении и в составе комбинированного препарата.
Исследований по изучению иммуногенности вакцины Бубо-М у детей с отклонениями в состоянии здоровья не проводилось.
Целью нашего исследования было изучение реакто-генности и иммунологической активности вакцины Бу-бо-М у детей с хроническими соматическими и нервными заболеваниями.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 95 детей в возрасте от 6 до 14 лет. Из них здоровых детей было 58 человек и 37 — с хроническими соматическими и нервными заболеваниями.
У большинства детей с отклонениями в состоянии здоровья основным диагнозом была патология центральной нервной системы (94,6%).
Как видно из таблицы 1, задержка психомоторного развития отмечалась у 33 детей, олигофрения в стадии дебильности — у 4, синдром Дауна— у 2, ДЦП — у 2, эпилепсия — у 2, неврозоподобный синдром — у 5. У всех детей отмечалась сопутствующая патология.
Из 37 детей с нарушенным состоянием здоровья 6 детей получили однократно АДС-М, 12 — вакцину против гепатита В по схеме 0, 1, 6 месяцев и 19 — однократно комбинированную вакцину Бубо-М с двумя
Таблица 1. Диагнозы вакцинированных детей
Диагноз (п = 37) Число детей
Абс %
Патология ЦНС в т. ч.: 35 94,6
задержка психомоторного развития 33 89,2
олигофрения в стадии дебильности 4 10,8
синдром Дауна 2 5,4
ДЦП 2 5,4
эпилепсия 2 5,4
неврозоподобный синдром 5 13,5
Врожденные пороки развития 11 29,7
Атопический дерматит 6 16,2
Бронхиальная астма 1 2.7
Тубинфицирование 3 8,1
Патология ЖКТ 2 5,4
Патология МПС 7 18,9
Носители НСУ 5 13,5
Патология зрения 3 8,1
последующими введениями вакцины против гепатита В через 1 и 6 месяцев. Все вакцины вводились внутримышечно в возрастной дозе (0,5 мл).
Группу сравнения составили 58 здоровых детей, из которых 28 получили Бубо-М и 30 — АДС-М с вакциной против гепатита В в разные части тела с двумя последующими введениями рекомбинантной вакцины через 1 и 6 месяцев.
Степень реактогенности всех вакцин оценивалась по суммарной частоте и выраженности местных и об-
НОВЫЕ ВАКЦИНЫ НАЦИОНАЛЬНОГО КАЛЕНДАРЯ ПРИВИВОК
!Neu>!
Бубо-Кок - вакцина комбинированная против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В
Назначение: иммунопрофилактика гепатита В, коклюша, столбняка и дифтерии в рамках прививочного календаря России.
Форма выпуска: ампулы по одной прививочной дозе (0,5 мл), упаковка содержит 10 ампул.
Сведения о регистрации: регистрационное удостоверение Минздрава России Р № 003327/01.
Одномоментная вакцинация позволяет уменьшить стрессовую нагрузку на прививаемых, снижает загруженность медицинских работников и стоимость программ иммунизации
!Neu>!
На применении именно такой вакцины в первые часы жизни новорожденных и вплоть до 6 месяцев настаивает международное сообщество педиатров
Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая без консервантов
Назначение: для профилактики гепатита В у взрослых и детей. Форма выпуска: взрослая доза - ампулы по 1 мл; детская доза - ампулы по 0,3 мл. Сведения о регистрации: регистрационное удостоверение Минздрава России Р № 000738/01-2001, внесена в Государственный реестр под №№ 94/266/1, 96/144/53/7, включена в Национальный календарь профилактических прививок.
ккомбиот«®
ш^^Ж Научно-производственная компания "Комбиотех"
Россия, 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10, ИБХ РАН, корп. 71
Тел.: (095) 330 74 29 Факс:(095) 330 74 29 http://www.combiotech.com
Таблица 2. Частота вакцинальных реакций у здоровых детей и у детей с отклонениями в состоянии здоровья
щих реакций на введение препарата через 30 минут после инъекции и далее в течение 3 дней.
Общие реакции оценивались по степени подъема температуры. Так, слабой реакцией считали подъем температуры до 37,5 °С при отсутствии симптомов интоксикации; средней — от 37,6 °С до 38,5 °С с умеренно выраженной интоксикацией и сильной — более 38,5 °С с выраженными явлениями интоксикации.
Оценка выраженности местной реакции проводилась по величине инфильтрата и гиперемии. При этом слабой реакцией считали гиперемию и инфильтрат в месте инъекции до 2,5 см в диаметре; средней — от 3 до 5 см и сильной — 5 см и более, а также гиперемию 8 см и более.
У всех детей 3-х кратно проводился забор венозной крови. До начала вакцинации определяли уровни антител против дифтерии и столбняка, а также маркеры НВУ-инфекции. Иммунизация вакциной Бубо-М проводилась НВУ-серонегативным лицам. Через 1 месяц после вакцинации Бубо-М определяли кратность нарастания титров антител и среднегеометрические значения титров антител против дифтерии и столбняка, при этом защитный титр определен как 1 : 20 МЕ/л — для столбняка и 1 : 10 МЕ/л — для дифтерии. Через 1 месяц после законченного курса вакцинации против гепатита В по стандартной схеме 0,1,6 месяцев определяли показатель серо-конверсии и концентрацию анти-НВв в крови.
Результаты и их обсуждение
Сравнительная оценка реактогенности вакцин в группе здоровых детей показала отсутствие статистически значимых различий между частотой вакцинальных реакций после сочетанного и раздельного введения вакцин (таблица 2).
Как видно из таблицы 2, среди здоровых детей, получивших сочетанную иммунизацию АДС-М и вакциной против гепатита В в разные части тела, вакцинальные реакции отмечались у 8 человек, что составило
П До прививки □ После прививки 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Рисунок 1. Показатели специфического иммунного ответа на вакцину Бубо-М у детей с отклонениями в состоянии здоровья
26,7%. При этом у 4 детей температура не превышала 38,5 °С и у 2-х отмечалась местная реакция в виде болезненности и гиперемии диаметром 4—5 см в месте инъекции, что было расценено как реакция средней силы. У 2 детей было отмечено сочетание местных и общих реакций средней силы.
В группе здоровых детей, получивших Бубо-М, реакции наблюдались в 25,9% случаев (7 человек). При этом у 3 детей была субфебрильная температура, у 1 ребенка — отек и гиперемия в месте инъекции диаметром 4—5 см и у 3 — болезненность в месте введения препарата.
Наблюдение за детьми с отклонениями в состоянии здоровья показало отсутствие каких-либо реакций на введение вакцины против гепатита В. На введение вакцины АДС-М у 2 из 6 детей отмечалась субфебрильная температура в сочетании с болезненностью в месте инъекции (33%). Среди детей, получивших инъекцию Бубо-М, местная реакция слабой и средней силы отмечалась в 35,7% случаев, и, таким образом, ее частота существенно не отличалась от числа реакций у детей, получивших только АДС-М (33%), а также от числа реакций у здоровых детей, получивших Бубо-М (25,9%). Из 6 детей с хроническими заболеваниями, имевших реакции на Бубо-М, у 3 отмечалась болезненность в месте инъекции и у 3 болезненность сочеталась с субфебрильной температурой. Все реакции проходили самостоятельно и не требовали специального лечения.
Показатели специфического иммунного ответа были изучены у 64 человек, из них 36 получили вакцину Бубо-М и 28 — АДС-М + ГВ в разные части тела.
Как видно из рисунка 1 и таблицы 3, через месяц после вакцинации Бубо-М у детей с нарушенным состоянием
Таблица 3. Показатели иммунного ответа на дифтерийный и столбнячный компоненты Бубо-М и АДС-М-анатоксина
Группы детей Число исследованных сывороток Средняя геометрическая титра антител, МЕ/мл
Дифтерия Столбняк
До прививки После прививки Кратность нарастания титров До прививки После прививки Кратность нарастания титров
Бубо-М здоровые 27 0,50 (0,36—0,7) 16,74 (12,7—22,0) 33,47 (22,9—48,9) 0,52 (0,35—0,76) 38,70 (29,3—51,1) 75,132 (47,4—119,1)
АДС-М + ГВ здоровые 28 0,67 (0,52—0,86) 26,85 (21,96—32,8) 39,93 (30,52—52,2) 0,54 (0,42—0,71) 23,04 (18,1—29,3) 42,28 (30,6—58,3)
Бубо-М с наруш. сост. здор 9 0,45 19,73 (13,01—29,910 0,55 42,43 (26,6—67,6)
Вакцинальные реакции У детей с отклонениями в состоянии здоровья (п = 37) У здоровых детей (п = 58)
ГВ (п = 12) АДС-М (п = 6) Бубо-М (п = 19) АДС-М + ГВ (п = 30) Бубо-М (п = 28)
Сильные 0 0 0 0 0
Средние и слабые 0 2 (33%) 6 (35,7%) 8 (26,7%) 7 (25,9%)
44,4
1
■ 1
/ ■ 1
■ 1
/ ■ 1
20 2 1 1
1
1
0,45 0,55 1 у
/ л- ✓ 1
Дифтерийный Столбнячный
анатоксин анатоксин
Таблица 4. Показатель сероконверсии на гепатитный компонент при сочетанном введении и в составе комбинированного препарата вакцины
здоровья наблюдалось достоверное (р < 0,05) повышение уровней защитных титров дифтерийных и столбнячных антител по отношению к таковым до вакцинации. У здоровых детей уровни антител на оба компонента вакцины также достоверно выросли, по сравнению с исходными данными.
При этом средняя геометрическая титра столбнячных антител на вакцину Бубо-М у здоровых детей была достоверно выше (р < 0,05), чем в группе детей, получивших АДС-М — анатоксин в сочетании с ГВ (38,7 и 23,04 МЕ/л соответственно). И наоборот, средний геометрический титр дифтерийных антител был достоверно выше в группе детей, вакцинированных АДС-М-анатоксином в сочетании с ГВ, по сравнению с группой детей, вакцинированных Бубо-М (26,85 и 16,74 МЕ/л соответственно).
Исходные уровни дифтерийных и столбнячных антител у детей, получивших комбинированное и раздельное введение вакцин, существенно не различались (р > 0,05).
Показатели частоты специфического иммунного ответа на вакцину против ГВ и гепатитный компонент Бу-бо-М представлены в таблице 4 и на рисунке 2.
Как видно из представленных в таблице данных, введение вакцины против ГВ по стандартной схеме сопровождалось 100% сероконверсией у здоровых детей и детей с нарушенным здоровьем, получивших Бубо-М, и 95% — при раздельном введении вакцин здоровым детям.
Как видно из рисунка 2, концентрация анти-НВв в сыворотке крови детей с хроническими заболеваниями после введения вакцины Бубо-М составила 10— 1000 МЕ/л в 14,3% случаев, 1000—10 000 МЕ/л — в 14,3% и превышала 10 000 МЕ/л в 71,4% случаев. У здоровых детей титры антител выше 10 000 МЕ/л выработались у 73% детей.
При сочетанном введении вакцин здоровым детям титры антител выше 10 000 были выявлены в 33% и от 1000 до 10 000 МЕ/л— в 38% случаев.
Заключение
Проведенные нами исследования показали, что отечественная комбинированная вакцина Бубо-М обладает слабой реактогенностью и высокой иммуно-генностью, как у здоровых детей, так и у детей с нарушенным состоянием здоровья.
Введение ее детям в возрасте 6-ти лет и старше, страдающим хроническими нервносоматическими заболеваниями, сопровождается развитием вакцинальных реакций слабой и средней силы в 35,7% случаев, что практически не отличается от числа реакций, наблюдаемых при вакцинации детей АДС-М (33%), и существенно не превышает частоту наблюдаемых на Бубо-М реакций у здоровых детей (25,9%).
Однократное введение вакцины Бубо-М здоровым детям и детям с хроническими соматическими и нервными заболеваниями сопровождается достоверным увеличением СГТА дифтерийного и столбнячного ана-
%
80 70 60 50 40 30 20 10 0
МЕ/л
Рисунок 2. Концентрация анти-HBs в сыворотке крови после введения Бубо-М детям с отклонениями в состоянии здоровья (%)
токсинов и формированием специфических антител на гепатитный компонент вакцины в 100% случаев.
Доля детей с высокими титрами антител (> 10000 МЕ/л) на гепатитный компонент вакцины Бубо-М составляет 71,4%, что свидетельствует о высокой иммуногенности вакцины, в том числе и у лиц с нарушенным состоянием здоровья.
Мы рекомендуем включение комбинированной вакцины Бубо-М в календарь профилактических прививок России.
Литература:
1. Бектимиров Т. А. Экономические приоритеты вакцинопро-филактики // Вакцинация. — 2000. — № 7. — С. 3—5.
2. Медуницин Н. В Иммунный ответ на сложные антигены и комбинированные вакцины // Иммунология. — 2001. — № 1. — С. 4—6.
3. Quadrivalent vaccine against diphtheria, tetanus, B. pertussis and hepatitis B: experience in Spain / L. A. Gonzalez et al. // An Esp. pediatr. — 1998. — V. 48. — № 2. — P. 132—137.
4. Papaevangelou G. Current combined vaccines with hepatitis В // Vaccine. — 1998. — V. 16. — P. S69-S72.
5. Poovorawan Y. Experience of combined tetravalent diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis and hepatitis B vaccine in Thailand // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. — 1997. — V. 28. — № 3. — P. 496—499.
6. Diphtheria, tetanus and whole cell pertussis vaccine combined with hepatitis В vaccines: a comparison of two doses (10 mi-crog and 5 microg) / Chiu-Huang Cheng et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — V. 17. — № 3. — P. 206—211.
7. Safety and immunogenicity of a combined diphteria-tetanus-acellular pertusis-hepatitis В vaccine administered according to two different primary vaccination schedules / G. Giammanco et al. // Vaccine. — 1998. — № 16—17. — P. 1646—1649.
8. Костинов М. П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. — М.: Медицина для всех, 2002. — 318 с.
9. Andre F. E. The way forward: combined vaccines in Hepatitis В vaccination, moving forward to the next decade. — Chester: Adis International, 1996. — P. 9—11.
10. Assessment of the immunogenicity and reactogenicity of a quadrivalent diphtheria, tetanus, acellular pertussis and hepatitis В (DTPa-HBVO vaccine administered in a single injection with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine, to infants at 2, 4 and 6 months of age / J. Aristegui et al. // Vaccine. — 1998. — V. 16. — № 20. — P. 1899—2098.
11. Development and clinical applications of new polyvalent combined pediatric vaccines // Vaccine. — 1999. — V. 17. — № 13—14. — P. 1620—1627.
12. Comparison of 13 acellular vaccines: overview and serologic resdponse / K. M. Edwards et al. // Pediatrics. — 1995. — 96 (3 pt. 2). — P. 548—557.
13. Бубо-Кок — новая отечественная комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В / В. Н. Борисова и др. // Биопрепараты. — 2004. — № 3 — С. 7—10.
Бубо-М АДС-М + ГВ
здоровые с нарушенным здоровьем здоровые
100% 100% 95%
