CC BY
149
УДК 616.517+616.12-005.4]615.22
ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ С МЕКСИКОРОМ
© Парфенова М.А., Бобынцев И.И., Силина Л.В.
Кафедра кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; кафедра патофизиологии, кафедра дерматовенерологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: [email protected]
Комплексную терапию с мексикором применяли у больных псориазом с различными клиническими формами псориатической болезни в стадии прогрессирования в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II -III ФК. Включение в стандартное лечение больных мексикора способствовало достоверно большему, чем у получавших только стандартную терапию больных, снижению содержания в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид, ацилгидроперекиси) на фоне более выраженного регрессирования клинической симптоматики, оцениваемой по индексу PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Активность антиоксидантных факторов крови (каталаза, супероксиддисмутаза, общая антиокислительная активность) в исследованных группах больных существенно не отличалась.
Ключевые слова: псориаз, мексикор, ишемическая болезнь сердца, перекисное окисление липидов.
INDICATORS OF LIPID PEROXIDATION AND A SYSTEM OF ANTIOXIDANT PROTECTION IN PATIENTS WITH PSORIASIS AND CORONARY HEART DISEASE IN COMPLEX THERAPY WITH MEXICOR
Parfenova M.A., Bobyntsev I.I., Silina L. V.
Department of Skin & Venereal Diseases of Military Medical Academy, St. Petersburg;
Dermatovenerology Department, Pathophysiology Department of Kursk State Medical University, Kursk
The combined therapy with Mexicor was used in psoriasis patients with different clinical forms of psoriatic disease in the stage of progression in combination with stable FC II-III angina. The introduction of Mexicor in the standard patients’ treatment contributed to the significantly greater reduction of lipid peroxidation products (malondialdehyde, acetyl hydroperoxide) in patients’ blood serum than in those receiving only standard therapy, against the background of more expressed clinical symptoms regression, measured according to the PASI index (Psoriasis Arca and Severity Index). Antioxidant blood factors (catalase, superoxide dismutase, total antioxidant activity) in the studied groups of patients did not differ significantly.
Keywords: psoriasis, Mexicor, coronary heart disease, lipid peroxidation.
В настоящее время в литературе существуют достаточно противоречивые данные о процессах перекисного окисления липидов у больных псориазом, в которых изучено состояние про- и антиоксидантных систем. Неоднозначность полученных авторами результатов зачастую является следствием различий в методических подходах и недостаточным общим количеством работ в данном направлении. В частности, предложена новая концепция этиопатогенеза псориаза, в которой заболевание рассматривается как типовой патологический процесс - воспаление в условиях выраженности систем антиокислительной защиты и повышенной экспрессии апоптозных рецепторов. Гиперстимуляция пролиферации клеток росткового слоя эпидермиса при воспалении в условиях высокой антиокислительной активности приводит к резкому увеличению скорости продвижения кератиноцитов наружу под апоптотическое действие атмосферного кислорода и его активных форм, обрекающих на апоптозную гибель керати-
ноциты с выраженной экспрессией апоптозных рецепторов. Окислительный стресс кератиноци-тов, не прошедших стадии дифференцировки, является пусковым механизмом формирования дефектного рогового слоя - ключевого звена псори-атического процесса [10].
В то же время в прогрессирующую стадию псориаза у больных показатели перекисного окисления липидов диеновые конъюгаты и малоновый диальдегид в среднем в 2-2,5 раза выше нормы. Также при этом значительно изменена активность антиоксидантной системы, в частности, за счет увеличения концентрации церулоплазмина, снижения а-токоферола, что свидетельствует о наличии воспалительного синдрома [9]. Свободные радикалы, образующиеся в результате перекисного окисления липидов, играют важную патогенетическую роль в развитии воспаления в эпидермисе при псориазе [5].
Являясь универсальными механизмами повреждения клеток, процессы свободнорадикаль-
ного окисления играют важную роль и в патогенезе ИБС, в терапии которой антиоксиданты, в том числе и мексикор, нашли широкое применение.
Целью настоящего исследования являлось изучение влияния комплексной терапии с мекси-кором на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных псориазом, страдающих ИБС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование выполнено с участием 73 больных псориазом в возрасте от 45 до 65 лет с различными клиническими формами псориатической болезни в стадии прогрессирования (распространённый вульгарный, экссудативный псориаз, эритродермическая форма) в сочетании со стабильной стенокардией напряжения 11-111 ФК .
Все пациенты были разделены на две обследуемые группы, рандоминизированные по полу, возрасту, течению заболевания, психоэмоциональным характеристикам, наличию сопутствующей патологии. В первой группе (30 человек) проводили стандартное лечение: десенсибилизирующие, антигистаминные и седативные препараты, витамины В, А, С, наружно 2% салициловая, серно-салициловая мази. Вторая группа (44 человека) наряду с традиционным лечением получала препарат мексикор (ОАО «Мосхим-фармпрепараты им. Н.А. Семашко», Москва) в виде капсул. В работе использованы дозы препарата, рекомендованные производителем для достижения его антиоксидантного, ноотропного и нейропротективного действия: внутрь 1 капсула (100 мг) 3 раза в сутки продолжительностью курса не менее 2-х месяцев.
В обеих группах все лабораторные исследования проводили до начала и по окончании стационарного лечения. Забор крови из вены производили с использованием закрытых систем для взятия крови S-Monovette® с активатором свертывания для получения сыворотки производства 8АЯ8ТББТ (Германия). Затем пробирки со свернувшейся кровью центрифугировали в течение 10 минут при скорости 1500 оборотов в минуту, полученную сыворотку разливали в пластиковые микропробирки по 0,5 мл и хранили при температуре -200оС.
Определение малонового диальдегида (МДА) в сыворотке производили спектрофотометриче-
ски с использованием спектрофотометра «Apel 330 PD» (Япония) после экстракции бутанолом с помощью наборов «ТБК-Агат». Ацилгидропере-киси (АГП) определяли с использованием смеси гептана и изопропана с добавлением соляной кислоты. Образовавшийся гептановый слой измеряли спектрофотометрически против контрольной пробы. Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли спектрофотометрическим методом, основанным на определении степени торможения реакции автоокисления кверцитина. За условную единицу активности СОД принимали количество фермента, необходимое для снижения скорости окисления кверцитина на 50%. Активность каталазы определяли методом, основанным на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс, интенсивность окраски которого измеряли фотометрически с использованием спектрофотометра «Apel 330 PD» (Япония). Общую антиокис-лительную активность (ОАА) определяли методом, основанным на степени ингибирования ас-корбат- и ферроиндуцированного окисления тви-на-80 до МДА. Оптическую плотность измеряли на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «ВТС-330» (Испания) через 48 часов инкубации при 40 С.
Для оценки проводимого лечения использовался индекс PASI (Psoriasis Arca and Severity Index), который является объективной клинической системой, с помощью которой определяли площадь пораженной поверхности тела и интенсивность основных симптомов [1]. Для каждой из четырёх частей тела: головы, рук, туловища и ног, доля которых от общей поверхности тела составляет соответственно 0,1; 0,2; 0,3; 0,4, определялся параметр "охват" (табл. 1.).
В последующем, для каждой из частей тела по четырёхбалльной системе (0 - нет, 1 - слабо, 2 -умеренно, 3 - тяжело, 4 - максимум) определяли параметры "зуд", "краснота", "шелушение", "утолщение" и вычисляли локальный PASI по формуле: локальный PASI = доля Х охват Х (зуд+краснота+шелушение+толщина). Сумма локальных индексов составляет итоговый PASI, который может изменяться в диапазоне от 0 до 96. Снижение индекса PASI на 75% и более оценивалось как значительное клиническое улучшение, на 50% и более - как улучшение, на 25% и более -как незначительное улучшение.
Таблица 1
Расчет площади пораженной псориазом поверхности тела
% поражения Нет < 10 10-29 30-49 50-69 70-89 >= 90
Охват 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6
Достоверность полученных результатов определяли по парному и непарному t-критерию Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из табл. 2, по окончании стандартного лечения у больных наблюдалось достоверное снижение показателей пероксидации липидов и повышение активности антиоксидантных механизмов. Так, уровень МДА снижался на 14% (р < 0,001), АГП - на 34% (р < 0,001), тогда как активность каталазы возрастала на 43% (р < 0,001), СОД - на 24% (р < 0,01), ОАА - на 22% (р < 0,001). Значения индекса PASI в данной группе по окончании лечения уменьшились на 21% (р < 0,05).
На фоне комплексной терапии с мексикором снижение уровней продуктов перекисного окисления липидов было еще более выраженным: содержание в сыворотке МДА уменьшалось на 34% (р < 0,001), АГП - на 53% (р < 0,001). При этом степень и направленность изменения активности антиоксидантных факторов была близкой к таковым у больных, получавших стандартное лечение: активность каталазы увеличилась на 45% (р < 0,001), СОД - на 21% (р < 0,001), ОАА - на 18% (р < 0,01). Большее снижение содержания в сыворотке больных данной группы продуктов пероксидации обусловило их достоверные различия в сравнении с показателями больных, получавших только стандартное лечение. Так, после лечения мексикором уровень МДА был ниже на 19% (р < 0,05), АГП - на 23% (р < 0,01). Значения индекса PASI по окончании лечения снижалось на 38% (р < 0,05) и были достоверно ниже, чем у больных, получавших только стандартное лечение.
На основании вышеизложенного можно заключить, что включение в стандартное лечение больных псориазом в сочетании с ишемической болезнью сердца мексикора способствовало
большему снижению содержания в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов на фоне более выраженного регрессирования клинической симптоматики, тогда как активность антиоксидантных факторов в исследованных группах больных существенно не отличалась.
При анализе полученных в работе результатов необходимо учитывать ряд обстоятельств, которые могли оказывать на них существенное влияние. Так, общеизвестно, что активация процессов перекисного окисления липидов имеет важное значение в патогенезе ишемической болезни сердца. В связи с этим в настоящее время в клинической практике нашли широкое и патогенетически обоснованное применение препараты с ан-тиоксидантным действием, к числу которых относится и мексикор. Препарат представляет собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином (этилметилгидроксипиридина сук-цинат). Подобно эмоксипину, мексикор является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксиче-ское действие. При диссоциации препарата в клетке на сукцинат и производное 3-оксипиридина (основание) основание проявляет антиоксидантное воздействие, стабилизирующее клеточные мембраны и восстанавливающее функциональную активность клеток. Антиокси-дантный эффект мексикора проявляется снижением процессов перекисного окисления липидов и повышением компенсаторных возможностей эндогенной антиоксидантной системы. Кроме антиоксидантного и антигипоксантного действия на миокард и ЦНС препарат обладает целым рядом других фармакологических эффектов, способных оказать существенное влияние на состояние организма [2, 8].
Поэтому улучшение общего состояния больных на фоне применения мексикора закономерно могло сопровождаться положительными сдвигами в их психоэмоциональном состоянии, которое имеет важное значение в этиологии и патогенезе псориаза [7].
Таблица 2
Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в сыворотке крови
Группы Показатели Стандартное лечение Лечение с мексикором
До лечения После лечения До лечения После лечения
МДА, мкмоль/мл 4,71±0,14 4,04±0,12* 5,0±0,01 3,28±0,14*л
АГП, усл. ед. 0,87±0,07 0,57±0,03* 0,95±0,04 0,44±0,02*л
Каталаза, мккат/л 10,2±0,46 14,59±0,71* 10,1±0,34 14,68±0,35*
СОД, усл.ед./мл 12,33±0,69 15,34±0,55* 12,71±0,51 15,49±0,37*
ОАА, % 38,58±0,64 46,89±1,1* 39,54+0,42 46,49+0,68*
PASI 17,82+1,81 14,07+1,49* 18,19+1,47 11,12+0,8*'1
Примечание: *- р < 0,05-0,001 в сравнении с показателями до лечения, 1 - р < 0,05 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.
Полученные данные о содержании в крови МДА и АГП представляются достаточно сложными для анализа. Их повышение в сыворотке крови при ИБС показано во многих исследованиях и сомнений не вызывает. Однако при псориазе данный вопрос является достаточно неоднозначным и во многом определяется стадией течения болезни, ее тяжестью и проводимой терапией. Так, в культурах кератиноцитов установлено, что состояние гиперпролиферации сопровождается угнетением процессов перекисного окисления липидов и высоким уровнем антиокислительной активности клеток. Напротив, угнетение клеточной пролиферации под влиянием липосомальных лекарственных комбинаций характеризуется резким возрастанием их прооксидантной активности относительно уровня антиоксидантной защиты
[4].
Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в которых введение в комплексную терапию псориаза антиоксиданта реам-берина (сукцината натрия) корригировало уровни МДА и диеновых конъюгатов в крови, а также уменьшало эндогенную интоксикацию, улучшало тканевой кровоток и приводило к более быстрой стабилизации кожного процесса [9]. Данное обстоятельство служит еще одним подтверждением участия процессов перекисного окисления липидов в патогенезе псориаза.
Отмеченное нами повышение активности ка-талазы и супероксиддисмутазы в клинических группах, вероятно, имеет адаптивный характер в ответ на активацию пероксидации в организме и также согласуется с данными литературы, в которых при псориазе наблюдался высокий уровень показателей МДА, свидетельствующий об активации окислительных процессов липидов эритроцитов крови. При этом у больных было отмечено повышение активности эритроцитарной каталазы, что авторами рассматривалось как приспособительная реакция организма в ответ на усиление процессов перекисного окисления липидов [6].
Таким образом, в случае сочетания у больных псориаза и ИБС применение антиоксидантов типа
мексикора представляется патогенетически обоснованным и достаточно эффективным. В связи с этим представляется целесообразным при оценке антиоксидантного действия препарата исследование показателей не только в крови, но и в культурах кератиноцитов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии. - М.: Медицинская книга, 2004. - 165 с.
2. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Руднев Д.В. и др. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда // Кардиология. -2005. - № 7. - С. 21-26
3. Грашин Р.А., Полякова А.В., Теличко И.Н. Активность про- и антиоксидантных процессов в эритроцитах больных псориазом // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2011. - Т. 35, № 3. - С. 83-86.
4. Грашин Р.А., Антонов В.Г., Карпищенко А.И., Хайрутдинов В.Р. Системы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты как индикаторы активности пролиферации кератиноцитов при псориазе // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 1. - С. 18-24.
5. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития // Эксперим. и клин. фармакол. - 1992. -№ 4. - С. 4 - 8
6. Нестеров А.С. Показатели эндогенной интоксикации у больных хроническими дерматозами // Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 7. - С. 349-354.
7. Павлова О.В. Основы психодерматологии. - М.: ЛКИ, 2007. - 240 с.
8. Трегубова И.А., Косолапов В.А., Спасов А.А. Антиоксиданты: современное состояние и перспективы // Успехи физиологических наук. - 2012. -Т. 43, № 1. - С. 75-94.
9. Трофимова И.Б., Костянова Е.Н., Коралкин А.В. Некоторые аспекты патогенеза и лечения псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. -2004. - № 6. - С. 33-35 .
10. Шилов В.Н., Сергиенко В.И. Окислительный стресс кератиноцитов - этиопатогенетический фактор псориаза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - № 4. - С. 364-369.
